藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性專家講座

第二篇：藥品制劑基本理論第十二章：藥品制劑穩(wěn)定性哈醫(yī)大藥劑教研室藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第1頁本章主要內(nèi)容：一、概述二、藥品穩(wěn)定性化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)三、制劑中藥品化學(xué)降解路徑四、影響藥品制劑降解原因及穩(wěn)定化方法五、固體藥品制劑穩(wěn)定性特點及降解動力學(xué)六、藥品與藥品穩(wěn)定性試驗方法七、新藥開發(fā)過程中藥品穩(wěn)定性研究藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第2頁

第一節(jié)概述藥品制劑穩(wěn)定性是指藥品制劑從制備到使用期間保持穩(wěn)定程度。包含化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物穩(wěn)定性、療效穩(wěn)定性、毒性穩(wěn)定性。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第3頁

第二節(jié)藥品穩(wěn)定性化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)

藥品降解速度與濃度關(guān)系用下式表示：-dC/dt=kCnk－反應(yīng)速度常數(shù)；C－t時反應(yīng)物濃度；n－反應(yīng)級數(shù).零級反應(yīng)：-dC/dt=k0積分得C=C0－k0t半衰期t1/2=C0/2k t0.9=C0/10k·一級反應(yīng)：-dC/dt=kC積分得㏒C=㏒C0－kt/2.303半衰期t1/2=0.693/kt0.9=0.1054/k二級反應(yīng)：-dC/dt=kC2積分得1/C=1/C0＋kt半衰期t1/2=1/(C0k) t0.9=1/(9C0k)

偽一級反應(yīng)：當(dāng)二級反應(yīng)中一個反應(yīng)物濃度大大超出另一個反應(yīng)物濃度時或一個反應(yīng)物濃度不變時，與一級反應(yīng)特征一致?！に巹W(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第4頁

第三節(jié)

藥品化學(xué)降解路徑

水解反應(yīng)酯類藥品如鹽酸普魯卡因·主要路徑內(nèi)酯如硝酸毛果蕓香堿

酰胺類藥品如氯霉素、青霉素·

氧化反應(yīng)酚類藥品如腎上腺素

稀醇類藥品如維生素C

含碳碳雙鍵藥品如維生素A,D

另外還有異構(gòu)化,聚合,脫羧等反應(yīng).藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第5頁第四節(jié)影響藥品制劑穩(wěn)定性原因及穩(wěn)定化方法一、處方原因影響及處理方法1.pH值影響1）pH值對藥品水解影響藥品受H+或OH-催化稱為專屬酸堿催化K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-]KW=[H+][OH-]

其中K—速度常數(shù)；K0—參加反應(yīng)水分子催化速度常數(shù)；KH+—氫離子催化速度常數(shù)；KOH--—氫氧根離子催化速度常數(shù)；KW—水離子積[]—濃度；藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第6頁酸催化：㏒k=㏒kH+-pH

堿催化：㏒k=㏒kOH-+㏒kw+pH

以㏒k對pH作圖得一直線，稱其為pH—速度圖。pH—速度圖曲線上最低點對應(yīng)橫坐標(biāo)即為最穩(wěn)定pH值，用pHm表示。即藥品在此pH值下最穩(wěn)定，而水解速度常數(shù)最小。PHm也可不用畫圖而用公式計算：當(dāng)酸堿催化速度常數(shù)相等時pH就是pHm。

pHm=1/2pkW-1/2lg(kOH-/kH+)藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第7頁lgk圖12-2pH速度圖藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第8頁

一些藥品pH-速度圖呈S型，如乙酰水楊酸水解pH-速度圖，鹽酸普魯卡因pH速度圖有一部分呈S型（如圖11-2）。這是因為pH不一樣，普魯卡因以不一樣形式（即質(zhì)子型和游離堿型）存在。

圖12-337C普魯卡因pH-速度圖藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第9頁

令RCOOR代表普魯卡因游離堿，RCOORH+代表質(zhì)子型普魯卡因，則水解反應(yīng)式可寫成：

藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第10頁故動力學(xué)速度方程為：速度=kH+[RCOORH+][H+]+k’[RCOORH+]+kOH-[RCOORH+][OH-]+kOH-[RCOOR][OH-]

式中，kH+，kOH-——質(zhì)子型普魯卡因?qū)偎岽呋蛪A催化二級速度常數(shù)；k——質(zhì)子型普魯卡因一級速度常數(shù)；

kOH-——普魯卡因游離堿專屬堿催化二級速度常數(shù)。

藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第11頁

依據(jù)上述速度方程，在pH2.5以下主要為質(zhì)子型普魯卡因?qū)偎岽呋?，而在pH5.5~8.5時，是質(zhì)子型堿催化。曲線S型部分是由普魯卡因去質(zhì)子作用而形成游離堿結(jié)果。在pH12以上是游離堿專屬堿催化。假如在pH4，則上述動力方程可簡化為速度=k[RCOORH+]可按一級反應(yīng)處理。在其它pH范圍，若用緩沖液控制其pH，也符合一級反應(yīng)（偽一級反應(yīng)）。這么對整個曲線作出合理解釋。

藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第12頁鹽酸普魯卡因最穩(wěn)定pH為3.5左右，據(jù)研究本品水溶液t0.9與pH關(guān)系以下表。由此可見，pH對本品穩(wěn)定性影響極大。鹽酸普魯卡因注射液《中國藥典》（年版）要求pH為3.5~5.0，實際生產(chǎn)普通控制在4.0~4.5。若pH=8，則37C時t1/2僅為66.5小時。

pH值5.05.56.06.57.0t0.9/d28009002809028藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第13頁2)pH對藥品氧化影響：

普通藥品氧化作用，也受H+或OH-催化，這是因為一些反應(yīng)氧化-還原電位依賴于pH值，對此可用醌與氫醌例子說明.依據(jù)Nernst方程E=E0+藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第14頁3)pH調(diào)整：pHm是一個主要參數(shù)，調(diào)pHm值要兼顧穩(wěn)定性、溶解度、藥效等幾個方面。盡可能不加入其它離子，盡可能用與藥品同離子酸、堿。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第15頁表11-3一些藥品最穩(wěn)定pH藥品最穩(wěn)定pH藥品最穩(wěn)定pH鹽酸丁卡因鹽酸可卡因溴本辛溴化內(nèi)胺太林三磷酸腺苷對羥基苯甲酸甲酯對羥基苯甲酸乙酯對羥基苯甲酸丙酯乙酰水楊酸頭孢噻吩鈉甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果蕓香堿氯氮氯潔霉素地西泮氫氯噻嗪維生素B1嗎啡維生素C對乙酰氨基酚（撲熱息痛）65.122.0~3.54.05.02.52.04.06.0~6.55.0~7.0藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第16頁2.廣義酸堿催化廣義酸：給出質(zhì)子物質(zhì)；廣義堿：接收質(zhì)子物質(zhì)。

慣用緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義酸堿?！?/p>

應(yīng)該盡可能使用低濃度緩沖液以降低此種催化作用或用沒有催化作用緩沖系統(tǒng)。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第17頁3.溶劑

·溶劑極性對藥品水解速度常數(shù)影響用下式表示：

㏒k=㏒k∞－k’ZAZB/εk－反應(yīng)速度常數(shù)k∞－溶劑ε趨向于∞時速度常數(shù)k’－對給定體系溫度一定時為常數(shù)ZA、ZB為離子或藥品所帶電荷ε－溶劑介電常數(shù).若離子A、B荷電相同：ε降低，則k降低；若離子A、B荷電相反：ε降低，則k升高處理方法：選擇極性適當(dāng)溶劑。·藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第18頁4.離子強度

·速度常數(shù)與離子強度關(guān)系為：

㏒k=㏒k0+1.02ZAZBμ1/2

k0－溶液無限稀釋（μ=0）時速度常數(shù)；μ－離子強度；ZA、ZB為藥品和離子所帶電荷若離子A、B荷電相同：μ升高，則K升高；若離子A、B荷電相反：μ升高，則K降低處理方法：控制離子強度。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第19頁lgk離子強度對反應(yīng)速度影響依據(jù)上式，相同電荷離子之間反應(yīng)，如藥品離子帶負電，并受OH-催化，加入鹽使溶液離子強度增加，則分解反應(yīng)速度增加；假如藥品離子帶負電，而受H+催化，則離子強度增加，分解反應(yīng)速度低；假如藥品是中性分子，因ZAZB=0，故離子強度增加對分解速度沒有影響。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第20頁5.表面活性劑

大部分情況下，表面活性劑可使一些輕易水解藥品穩(wěn)定化，但也有例外。需經(jīng)過試驗，正確選取表面活性劑?！に巹W(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第21頁6.處方中基質(zhì)或賦形劑

半固體制劑基質(zhì)、固體制劑中輔料（如填充劑、潤滑劑、崩解劑等）對藥品穩(wěn)定性影響很大。也是處方設(shè)計時應(yīng)考查一個方面。應(yīng)依據(jù)詳細問題選擇對應(yīng)處理方法?！に巹W(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第22頁潤滑劑pH每小時產(chǎn)生水楊酸mg數(shù)硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.713.754.140.1330.1330.9861.31430C時一些潤滑劑對乙酰水楊酸水解影響藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第23頁

二、外界原因影響及處理方法·

1.溫度

·Arrhenius方程：k=Ae－E/RT是測定藥品穩(wěn)定性、預(yù)測藥品使用期理論依據(jù)。普通來說，溫度升高，反應(yīng)速度加緊.方法：要制訂合理工藝條件?！ぁぁ?/p>

藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第24頁

2.光線

光能夠激發(fā)氧化，加速分解。辦法：對光敏感藥品（如酚類、含雙鍵藥品）在制備、貯存甚至使用過程中應(yīng)注意避光，采取特殊包裝.

·

藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第25頁3.空氣中氧

大氣中氧是引發(fā)藥品制劑氧化主要原因·辦法：固體可采取真空包裝，溶液中或容器中通惰性氣體（如CO2、N2）及加抗氧劑等辦法延緩降解。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第26頁3.空氣中氧慣用抗氧劑：

水溶性抗氧劑：焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉（偏酸）；亞硫酸鈉（偏堿）;硫代硫酸鈉（堿性）；氨基酸抗氧劑（近年來新奇抗氧劑）；Vc等；

油溶性抗氧劑:叔丁基對羥基茴香醚BHA、丁甲苯酚BHT、維生素E、卵磷脂（油脂天然抗氧劑）等；

抗氧輔助劑(協(xié)同劑):顯著增加抗氧效果。如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第27頁4.金屬離子微量金屬離子對自動氧化反應(yīng)有顯著催化作用?！?/p>

辦法：應(yīng)該選取純度高原料與輔料、在制備過程中防止使用金屬容器用具、同時可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸等附加劑。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第28頁5.濕氣和水分

·濕度與水分對固體藥品制劑穩(wěn)定性影響尤其主要，水是化學(xué)反應(yīng)媒介?！?/p>

藥品是否易吸濕，取決于其臨界相對濕度(CRH)大小，CRH越高藥品越不易吸濕。辦法：對于易吸濕藥品制劑可采取控制環(huán)境空氣相對濕度、物料干燥程度和防潮包裝提升產(chǎn)品包裝密封性、加入吸濕劑等辦法。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第29頁6.包裝材料

·在制劑制備過程中要進行“裝樣試驗”，認真選擇包裝材料。玻璃（釋放堿性物質(zhì)，脫落不溶性玻璃碎片）、塑料（透氣性、透濕性、吸附性）、橡膠（吸附性）、金屬（催化反應(yīng)）。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第30頁材料平均密度水蒸氣穿透性氣體穿透性(O2)與產(chǎn)品潛在反應(yīng)性聚乙烯（低密度）0.92高低低聚乙烯（高密度）0.96低低低聚丙烯0.90中等低低聚氯乙烯（軟）1.20高低中等聚氯乙烯（硬）1.40高低低聚碳酸酯1.2高低低聚酰胺（尼龍）1.1高低高藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第31頁聚苯乙烯1.05高高中等聚四氟乙烯2.25低低無鈉鈣玻璃2.48不不高硼硅酸鹽玻璃2.23不不低丁基橡膠1.30低中等中等天然橡膠1.50中等中等高氯丁橡膠1.40中等中等高聚異戊二烯橡膠1.30中等中等中等硅酮橡膠1.40很高很高低藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第32頁三、藥品制劑穩(wěn)定化其它方法1.制成固體制劑·2.制成微囊或包合物·3.采取粉末直接壓片或包衣工藝·4.制成難溶性鹽·5.制成復(fù)合物·6.制成前體藥品·藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第33頁第五節(jié)固體藥品制劑穩(wěn)定性1.固體藥品制劑穩(wěn)定性普通特點：1)降解速度遲緩；2)系統(tǒng)不均勻性，表里改變不一致，重現(xiàn)性差；3)復(fù)雜性。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第34頁2.固體藥品晶型與穩(wěn)定性關(guān)系：·不一樣晶型藥品，其理化性質(zhì)如溶解度、熔點、密度、蒸氣壓、光學(xué)和電學(xué)性質(zhì)也就不一樣，故穩(wěn)定性出現(xiàn)差異?！ぁに巹W(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第35頁3.固體藥品之間相互作用：圖11-4.復(fù)方乙酰水楊酸片37C加速試驗.乙酰水楊酸+非那西丁+可待因;.乙酰水楊酸+對乙酰氨基酚+可待因+硬脂酸鎂×.乙酰水楊酸+對乙酰氨基酚+可待因;.乙酰水楊酸+對乙酰氨基酚+可待因+滑石粉;藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第36頁4.固體藥品分解中平衡現(xiàn)象：在固體藥品分解中溫度對反應(yīng)速度影響仍可用Arrhenius方程k=Ae-E/RT表示；但固體分解出現(xiàn)平衡現(xiàn)象時用Van’tHoff方程處理：

㏑K=-ΔH/RT+αΔH—反應(yīng)熱改變α—常數(shù)K—反應(yīng)平衡常數(shù)·藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第37頁5.固體藥品劑型化學(xué)降解動力學(xué)：動力學(xué)原理：1）成核作用理論2）液層理論：㏑X=-ΔH/R(1/T-1/Tm)

3）局部化學(xué)反應(yīng)原理藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第38頁

第六節(jié)藥品與藥品穩(wěn)定性試驗方法·穩(wěn)定性試驗?zāi)繕?biāo)：1.考查原料藥和藥品制劑在溫度、濕度、光線影響下隨時間改變規(guī)律；2.為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)；3.確定藥品使用期。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第39頁

第六節(jié)藥品與藥品穩(wěn)定性試驗方法穩(wěn)定性試驗包含：

影響原因試驗（適用原料藥考查，用一批原料藥）、加速試驗和長久試驗（適合用于原料藥與藥品制劑考查，用三批供試品）.藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第40頁一、原料藥（一）影響原因試驗(強化試驗，stresstesting)

條件：在比加速試驗更激烈條件下進行。

目標(biāo)：探討藥品固有穩(wěn)定性，了解影響其穩(wěn)定性原因、降解路徑、降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。

試驗方法：供試品（一批原料藥）置適宜開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進行以下試驗：1.高溫試驗；2.高濕試驗；3.強光照射試驗藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第41頁一、原料藥（二）加速試驗(acceleratedtesting)

條件：在超常條件下進行；

目標(biāo)：預(yù)測藥品穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計、包裝、運輸、貯存提供必要資料。

試驗方法：供試品要求三批，按市售包裝，在溫度402C，相對濕度75%5%條件下放置6個月。第1個月、第2個月、第3個月、第6個月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點考查項目檢測。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第42頁一、原料藥（三）長久試驗(long-termtesting)

條件：在靠近藥品實際貯存條件下進行；

目標(biāo)：為制訂藥品使用期提供依據(jù)；

試驗方法：供試品三批，市售包裝，在溫度252C，相對濕度60%10%條件下放置。分別于0、3、6、9、12、18、24、36個月取樣，按穩(wěn)定性重點考查項目進行檢測。將結(jié)果與0月比較以確定藥品使用期?！に巹W(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第43頁二、藥品制劑（一）加速試驗(acceleratedtesting)

目標(biāo)：探討藥品制劑穩(wěn)定性，為處方設(shè)計、工藝改進、質(zhì)量研究、包裝改進、運輸、貯存提供必要資料。

試驗方法：基本試驗方案與原料藥相同；對結(jié)果不合格、乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰制劑在溫度302C，相對濕度65%5%條件下放置6個月。半透性包裝制劑在溫度402C，相對濕度20%2%條件下進行。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第44頁二、藥品制劑（三）長久試驗(long-termtesting)

條件：在靠近藥品實際貯存條件下進行；

目標(biāo)：為制訂藥品使用期提供依據(jù)；

試驗方法：供試品三批，市售包裝，詳細試驗方案完全與原料藥相同藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第45頁三、穩(wěn)定性重點考查項目：劑型穩(wěn)定性重點考查項目原料藥性狀、熔點、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及依據(jù)品種性質(zhì)選定考查項目。片劑性狀、如為包衣片應(yīng)同時考查片芯、含量、相關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度。膠囊性狀、內(nèi)容物色澤、含量、相關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢驗內(nèi)容物有沒有沉淀。注射液外觀色澤、含量、pH值、澄明度、相關(guān)物質(zhì)。栓劑性狀、含量、軟化、融變時限、相關(guān)物質(zhì)。軟膏性狀、含量、均勻性、粒度、相關(guān)物質(zhì)，如乳膏還應(yīng)檢驗有分層現(xiàn)象。眼膏性狀、含量、均勻性、粒度、相關(guān)物質(zhì)。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第46頁滴眼劑如為澄清液，應(yīng)考查：

性狀、澄明度、含量、pH值、相關(guān)物質(zhì)、

如為混懸液，不檢驗澄明度、檢驗再懸浮性、顆粒細度。丸劑性狀、含量、色澤、相關(guān)物質(zhì)，溶散時限。糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、相關(guān)物質(zhì)、PH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、相關(guān)物質(zhì)。乳劑性狀、含量、分層速度、相關(guān)物質(zhì)?；鞈覄┬誀?、含量、再懸性、顆粒細度、相關(guān)物質(zhì)。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第47頁酊劑性狀、含量、相關(guān)物質(zhì)、含醇量。散劑性狀、含量、粒度、外觀均勻度、相關(guān)物質(zhì)。計量吸入氣霧劑容器嚴(yán)密性、含量、相關(guān)物質(zhì)、每撳動一次釋放劑量，有效部位藥品沉積量。膜劑性狀、含量、溶化時限、相關(guān)物質(zhì)。顆粒劑性狀、含量、粒度、相關(guān)物質(zhì)、溶化性。透皮貼片性狀、含量、相關(guān)物質(zhì)、釋放度。搽劑性狀、含量、相關(guān)物質(zhì)。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第48頁五、經(jīng)典恒溫法

溫度對反應(yīng)速度影響可用Arrhenius方程表示：

k=Ae－E/RT

A－頻率因子；E－活化能；R－氣體常數(shù)。取對數(shù)：㏒k=－E/2.303RT+㏒A

·依據(jù)Arrhenius方程可預(yù)測藥品使用期——經(jīng)典恒溫法·。另外還有線性變溫法、Q10法、活化能估算法。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第49頁藥品穩(wěn)定性預(yù)測有各種方法，但基本方法仍是經(jīng)典恒溫法，依據(jù)Arrhenius方程以lgk對1/T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率=-E/（2.303R）,由此可計算出活化能E。若將直線外推至室溫，就可求出室溫時速度常數(shù)（k25）。由k25可求出分解10%所需時間（即t0.9）或室溫貯藏若干時間以后殘余藥品濃度。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第50頁

試驗時，首先設(shè)計試驗溫度與取樣時間。計劃好后，將樣品放入各種不一樣溫度恒溫水浴中，定時取樣測定其濃度（或含量），求出各溫度下不一樣時間藥品濃度改變。以藥品濃度或濃度其它函數(shù)對時間作圖，以判斷反應(yīng)級數(shù)。若以lgC對t作圖得一直線，則為一級反應(yīng)。再由直線斜率求出各溫度速度常數(shù)，然后按前述方法求出活化能和t0.9。

藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第51頁要想得到預(yù)期結(jié)果，除了精心設(shè)計試驗外，很主要問題是對試驗數(shù)據(jù)進行正確處理?；瘜W(xué)動力學(xué)參數(shù)（如反應(yīng)級數(shù)、k、E、t1/2）計算，有圖解法和統(tǒng)計學(xué)方法，后一個方法比較準(zhǔn)確、合理，故最近在穩(wěn)定性研究中廣泛應(yīng)用。下面介紹線性回歸法。比如某藥品制劑，在40℃、50℃、60℃、70℃四個溫度下進行加速試驗，測得各個時間濃度，確定為一級反應(yīng)，用線性回歸法求出各溫度速度常數(shù)，結(jié)果見下表：藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第52頁表11-1動力學(xué)數(shù)據(jù)表t/℃1/T×103k×105/h-1lgk403.1922.66-4.575503.0947.94-4.100603.00122.38-3.650702.91356.50-3.248藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第53頁將上述數(shù)據(jù)（lgk對1/T）進行一元線性回歸，得回歸方程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)×2.303×8.314=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25℃時klgk=-4765.98/298+10.64

k25=4.434×10-6h-1t0.9=年藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第54頁六、固體制劑穩(wěn)定性試驗特殊要求和特殊方法（一）固體劑型穩(wěn)定性試驗特殊要求特殊要求有：①因為水分對固體藥品穩(wěn)定性影響較大，每個樣品必須測定水分，加速試驗過程中也要測定。②樣品必須密封容器。但為了考查材料影響，能夠用開口容器與密封容器同時進行，方便比較。③測定含量和水分樣品，都要分別單次包裝。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第55頁

④固體劑型要使樣品含量盡可能均勻，以防止測定結(jié)果分散性。⑤藥品顆粒大小，對結(jié)果也有影響，故樣品要用一定規(guī)格篩號過篩，并測定其粒度，固體表面是微粉主要性質(zhì)，必要時可用BET方法測定。⑥試驗溫度不宜過高，以60C以下為宜。⑦判斷賦形劑是否影響藥品穩(wěn)定性。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第56頁（二）熱分析法在研究固體藥品穩(wěn)定性中應(yīng)用熱分析法以差示熱分析法(DifferentialThermalAnalysis,DTA)和差示掃描量熱法(DifferentialScanningCalorimetry,DSC)為慣用。 DTA是在程序控制溫度下，測量試樣與參比物之溫差隨溫度而改變一個技術(shù)。 DSC是指在過程控制溫度下測量輸入到參比物和樣品能量隨溫度改變一個分析方法。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第57頁DTA:試樣發(fā)生一些物理或化學(xué)改變時，將放熱或吸熱，使試樣溫度暫時升高或降低，故在DTA曲線上產(chǎn)生放熱峰或吸熱峰，兩組分混合后，其混合后DTA曲線與單個組分DTA曲線進行比較，就能判斷是否有相互作用發(fā)生，如有相互作用，則混合物DTA曲線與藥品、