急重癥患者的抗生素選擇

關(guān)于急重癥患者的抗生素選擇第1頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四院內(nèi)感染常見的致病菌

RichardsMJetal.CritCareMed1999;887-892.1.銅綠假單胞菌

2.金黃色葡萄球菌

3.腸桿菌屬4.肺炎克雷伯菌5.不動(dòng)桿菌屬第2頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四

當(dāng)前面臨的嚴(yán)峻問題是，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶特別是超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）及腸桿菌屬細(xì)菌產(chǎn)AmpC酶（頭孢菌素酶），造成對常用抗菌藥產(chǎn)生多重耐藥（MDR）的結(jié)果。背景第3頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四據(jù)國內(nèi)多方面報(bào)道，近年來細(xì)菌產(chǎn)ESBL的發(fā)生率上升迅速。目前國內(nèi)大腸埃希菌的ESBL產(chǎn)生率為10.6％—46.8％，肺炎克雷伯菌的產(chǎn)ESBL發(fā)生率為14％—37％，1999年分離自上海華山醫(yī)院的肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBL高達(dá)51％。上述數(shù)據(jù)高于多數(shù)歐美國家。第4頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四常見抗生素

頭孢菌素類抗生素β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑碳青霉烯類抗生素喹諾酮類抗菌藥

各類抗菌藥物的適應(yīng)證和注意事項(xiàng)見打印版第5頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四常見抗生素青霉素類抗生素氨基糖苷類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素四環(huán)素類抗生素氯霉素林可霉素和克林霉素磷霉素甲硝唑和替硝唑磺胺類藥萬古霉素和去甲萬古霉素各類抗菌藥物的適應(yīng)證和注意事項(xiàng)見打印版第6頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四§頭孢菌素類抗生素§第7頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四§頭孢菌素類抗生素§第一代頭孢菌素

G+※※※G-※腎毒性

※※※第二代頭孢菌素

G+※※G-※※腎毒性

※※第三代頭孢菌素

G+※G-※※※腎毒性

※第四代頭孢菌素

G+※※G-※※※*腎毒性

※

第8頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四§頭孢菌素類抗生素§第一代頭孢菌素

(口服劑)頭孢拉定、頭孢氨芐和頭孢羥氨芐等

（注射劑)頭孢唑林、頭孢噻吩、頭孢拉定等

G+※※※G-※腎毒性

※※※第9頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四第二代頭孢菌素

(口服劑)頭孢克洛、頭孢呋辛酯和頭孢丙烯等,(注射劑)頭孢呋辛、頭孢替安等

G+※※；G-※※；腎毒性

※※§頭孢菌素類抗生素§第10頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四§頭孢菌素類抗生素§第三代頭孢菌素(口服劑)頭孢克肟和頭孢泊肟酯等(注射劑)頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮等G+※；G-※※※；腎毒性

※第11頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四§頭孢菌素類抗生素§第四代頭孢菌素——頭孢吡肟、頭孢匹羅對腸桿菌科細(xì)菌作用與第三代頭孢菌素大致相仿，其中對陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、檸檬酸菌屬等的部分菌株作用優(yōu)于第三代頭孢菌素，對銅綠假單胞菌的作用與頭孢他啶相仿，對金葡菌等的作用較第三代頭孢菌素略強(qiáng)。

G+※※；G-※※※*；腎毒性

※第12頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四§β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑§第13頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四§β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑§目前臨床應(yīng)用者有阿莫西林/克拉維酸、替卡西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮—舒巴坦和哌拉西林—三唑巴坦。

G+※※；G-※※※※；腎毒性

※第14頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四細(xì)菌耐藥

——滅活酶的產(chǎn)生一個(gè)臨床醫(yī)師無法回避的問題第15頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四

質(zhì)粒介導(dǎo)的超廣譜內(nèi)酰胺(ESBLs)

染色體介導(dǎo)的I型酶(AmpC酶)

質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶(SSBL)高度耐藥細(xì)菌所產(chǎn)主要

-內(nèi)酰胺酶第16頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四在我國產(chǎn)ESBL呈上升趨勢

32個(gè)醫(yī)院/1994-2001年

根據(jù)全國性革蘭陰性菌的耐藥性監(jiān)測（NPRS）

大腸桿菌及肺炎克雷伯菌產(chǎn)生ESBLs百分率

第17頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四避免用：青霉素、頭孢菌素和氨曲南可以用：碳青酶烯類抗生素β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑頭霉素類抗生素氨基糖苷類抗生素對于產(chǎn)ESBLs菌的治療原則第18頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四避免用：青霉素、1~3代頭孢菌素和氨曲南、頭霉素類、β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑可以用：碳青酶烯類抗生素第4代頭孢菌素對于產(chǎn)AmpC菌的治療原則第19頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四ESBLs與高產(chǎn)AmpC的菌株耐藥

ESBLs高產(chǎn)AmpC

耐藥譜 多重 多重三代頭孢 耐藥 耐藥四代頭孢 部分敏感 敏感棒酸 敏感 不敏感哌酮/舒巴坦 多敏感耐藥 哌拉西林/他唑巴坦多敏感 耐藥碳青霉烯類 敏感 敏感第20頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四超級內(nèi)酰胺酶耐藥(SSBL)

SuperSpectrumBetaLactamases高產(chǎn)AmpC酶ESBLs位于同一細(xì)菌或細(xì)菌質(zhì)粒第21頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四SSBL--24株陰溝腸桿菌的

耐藥情況酶型株數(shù)三嗪他啶吡肟亞胺培南AmpC+ 14 14140 0ESBL+ 4 4 2 4 0AmpC+ESBL+55 5 2 0

FromPUMChospital第22頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四體外敏感的頭孢菌素能否用于

治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染？？2003年NCCLS規(guī)定明確指出：凡是實(shí)驗(yàn)室分離到的產(chǎn)ESBLs的細(xì)菌，即使體外試驗(yàn)對頭孢菌素（包括四代頭孢菌素）或氨曲南敏感，臨床上必須報(bào)告耐藥。第23頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四第三代和第四代頭孢菌素即使體外試驗(yàn)“敏感”，頭孢菌素對肺炎克雷伯菌仍然可能無效。許多實(shí)驗(yàn)室不能檢測產(chǎn)生ESBL的肺炎克雷伯菌。應(yīng)用第三代和第四代頭孢菌素治療產(chǎn)生ESBL的致病菌，臨床療效不佳。第24頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四產(chǎn)生ESBL致病菌的治療預(yù)后8亞胺培南36喹諾酮類44β-內(nèi)酰胺類71無效抗生素病死率(%)治療第25頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四§碳青霉烯類抗生素§1.碳青霉烯簡介

2.碳青霉烯新進(jìn)展

3.第二代碳青霉烯對比第26頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四一.碳青霉烯類簡介第27頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四（注射劑）亞胺培南/西司他丁、美羅培南、帕尼培南/倍他米隆和厄他培南。對各種G+球菌、G-桿菌（包括銅綠假單胞菌）和多數(shù)厭氧菌具強(qiáng)大抗菌活性，對多數(shù)β內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，但對甲氧西林耐藥葡萄球菌和嗜麥芽窄食單胞菌等抗菌作用差。

G+※※※*；G-※※※※※；腎毒性

※第28頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四二.碳青霉烯新進(jìn)展第29頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四碳青霉烯類的研發(fā)歷程噻烯霉素(1970)(洋蘭鏈霉菌)亞胺培南(N-亞胺甲基)(1977)

1988上市美羅培南(1984)

1997上市厄他培南(1989)

2002上市第30頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四碳青霉烯類藥物的分類第1類廣譜碳青霉烯類,對非發(fā)酵革蘭陰性桿菌(如假單胞菌、不動(dòng)桿菌)活性較弱,尤適用于入院時(shí)已有感染(如厄他培南)

——“到位而不越位”第2類廣譜碳青霉烯類,對非發(fā)酵革蘭陰性桿菌有效，尤適用于院內(nèi)感染(如亞胺培南和美羅培南)——“重錘猛擊”第3類對甲氧西林耐藥葡萄球菌有活性的碳青霉烯類

(目前尚未上市)第31頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四碳青霉烯類的化學(xué)結(jié)構(gòu)NHH3COHHOOOCSNONCH3H3CCH3HH美羅培南1b-甲基延緩腎臟水解NHH3COHHOOOCSNHNH2亞胺培南反式羥乙基β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性NHH3COHHOOOCSNHNH2亞胺培南苯甲酸酯改變分子的整體電荷狀態(tài)，使其具有高蛋白結(jié)合率，延長半衰期NHH3COHHOOOCSNOHNCH3COOHHNa厄他培南第32頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四三.第二類碳青霉烯

對比亞胺培南vs美羅培南

Similarbutdifferent!第33頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四亞胺培南vs美羅培南(抗菌譜）革蘭陽性菌革蘭陰性菌厭氧菌亞胺培南美羅培南相似相似MIC低于美羅培南MIC略高于美羅培南糞腸球菌敏感不動(dòng)桿菌例外MIC高于亞胺培南MIC略低于亞胺培南糞腸球菌不敏感不動(dòng)桿菌卻相反

美羅培南對不動(dòng)桿菌的MIC90是亞胺培南的2-4倍不動(dòng)桿菌是ICU病人，尤其是用呼吸機(jī)的患者的重要致病菌第34頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四

碳青霉烯耐綠膿的主要機(jī)制

Resistancemechanismstocarbapenems亞胺培南vs美羅培南(耐藥機(jī)制）Lossofporin（蛋白孔道的丟失）D2Effluxpumps（外排泵）MexAB-OprM

亞胺培南美羅培南第35頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四耐藥機(jī)制:

假單胞菌和外排泵外排泵系統(tǒng)(MexB)亞胺培南和美羅培南在此進(jìn)入美羅培南被外排泵排出，而亞胺培南未被排出外排泵系統(tǒng)排出通道(OprM)外膜連接體脂蛋白(MexA)細(xì)胞質(zhì)膜膜孔蛋白外周胞質(zhì)第36頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四亞胺培南僅選擇OprD缺失菌株僅選擇對碳青霉烯類抗生素耐藥的菌株美羅培南選擇OprD缺失菌株和表達(dá)ABM外排泵的菌株ABM:

多重耐藥表型增加2-64倍青霉烯頭孢烯美羅培南氟喹諾酮四環(huán)素大環(huán)內(nèi)酯氯霉素甲氧芐啶/磺胺甲異惡唑利福平褐霉素酸在患者中也觀察到這一現(xiàn)象底物譜體外研究：細(xì)菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥選擇第37頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四亞胺培南vs美羅培南（療效）

同其他藥物相比，泰能退熱更為迅速美羅培南P=0.0461.832.46亞胺培南/西司他丁鈉鹽

0123退熱天數(shù)第38頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四殺菌速度不同一項(xiàng)研究顯示:對于綠膿桿菌,美羅培南雖然最終可以達(dá)到和亞胺培南相同的殺菌速度,

但在最初的5小時(shí)內(nèi),亞胺培南殺菌速度明顯高于前者.ComparativeinvitrokillingactivityofmeropenemversusimipenemagainstmultiresistantnosocomialPseudomonasaeruginosa.JChemother1995Jun;7(3):179-83第39頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四2004《熱病》手冊推薦——腎功能正常病人劑量

2005ATS指南建議——0.5g/q6h

最大劑量—4g/d，或50mg/kg/d

美羅培南

1g/q8h相當(dāng)于3g/d亞胺培南vs美羅培南（劑量）亞胺培南

0.5g/q6h,相當(dāng)于2g/d第40頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四§喹諾酮類抗菌藥§第41頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四§喹諾酮類抗菌藥§氟喹諾酮類，有諾氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等。近年來研制的新品種對肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等革蘭陽性球菌的抗菌作用增強(qiáng)，對衣原體屬、支原體屬、軍團(tuán)菌等細(xì)胞內(nèi)病原或厭氧菌的作用亦有增強(qiáng)，已用于臨床者有左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等。

第42頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四喹喏酮和碳青霉烯的交叉耐藥機(jī)制發(fā)表的資料證實(shí):氟喹喏酮類(而不是碳青霉烯類)選擇的銅綠假單胞菌nfxc(mexT)突變株具備以下特點(diǎn): (1)MexEF-OprN外排泵上調(diào)(2)OprD(通透性下降)下調(diào)氟喹喏酮的使用同時(shí)導(dǎo)致對氟喹喏酮和碳青霉烯的耐藥第43頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四2005ATS指南

MDR引起HAP、HCAP和VAP的危險(xiǎn)因素先前90d內(nèi)接受過抗菌藥物住院≥5d在社區(qū)或特殊醫(yī)院病房中存在高頻率耐藥HCAP存在危險(xiǎn)因素最近90d內(nèi)住院≥2次居住在護(hù)理之家或擴(kuò)大護(hù)理機(jī)構(gòu)家庭靜脈治療（包括抗菌素藥物）

30d內(nèi)慢性透析治療家庭傷口護(hù)理家庭成員攜帶、MDR病原體免疫抑制性疾病和/或治療第44頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四

小結(jié)（一）1.在優(yōu)先選用哪種抗生素進(jìn)行治療時(shí),我們還要考慮