惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后綜合治療

關(guān)于惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后綜合治療第1頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四

膠質(zhì)瘤是起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，WHO將膠質(zhì)瘤分為Ⅰ--Ⅳ級(jí)，Ⅲ，Ⅳ級(jí)為惡性膠質(zhì)瘤，占所有膠質(zhì)瘤的77.5%。近30年，原發(fā)惡性膠質(zhì)瘤發(fā)生率逐年遞增，年增長(zhǎng)率約為1.2%，老年人群尤為明顯。美國腦膠質(zhì)瘤注冊(cè)中心統(tǒng)計(jì)每年新發(fā)病例超過14000。膠質(zhì)瘤的發(fā)生是機(jī)體內(nèi)部遺傳因素和外部因素相互作用的結(jié)果，具體發(fā)病機(jī)制尚不明了。第2頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四

膠質(zhì)瘤臨床表現(xiàn)主要包括顱內(nèi)壓增高及神經(jīng)功能缺失的癥狀和體征診斷主要依靠MRI和CT影像學(xué)通過腫瘤切除術(shù)或活檢術(shù)明確病理學(xué)診斷惡性膠質(zhì)瘤的治療采取以手術(shù)治療為主，結(jié)合放射治療和化療等療法的綜合治療手術(shù)可以緩解臨床癥狀，延長(zhǎng)生存期并獲得足夠標(biāo)本用以明確病例診斷和分子學(xué)水平研究放療可以殺滅或抑制殘余腫瘤細(xì)胞，延長(zhǎng)生存。

第3頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四

1常規(guī)分割X線外照射

2靶區(qū)的確定

3替莫唑胺的臨床應(yīng)用

4假性進(jìn)展第4頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四前言惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后放療對(duì)生存有益3D-CRT或IMRT可保護(hù)正常腦組織，但其推高放療劑量的效果在臨床上尚未肯定放療和化療的聯(lián)合已成為惡性膠質(zhì)瘤的治療趨勢(shì)1.LaperriereN,etal.RadiotherOncol.2002;64:259-73.聊城市腦科醫(yī)院第5頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四Walkeretal.JNeurosurg1978;49:333-43總生存期（月）A組:手術(shù)+最佳支持治療；B組:手術(shù)+BCNU；C組:手術(shù)+放療；D組:手術(shù)+BCNU+放療術(shù)后放療可延長(zhǎng)惡性膠質(zhì)瘤患者生存期總生存曲線中位總生存期：A組=3.2個(gè)月B組=4.3個(gè)月C組=8.1個(gè)月D組=8.0個(gè)月ABCD總生存率（%）河南省腫瘤醫(yī)院第6頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四術(shù)后放療顯著延長(zhǎng)惡性膠質(zhì)瘤患者生存作者N隨機(jī)分組中位生存期（周）PAndersen

ActaRadiolOncolRadiatPhysBiol1978108支持療法RT1523<0.005Survivalat6mosWalkerJNeurosurg1978135支持療法RT14360.001WalkerNEnglJMed1980229CTRT31370.003KristiansenCancer1981118支持療法RT+/-CT2347<0.05Sandberg-wollheim1991171CTRT+CT42620.028河南省腫瘤醫(yī)院第7頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四一、常規(guī)分割的X線外照射河南省腫瘤醫(yī)院第8頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四常規(guī)分割X線外照射術(shù)后2-4周內(nèi)盡快開始放療常規(guī)分割:1.8-2.0Gy/次，5次/周;6-10MV電子直線加速器X線外照射標(biāo)準(zhǔn)劑量:60Gy/30-33次SRS：(X-刀，Y-刀)作為惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后首選治療方式河南省腫瘤醫(yī)院第9頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四手術(shù)至放療的間隔（周）中位生存期（周）生存時(shí)間損失（周）25804544649984711104414IrwinC,wtal.JNeurooncol.2007Dec;85(3):339-43.術(shù)后放療的延遲時(shí)間越長(zhǎng)，患者生存期越短

術(shù)后盡早放療有效提高療效河南省腫瘤醫(yī)院第10頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四標(biāo)準(zhǔn)放療劑量：60Gy，分割30-33次ChrisIrwin，JNeurooncol(2007)85:339–343接受60Gy治療的GBM患者的中位生存時(shí)間是58周河南省腫瘤醫(yī)院第11頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四分割方式的改變對(duì)生存率無影響（I級(jí)證據(jù)）

CarstenN,etal.StrahlentherOncol2004;180:401-407.治療方法2年生存率（95%CI）P值常規(guī)分割放療15%（11.5-18.5%）0.055改變分割方式的放療13%（10-16%）不同分割方式的放療對(duì)惡性膠質(zhì)瘤的治療結(jié)果比較河南省腫瘤醫(yī)院第12頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四近距離放療增加劑量并無獲益

BTCG8701：常規(guī)外照射后行定向植入125I以增加放療的局部劑量，并不能延長(zhǎng)患者的長(zhǎng)期生存（I級(jí)證據(jù)）總生存曲線總生存期（周）SelkerRG,etal.Neurosurgery2002;51:343–355.p=0.101I-125+BCNU(n=133)BCNU(n=137)中位生存期=68.1周中位生存期=58.9周總生存率河南省腫瘤醫(yī)院第13頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四3D-CRT或IMRT推高放療劑量無顯著獲益（II級(jí)證據(jù)）ChanJL,etal.JClinOncol2002;20:1635-1642.IMRT推量（患者數(shù)）中位生存期（月）1年生存率（%）70Gy（n=20）13.960.580Gy（n=55）12.950.190Gy（n=34）11.747.1不同推量的IMRT對(duì)惡性膠質(zhì)瘤的治療結(jié)果比較河南省腫瘤醫(yī)院第14頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四適形放射治療(MLC)河南省腫瘤醫(yī)院第15頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四適形放射治療(MLC)河南省腫瘤醫(yī)院第16頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四體積-劑量直方圖（DVH）評(píng)價(jià)河南省腫瘤醫(yī)院第17頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四SouhamiL,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2004;60:853-860.RTOG9305：常規(guī)放療輔以BCNU后，繼續(xù)給予SRS并不能延長(zhǎng)GBM患者生存期（I級(jí)證據(jù)）總生存曲線總生存率（%）SRS治療不能延長(zhǎng)GBM患者生存期河南省腫瘤醫(yī)院第18頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四SRS可使復(fù)發(fā)GBM患者生存獲益StephanieE.Combs,M.D.Stereotacticradiosurgery(SRS):treatmentoptionforrecurrentglioblastomamultiforme(GBM).Cancer2005;104:2168–73.SRS后的總生存率（6個(gè)月時(shí)為72%，12個(gè)月時(shí)為38%）SRS適用于常規(guī)外照射后的推量或作為復(fù)發(fā)腫瘤治療的選擇方式之一，此治療對(duì)體積較小的腫瘤有優(yōu)勢(shì)

河南省腫瘤醫(yī)院第19頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四總結(jié)術(shù)后早期放療能有效提高惡性膠質(zhì)瘤的療效標(biāo)準(zhǔn)放療總劑量為54-60Gy，30-33次分割一定劑量范圍內(nèi)，增加腫瘤照射劑量并不能獲益分割方式的改變對(duì)生存率無影響采用近距離放療增加劑量并無獲益3D-CRT或IMRT推高放療劑量無顯著獲益SRS適用于常規(guī)外照射后的推量或作為復(fù)發(fā)腫瘤治療的選擇方式之一河南省腫瘤醫(yī)院第20頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四二、靶區(qū)的確定河南省腫瘤醫(yī)院第21頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四局部放療對(duì)于惡性膠質(zhì)瘤患者，局部照射和全腦照射的治療結(jié)果無顯著差異（I級(jí)證據(jù)）PhillipsC,etal.RadiotherapyandOncology.2003;68:23-26.總生存曲線河南省腫瘤醫(yī)院第22頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四靶區(qū)的確定綜合所有影像學(xué)上顯示的腫瘤及相關(guān)水腫，并外擴(kuò)足夠的邊界對(duì)于強(qiáng)化的高級(jí)別膠質(zhì)瘤，最初的CTV為強(qiáng)化的腫瘤加上FLAIR像或T2像上異常顯示并再外擴(kuò)約2cm，而后縮野推量時(shí)，僅包括強(qiáng)化腫瘤外2cmPerez,Brady's.PrinciplesandPracticeofRadiationOncology.5thEdition.726.河南省腫瘤醫(yī)院第23頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四三、替莫唑胺（TMZ）的應(yīng)用河南省腫瘤醫(yī)院第24頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四替莫唑胺-新型烷化劑，

具有卓越藥理學(xué)特性生理pH自發(fā)水解，通過DNA甲基化誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡口服方便，生物利用度接近100%有效透過血腦屏障，迅速進(jìn)入腦脊液，直達(dá)腫瘤病灶無蓄積性毒性耐受性良好，不良反應(yīng)可預(yù)測(cè)河南省腫瘤醫(yī)院第25頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四GBM替莫唑胺（TMZ）75mg/m2同步放化療，并隨后行6個(gè)周期的TMZ輔助化療MGMT啟動(dòng)子甲基化者獲益更多河南省腫瘤醫(yī)院第26頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四試驗(yàn)一高劑量放療條件下：

替莫唑胺同步放化療優(yōu)于單純放療河南省腫瘤醫(yī)院第27頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四研究背景對(duì)于高級(jí)別的惡性膠質(zhì)瘤的治療，HD-CRT(大劑量放療，≥70Gy)是其中的治療方案之一研究的目:比較替莫唑胺同步放化療與單獨(dú)HD-CRT的療效WatkinsJM

etal,JNeurooncol(2009)93:343-348河南省腫瘤醫(yī)院第28頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四研究方案JohnM.Watkinsetal,JNeurooncol(2009)93:343-348HD-CRT大劑量放療（78Gy）泰道?劑量：標(biāo)準(zhǔn)方案河南省腫瘤醫(yī)院第29頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四JohnM.Watkinsetal,JNeurooncol(2009)93:343-348替莫唑胺同步放化療優(yōu)于單獨(dú)放射治療河南省腫瘤醫(yī)院第30頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四試驗(yàn)二替莫唑胺同步放化療+替莫唑胺輔助化療

優(yōu)于

單純放療+替莫唑胺輔助化療河南省腫瘤醫(yī)院第31頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四治療方案DavidJSher,JNeurooncol(2008)88:43-50注：a.本研究中所有患者均接受總劑量為60Gy的局部放療

b.替莫唑胺同步放化療階段的劑量方案為標(biāo)準(zhǔn)方案：河南省腫瘤醫(yī)院第32頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四DavidJSher,JNeurooncol(2008)88:43-50TMZ同步+輔助比單純放療+輔助獲益更多河南省腫瘤醫(yī)院第33頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四TMZ同步放化療期間并未增加不良反應(yīng)DavidJSher,JNeurooncol(2008)88:43-50血小板減少癥3級(jí) 2(10%) 04級(jí) 3(14%) 0中性粒細(xì)胞減少癥3級(jí) 1(5%) 1(5%)4級(jí) 3(14%) 0胃腸道反應(yīng)3級(jí) 2(10%) 04級(jí) 0 1(5%)放射性皮炎3級(jí) 0 04級(jí) 0 0不良反應(yīng)TMZ同步放化療+TMZ輔助化療組（N=22）單獨(dú)放療+TMZ輔助化療組（N=21）河南省腫瘤醫(yī)院第34頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四試驗(yàn)三替莫唑胺同步放化療+輔助化療

優(yōu)于單純放療

大型國際III期臨床研究EORTC26981河南省腫瘤醫(yī)院第35頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四研究設(shè)計(jì)StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987注：a.本研究中所有患者均接受總劑量為60Gy的局部放療

b.替莫唑胺同步放化療階段的劑量方案為：每天75mg/m2,放療期間每天用藥一次

c.替莫唑胺輔助治療階段的劑量方案為：每天150mg/m2-200mg/m2,連續(xù)用藥5天，每4周重復(fù)。多數(shù)患者持續(xù)給藥直至疾病進(jìn)展。河南省腫瘤醫(yī)院第36頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四TMZ同步放化療顯著延長(zhǎng)患者的

無進(jìn)展生存期StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.河南省腫瘤醫(yī)院第37頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四TMZ同步放化療顯著延長(zhǎng)患者總生存期

StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987-996河南省腫瘤醫(yī)院第38頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四5年隨訪結(jié)果：

替莫唑胺同步放化療+輔助化療具有

長(zhǎng)期生存獲益StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.TMZ同步放化療+輔助化療的2年、3年、4年、5年的生存率均顯著優(yōu)于單獨(dú)放療河南省腫瘤醫(yī)院第39頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四替莫唑胺同步放化療保證患者生活質(zhì)量對(duì)參加EORTC26981研究的573名患者中的490名患者進(jìn)行健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQOL）的隨訪評(píng)估圖中可以看出，泰道?同步放化療在達(dá)到有效治療的同時(shí)，并未影響患者的生活質(zhì)量，其HRQOL總體評(píng)分自基線無顯著改變StuppRetal.LancetOncl2005;6:937-44.河南省腫瘤醫(yī)院第40頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四替莫唑胺同步放化療

并未顯著增加3-4級(jí)毒性反應(yīng)StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.單獨(dú)放療

n=286

%泰道同步放化療n=287

%貧血0<1白血球減少癥03嗜中性白血球減少癥04發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥01血小板減少癥03疲勞/體力狀況69皮疹/皮膚科11惡心/嘔吐1<1感染23視力11非血液學(xué)毒性血液學(xué)毒性河南省腫瘤醫(yī)院第41頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四AA、AO和AOA替莫唑胺（TMZ）75mg/m2同步放化療，并隨后行6個(gè)周期的TMZ輔助化療1p和19q同時(shí)缺失的病人對(duì)放療和化療更敏感，預(yù)后更好。河南省腫瘤醫(yī)院第42頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四四、假性進(jìn)展河南省腫瘤醫(yī)院第43頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四定義惡性膠質(zhì)瘤患者放療后，特別是聯(lián)合TMZ治療后，常常很快出現(xiàn)原有增強(qiáng)病灶體積變大，甚或出現(xiàn)新的增強(qiáng)病變的現(xiàn)象，由于這一表現(xiàn)在影像上酷似腫瘤進(jìn)展，學(xué)者稱之為假性進(jìn)展ChamberlainMC,etal.JNeurooncol2007;82:81-83.河南省腫瘤醫(yī)院第44頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四臨床特征假性進(jìn)展屬于治療相關(guān)的反應(yīng)，與腫瘤進(jìn)展無關(guān)，發(fā)生率與放療劑量有關(guān)假性進(jìn)展的發(fā)生多見于治療結(jié)束后2個(gè)月內(nèi)，且多無臨床癥狀和體征，和傳統(tǒng)概念的放射性壞死相比，即使不予治療也可縮小或保持穩(wěn)定MGMT低表達(dá)者假性進(jìn)展發(fā)生率明顯高于MGMT高表達(dá)者BrandesAA,etal.JClinOncol2008;26:2192-2197.河南省腫瘤醫(yī)院第45頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四假性進(jìn)展和疾病進(jìn)展的區(qū)別MR灌注、MRS、DWI、FDG-PET對(duì)假性進(jìn)展和腫瘤進(jìn)展的鑒別幫助不大新的帶氨基酸的示蹤劑如11C-蛋氨酸，18F-乙基酪氨酸對(duì)其鑒別有幫助臨床癥狀和體征不能預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展強(qiáng)調(diào)醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)的重要性河南省腫瘤醫(yī)院第46頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四兩名GBM患者-RT/TMZ

A進(jìn)展，B緩解手術(shù)后，放療前

放療后1個(gè)月AB第47頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四事實(shí)上，相反是存在的！手術(shù)后，放療前

放療后1個(gè)月放療后5個(gè)月AB第48頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四假性進(jìn)展手術(shù)后，放療前

放療后1個(gè)月放療后5個(gè)月放療后11個(gè)月AB

27cc47cc34cc0.4cc第49頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四假性進(jìn)展放療后11個(gè)月 放療后36個(gè)月第50頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四假性進(jìn)展發(fā)生率替莫唑胺同步放化療的假性進(jìn)展發(fā)生率高于單純放療單純放療后有9%的患者發(fā)生假性進(jìn)展[1]

替莫唑胺同步放化療分別有21%和31%的患者出現(xiàn)假性進(jìn)展[2,3]

1.deWitMCetal.Neurology2004;63:535–37.2.BrandesAA,etal.JClinOncol26:2192-2197,2008.3.TaalWetal.Cancer.2008;113:405-10.河南省腫瘤醫(yī)院第51頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四相關(guān)因素與化療的加用尤其是替膜唑胺的應(yīng)用有關(guān)與照射劑量有關(guān)與治療的強(qiáng)度有關(guān)與年齡及照射體積關(guān)系不大河南省腫瘤醫(yī)院第52頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四MGMT啟動(dòng)子甲基化與假性進(jìn)展的關(guān)系

特征TTP(月)OS(月)MGMT啟動(dòng)子甲基化中位生存時(shí)間11.720.7甲基化21.9*43.6*未甲基化9.216.8MRI首次檢查結(jié)果假性進(jìn)展20.7*38*早期進(jìn)展5.710.2無疾病進(jìn)展圖像11.420.2AlbaA.Brandes,etal,MGMTPromoterMethylationStatusCanPredicttheIncidenceandOutcomeofPseudoprogressionAfterConcomitantRadiochemotherapyinNewlyDiagnosedGlioblastomaPatients,JClinOncol26:2192-2197.*表示P值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異MGMT啟動(dòng)子甲基化，患者具有顯著生存獲益；出現(xiàn)假性進(jìn)展，患者具有顯著生存獲益；MGMT啟動(dòng)子甲基化，患者假性進(jìn)展發(fā)生率增加；河南省腫瘤醫(yī)院第53頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四出現(xiàn)假性進(jìn)展的患者生存期延長(zhǎng)AlbaA.Brandes,etal,MGMTPromoterMethylationStatusCanPredicttheIncidenceandOutcomeofPseudoprogressionAfterConcomitantRadiochemotherapyinNewlyDiag