協(xié)和醫(yī)院炎癥與動脈粥樣硬化講稿

協(xié)和醫(yī)院炎癥與動脈粥樣硬化講稿第1頁/共46頁炎癥與動脈粥樣硬化XX協(xié)和醫(yī)院第2頁/共46頁動脈粥樣硬化發(fā)生的機制

炎癥假說1973R.Ross提出“損傷—修復(fù)”假說1986R.Ross解釋“損傷”是內(nèi)皮功能受損1990Lippy,Ridker等：炎癥在動脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展的作用1999R.Ross：動脈粥樣硬化是炎性疾病第3頁/共46頁炎癥與動脈粥樣硬化炎癥學(xué)說的依據(jù)炎癥的始動因素怎樣辨識炎癥的存在——炎癥的標記物hsCRP的應(yīng)用價值對炎癥進行干預(yù)問題、展望結(jié)論第4頁/共46頁

第5頁/共46頁

第6頁/共46頁TypicalAtherosclerosis

Eccentriclesion

Lipiddeposits

Focladistribution第7頁/共46頁不穩(wěn)定的動脈粥樣硬化斑塊薄的，破裂的纖維帽及血栓致密的巨噬細胞浸潤Boyleetal.1997DaviesandHo1998第8頁/共46頁Libby.Circulation1995;91:2844–2850.T淋巴細胞巨噬泡沫細胞(組織因子+)“活化的”內(nèi)膜平滑肌細胞(HLA-DR+)正常中層平滑肌細胞纖維帽中層管腔放大區(qū)管腔脂核脂核易損斑塊穩(wěn)定性斑塊脆弱的特性和穩(wěn)定性斑塊第9頁/共46頁炎性細胞對纖維帽的作用巨噬細胞分泌金屬蛋白酶（MMPs）→降解細胞外基質(zhì)誘導(dǎo)平滑肌細胞凋亡T淋巴細胞：分泌細胞因子干擾素（IFN）→抑制平滑肌細胞增殖誘導(dǎo)平滑肌細胞凋亡第10頁/共46頁炎癥與動脈粥樣硬化炎癥學(xué)說的依據(jù)炎癥的始動因素怎樣辨識炎癥的存在——炎癥的標記物hsCRP的應(yīng)用價值對炎癥進行干預(yù)問題、展望結(jié)論第11頁/共46頁脂質(zhì)—氧化低密度脂蛋白（OxLDL）OxLDL衍生物

LipidhydroperoxideLysophospholipidCarbony1

內(nèi)皮細胞單核細胞細胞粘附分子促炎性細胞因子化學(xué)吸引分子第12頁/共46頁感染肺炎衣原體（CP）TWAR病株巨噬細胞病毒CMV幽門螺桿菌皰疹病毒…

…

…第13頁/共46頁血清---流行病學(xué)的依據(jù)Saikku(1998)

血清CP抗體（+）

AMI68%

慢性冠心病心絞痛50%

無冠心病17%第14頁/共46頁血清流行病學(xué)前瞻性研究血清抗體（+）、無心血管病平均隨診9-10年幽門螺桿菌ProspectiveStudyCase-Patients/Degreeof(Reference)ControlsAdjustmentPresentstudy445/445++++Waldetal.(10)648/1296++++Whincupetal.(11)505/1025++++Strachanetal.(12)286/1510++++Whincupetal.(13)135/136++++Ridkeretal.(14)85/170++++Folsometal.(15)217/488+++Witherelletal.(16)100/161+++Ossewaardeetal.(17)54/128+++Aromaaetal.(18)441/842++Allprospectivestudies2916/62010.50.671.01.52.03.04.0OddsRatio(99%CI)1.15(99%CI,0.96to1.37)P:NS第15頁/共46頁CPStudyNoofcasesDegreeofadjustmentWaldetal7647++++Presentstudy496++++Ridkeretal8343++++Strachanetal9278++++Tavendaleetal10252++++Nietoetal11246++++Ridkeretal1285++++Miettinenetal13202++++Haideretal14199+++Saikkuetal15102+++Siscoviketal16100+++Gladeretal1778+++VonHertzenetal1867+++Ossewardeetal1954+++Guptaetal2020+++Total31691.15(95%CI,0.97to1.36)Oddsratioandconfidenceintervals0.250.51248P:NS第16頁/共46頁粥樣斑塊中找到微生物人類粥樣斑塊,通過各種檢測技術(shù)如PCR、電鏡等可以找到CMV、CP、皰疹病毒Melnick:血清CMV病毒抗體（+）的周圍動脈硬化患者，手術(shù)中取出的斑塊組織CMV陽性率達76%無斑塊的動脈中也可檢到CMV、CP微生物是參與者抑或是旁觀者第17頁/共46頁抗生素干預(yù)實驗已發(fā)表的不下二十余項研究，結(jié)果是混亂的ACACAMIC實驗：冠心病患者血清CP抗體（+）隨機雙盲給予阿奇霉素、隨診兩年干預(yù)組（150）對照組（152）心血管事件2225R?R:0.89P=0.74第18頁/共46頁抗生素干預(yù)實驗要求：

1、病例數(shù)：3000-4000例

2、服藥時間不能太短，應(yīng)有足夠的劑量正在進行的研究：針對CP

阿奇霉素：WIZARDACESGatifloxain2003-2004年可結(jié)束第19頁/共46頁炎癥與動脈粥樣硬化炎癥學(xué)說的依據(jù)炎癥的始動因素怎樣辨識炎癥的存在——炎癥的標記物hsCRP的應(yīng)用價值對炎癥進行干預(yù)問題、展望結(jié)論第20頁/共46頁可能做為炎癥標記物者內(nèi)皮粘附分子

VCAMIVCAME-selectin細胞因子

IL-6TNFα

一般性物質(zhì)

CRP

血清淀粉樣蛋白A第21頁/共46頁C反應(yīng)蛋白（CRP）由肝細胞合成和分泌能與肺炎球菌細胞壁的C多糖結(jié)合是一種急性反應(yīng)蛋白，在急性炎癥及創(chuàng)傷時可在24-48小時內(nèi)劇增數(shù)十倍至百倍老的方法只能測定>3mg/dl的濃度第22頁/共46頁高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）可測到0.01mg/dl的血濃度根據(jù)美國一項5000人群的調(diào)查資料人群分布呈右偏態(tài)，按5等分法分級分級CRP濃度（mg/dl）估計危險度

10.01-0.06低度

20.07-0.11輕度

30.12-0.19中度

40.20-0.38高度

50.39-1.50最高度第23頁/共46頁hsCRP優(yōu)點在慢性炎癥患者血濃度長期穩(wěn)定半衰期較長（19hr）無晝夜變化測定方法簡便缺點非特異性急性炎癥時增高，炎癥控制后2-3周恢復(fù)慢性炎癥如類風(fēng)濕病等患者增高，在此類患者不能用以評估心血管病危險性第24頁/共46頁炎癥與動脈粥樣硬化炎癥學(xué)說的依據(jù)炎癥的始動因素怎樣辨識炎癥的存在——炎癥的標記物hsCRP的應(yīng)用價值對炎癥進行干預(yù)問題、展望結(jié)論hsCRP是預(yù)測心血管病危險性的獨立而又較敏感的指標第25頁/共46頁Ridker對絕經(jīng)后無心血管病的婦女28263人隨診3年122例發(fā)生終點事件，另選244例進行配對分析其標記物基線標記物發(fā)生事件未發(fā)生事件PhsCRP(mg/dl)0.420.28<0.001SerumAmyloidA(mg/dl)0.630.520.003SIAM-1(mg/dl)349.7321.30.03IL-6(pg/dl)1.651.30.03LDL-C(mg/dl)132.2121.50.003TC//HDL-C5.54.6<0.001Lp(a)(mg/L)79740.3第26頁/共46頁上述各標記物各以五等分分級，比較最高和最低級的相對危險性脂蛋白（a）高半胱氨酸總膽固醇（TC）LDL膽固醇（LDL-C）TC:HDL-C比率hSCRPhSCRP+TC:HDL-C未來心血管事件的相對風(fēng)險00.51.02.03.04.05.06.07.08.0第27頁/共46頁在無冠心病的前瞻性研究中，hsCRP作為未來心血管事件標記物的價值MRFITKuller1996冠心病死亡PHSRidker1997心肌梗死PHSRidker1997腦卒中CHS/RHPPTracy1997冠心病PHSRidker1998外周血管病WHSRidker1997心血管病MONICAKpenig1999冠心病HELSINKIRoivainen2000冠心病CAERPHILLYMendall2000冠心病BRITAINDanesh2000冠心病相對風(fēng)險01.02.03.04.05.06.0研究終點第28頁/共46頁如以hsCRP+TC/HDL-C作為指標（各以五等分計級）預(yù)測心血管病的危險性，敏感性更增強TC:HDL-C五等分HSCRP五等分相對風(fēng)險第29頁/共46頁CRP與急性冠狀動脈綜合征ACS時hsCRP>3.0mg/dl者>65%由UT發(fā)展至AMI者90%>3.0mg/dl第30頁/共46頁Lindah1UT及NQMI965例隨診5個月CRP(mg/dl)<22.0-10.0>10.0P死亡率(%)1.64.66.90.045死亡+MI(%)9.314.219.10.002第31頁/共46頁炎癥與動脈粥樣硬化炎癥學(xué)說的依據(jù)炎癥的始動因素怎樣辨識炎癥的存在——炎癥的標記物hsCRP的應(yīng)用價值對炎癥進行干預(yù)問題、展望結(jié)論第32頁/共46頁他汀類藥物CARE：普伐他汀二級預(yù)防512例有基線及5年后的hsCRP測定值

Baseline5YearsDifferenceP(mg/dl)(mg/dl)(%)MedianlevelsPlacebo0.240.25+4.20.2Pravastatin0.230.19-17.40.004MeanlevelsPlacebo0.360.43+19.40.04Pravastatin0.380.31-18.40.002第33頁/共46頁PlaceboPravastatinPlaceboPravastatinP=0.002P=0.007Median(solidlines)andmean(dottedlines)levelsofCRPatbaselineandat60months,accordingtoplaceboorpra-vastatinassignment.第34頁/共46頁PRINCEStudy

前瞻性隨機實驗觀察普伐他汀能否降低CRP1702人無心血管病史治療組給與普伐他汀40mg/dl24周第35頁/共46頁PRINCE結(jié)果PlaceboPravastatinVariables(n=837)(n=865)CRP,median(IQR),mg/dlBaseline0.21(0.09-0.43)0.20(0.09-0.42)12Weeks0.19(0.09-0.42)0.16(0.08-0.36)24Weeks0.20(0.09-0.43)0.16(0.08-0.35)CRP,medianchange(%change),mg/dl12Weeks0.00(1.4)-0.020(-14.7)24Weeks0.00(2.7)-0.02(-14.2)

Pvalue*0.90<0.001第36頁/共46頁CRP的降低與LDL-C的降低關(guān)系不密切LDL-C≥1600.001(-0.073to0.070)-0.026(-0.111to0.039)LDL-C<1600.003(-0.067to0.073)-0.019(-0.119to0.040)MedianChangeinCRPat24weeks,mg/dl基線CRP水平是決定CRP降低程度的決定因子第37頁/共46頁在AF/CAPS—Tex/CAPS他汀一級預(yù)防試驗中5742例有基線及隨診一年后的hsCRP記錄洛伐他汀降低hsCRP14.8%(P<0.001)第38頁/共46頁依TC/HDL-C及hsCRP的值

(高或低于中位值)Cholesterolratio<median,C-reactiveprotein<median(n=1525)Cholesterolratio<median,C-reactiveprotein>median(n=1346)Cholesterolratio>median,C-reactiveprotein<median(n=1343)Cholesterolratio>median,C-reactiveprotein>median(n=1528)Cholesterolratio>median,anyC-reactiveprotein(n=2871)將病