我國藥用輔料的現(xiàn)狀及管理對策研究

我國藥用輔料的現(xiàn)狀及管理對策研究

一前言藥用輔料是藥品不可或缺的重要組成部分，與藥品的質(zhì)量和用藥安全息息相關(guān)。但是在實踐中，它們被片面地當(dāng)做惰性或無毒物質(zhì)，加上國內(nèi)實際使用的品種又較少，因此常常不為人們所重視。但是，藥用輔料作為一種化學(xué)物質(zhì)，本身并不是完全惰性的，有些輔料不僅有活性，甚至還有毒性。特別是近年來國內(nèi)發(fā)生的一些“藥害”事件，尤其是“齊二藥”事件帶給人們的慘痛教訓(xùn)，引起了社會公眾對輔料質(zhì)量越來越多的關(guān)注。有鑒于此，本研究通過對國內(nèi)及上海市藥用輔料的生產(chǎn)、已批準(zhǔn)藥用輔料的注冊、國內(nèi)輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥品生產(chǎn)企業(yè)對輔料的使用，以及監(jiān)管中存在問題的調(diào)研與分析，并借鑒國際上相關(guān)的先進監(jiān)管辦法，提出加強藥用輔料監(jiān)管的建議和對策，以確保藥品的質(zhì)量，促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。二國內(nèi)外藥用輔料的法規(guī)和監(jiān)管要求（一）國內(nèi)藥用輔料的法規(guī)和管理要求《藥品管理法》第十一條規(guī)定，“生產(chǎn)藥品所需的原料、輔料，必須符合藥用要求”，但在現(xiàn)有法律法規(guī)中，對“藥用要求”尚無明確定義。1.藥用輔料的注冊管理衛(wèi)生部《關(guān)于新藥審批管理的若干補充規(guī)定》（衛(wèi)藥字〔1988〕第3號）要求對新輔料需按《新藥審批辦法》的審批程序進行注冊申請。新輔料是“指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時除主藥以外，在我國首次生產(chǎn)并應(yīng)用的賦形劑和附加劑等”。新輔料分為兩類，第一類是“我國創(chuàng)制的或國外僅有文獻報道的藥用輔料，以及已有化學(xué)物質(zhì)首次作為輔料應(yīng)用于制劑的”；第二類是“國外已批準(zhǔn)生產(chǎn)并應(yīng)用于制劑的藥用輔料，以及已有的食品添加劑首次作為輔料應(yīng)用于制劑的”。2004年，國務(wù)院發(fā)布的《國務(wù)院對確需保留的行政審批項目設(shè)定行政許可的決定》（國務(wù)院令〔2004〕第412號）明確保留了“藥用輔料注冊”事項，并將其設(shè)定為行政許可項目。國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊司于2005年頒布了《關(guān)于印發(fā)藥用輔料注冊申報資料要求的函》（食藥監(jiān)注函〔2005〕第61號），發(fā)布了新版的藥用輔料注冊申報資料要求，再次明確對藥用輔料實施批準(zhǔn)文號進行管理，其中，新藥用輔料和進口藥用輔料由國家食藥監(jiān)局審批，已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥用輔料由省食藥監(jiān)局審批。但是，至今尚無專門關(guān)于藥用輔料的管理辦法出臺。2.藥用輔料的國家標(biāo)準(zhǔn)《中國藥典》（2010年版）（以下簡稱《藥典》）中收載的藥用輔料品種達到132個，其中新增品種60個，修訂標(biāo)準(zhǔn)51個，并且還首次在《藥典》中增加了藥用輔料通則。3.其他標(biāo)準(zhǔn)目前，藥用輔料的標(biāo)準(zhǔn)還包括省級標(biāo)準(zhǔn)、食品和化妝品用途的國家標(biāo)準(zhǔn)，以及國外藥典標(biāo)準(zhǔn)等。4.生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范國家食品藥品監(jiān)督管理局雖于2006年頒布了《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，但僅作為推薦的規(guī)范供藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)參照執(zhí)行，未強制執(zhí)行。（二）國外藥用輔料的法規(guī)和管理要求1.美國的藥用輔料法規(guī)和管理要求《食品、藥品和化妝品法》將輔料（非活性成分）定義[1]為最終產(chǎn)品中除活性成分以外的所有組成部分，要求非處方藥和仿制藥等使用的藥用輔料應(yīng)當(dāng)不影響藥物的安全性、有效性和藥品質(zhì)量。在美國，輔料獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于藥品，有以下三種機制[2]：①依照規(guī)定，該物質(zhì)被FDA確定為“通常認(rèn)為是安全的”（GRAS）；②被批準(zhǔn)為食品添加劑的；③在獲得批準(zhǔn)的新藥中因某個特定功能已被引用和評估的。一旦輔料在一定的給藥途徑下用于某個被批準(zhǔn)的藥品，該輔料將不再作為新輔料，在類似的應(yīng)用和劑量范圍內(nèi)該輔料被認(rèn)為是安全的。FDA對有應(yīng)用史的輔料建立了非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫（InactiveIngredientsDatabase，IID），在網(wǎng)上公開供公眾檢索。[3]FDA定義的新輔料[4]，則是①在擬用劑量下預(yù)計不發(fā)生治療作用（雖然有可能促進藥物的轉(zhuǎn)運，如增加主藥的吸收或控釋），且②在當(dāng)前推薦的暴露劑量、暴露時間或給藥途徑下，尚沒有充分的安全性資料的。FDA要求申請者提供充分的安全性、適用性和穩(wěn)定性的資料，并保證在GMP標(biāo)準(zhǔn)條件下生產(chǎn)。但是，F(xiàn)DA并沒有設(shè)立獨立的輔料審批體系，對新輔料的評估與新藥申請一并進行。FDA于2005年發(fā)布了藥用輔料安全性研究的指導(dǎo)原則，結(jié)合影響輔料安全性的風(fēng)險因素如以往的使用經(jīng)驗、給藥途徑、用量等，根據(jù)風(fēng)險程度的高低來判斷需要進行安全性研究的內(nèi)容。對輔料的質(zhì)量研究，一般參照人用藥品注冊技術(shù)按照國際協(xié)調(diào)會（ICH）指導(dǎo)原則提出的研究基本準(zhǔn)則進行研究，該指導(dǎo)原則中將輔料同原料藥一起列為藥物制劑的組分進行了論述。根據(jù)規(guī)定，F(xiàn)DA將DMF的申請類型分為五類，[5]其中，第IV類為制劑中所用的輔料、著色劑、調(diào)味劑、香精和其他材料。對第IV類的輔料DMF文件格式參照第II類原料藥DMF格式要求。DMF文件分為公開部分和保密部分，在提交給FDA后，需要有DMF文件持有者的授權(quán)，其產(chǎn)品的使用者才可以在新藥或其他產(chǎn)品申報資料中引用該DMF號，并授權(quán)FDA審閱該DMF文件的保密部分。采用DMF申請的方式，方便了企業(yè)將需要保密的資料和信息提交給官方審查，同時可以避免將自身的商業(yè)秘密泄露給客戶，但DMF并非法律或FDA強制要求的。若已提交DMF登記的輔料曾經(jīng)在藥品注冊申請中被FDA評估過，則FDA對藥品注冊申請引用了相同DMF登記號的部分將簡化審查。目前，F(xiàn)DA的非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫收錄的藥用輔料達2916個品種規(guī)格；針對不同劑型的使用限量規(guī)定達10603個，品種分類和應(yīng)用規(guī)定非常細(xì)致。當(dāng)然，F(xiàn)DA并非對所有藥用輔料都要求進行DMF登記，而是注重于基于風(fēng)險，依據(jù)相關(guān)技術(shù)資料對輔料是否安全可靠來進行個案的科學(xué)性評估，并結(jié)合以往的應(yīng)用經(jīng)驗，判斷其安全性風(fēng)險是否可被接受。對于藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，被美國FDA認(rèn)可的主要是美國和其他各國的藥典標(biāo)準(zhǔn)。FDA在對輔料的質(zhì)量審評中一般根據(jù)輔料是否被藥典收載，將輔料分為藥典輔料（CompendialExcipient）和非藥典輔料（Non-compendialExcipient）兩大類。對于非藥典輔料，除了說明輔料的規(guī)格等級外，F(xiàn)DA還要求提供全面的質(zhì)量控制指標(biāo)和方法驗證資料，而藥典輔料則可簡化?，F(xiàn)行美國藥典—國家處方集（USP32-NF27）共收載有藥用輔料40大類400余個品種，列入增訂計劃的有300多個品種。美國藥典對正文收載的藥用輔料的部分品種還列出了制法和安全性資料，以及輔料功能性標(biāo)示要求等。在美國藥典32版的附錄<1074>中，有關(guān)于輔料生物安全性評價的指導(dǎo)原則，按照口服、黏膜、皮膚/局部/經(jīng)皮、經(jīng)鼻/吸入、注射、眼用等六種給藥途徑，以及預(yù)期使用時間的長短規(guī)定了不同的安全性要求；[6]附錄<1078>還收載了輔料的GMP要求。2.歐洲的藥用輔料法規(guī)和管理要求歐洲藥品管理局（EMA）在其指導(dǎo)原則CHMP/QWP/39695/2006中將輔料定義為藥物制劑中除活性物質(zhì)以外的組成部分。與美國相似，歐盟對藥用輔料亦無獨立的申請審批程序，僅在歐盟法令Directive2001/83/EC及Directive2004/27/EC修訂版中，規(guī)定部分由歐盟委員會指南所列出的特殊輔料，主要是指具有高風(fēng)險而應(yīng)加強安全性管理的輔料，如生物來源的、無菌的和可能含有有毒污染物的輔料，[7]必須與原料藥一樣執(zhí)行GMP。EMA并未建立藥用輔料數(shù)據(jù)庫，也未采用輔料的DMF申請制度，而是要求新輔料參照原料藥申報資料格式，由新藥注冊申請人在新藥注冊的同時提交[8]，并對新輔料的安全性和必要性均參照ICH指導(dǎo)原則進行全面的技術(shù)審評。在歐盟法令及EMA的指導(dǎo)原則中，還對抗氧劑、防腐劑等作出了特殊的規(guī)定，指導(dǎo)企業(yè)合理選擇以避免其本身性質(zhì)對人體造成傷害。對于常規(guī)輔料，EMA一般僅認(rèn)可歐洲藥典、各成員國藥典或美國藥典收載的輔料，以及由歐洲藥品質(zhì)量和健康產(chǎn)品理事會（EDQM）出具歐洲藥典適用性證書（CertificationofSuitabilitytoMonographsoftheEuropeanPharmacopoeia，CEP，又稱COS）的輔料。EDQM是在歐洲藥典委員會基礎(chǔ)上成立的，由歐洲理事會授權(quán)制定藥品官方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、建立標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、進行CEP認(rèn)證，以及對申報的新藥進行抽樣和實驗室檢驗等活動的藥品質(zhì)量監(jiān)管機構(gòu)。EDQM對原輔料進行CEP認(rèn)證及出具的CEP證書是被EMA和歐洲各國藥監(jiān)部門官方認(rèn)可的。藥品申報資料中常規(guī)輔料的相關(guān)資料可以CEP證書來替代。CEP證書有效期為5年。持有CEP證書的輔料生產(chǎn)企業(yè)還需要保證在獲得CEP證書后未進行過生產(chǎn)工藝的變更。除歐洲藥典外，在歐盟各國藥典中，比較主要的有英國藥典，其收載品種涵蓋了歐洲藥典的品種范圍。與美國藥典不同，歐洲藥典和英國藥典對藥用輔料沒有專門的指導(dǎo)原則附錄，但歐洲藥典在正文各論中對近100個輔料收載了非強制性的輔料功能相關(guān)特性指標(biāo)（FRC’s）。[9]對于藥用輔料的標(biāo)準(zhǔn)，除了歐洲藥典和歐盟各國藥典外，英國皇家制藥理事會所屬的藥學(xué)出版社（PharmaceuticalPress，PhP）聯(lián)合美國藥劑師協(xié)會（AmericanPharmacistsAssociation）推出了《藥用輔料手冊》，最新的第五版收載了300個輔料品種，包括其品名和別名、化學(xué)名和CAS編號、實際分子式、結(jié)構(gòu)式與分子量、功能分類、應(yīng)用劑型或制劑技術(shù)、性狀、藥典標(biāo)準(zhǔn)、典型特性、穩(wěn)定性和儲存條件、藥物相容性、制備方法、安全性、操作注意、許可狀態(tài)、有關(guān)物質(zhì)、一般評價、參考文獻、作者、更新日期等共22項條目。[10]該書會聚了歐美輔料生產(chǎn)和使用企業(yè)及醫(yī)藥領(lǐng)域的120多名權(quán)威專家的智慧和經(jīng)驗，其收載的藥用輔料品種信息非常全面，被譽為藥用輔料的“馬丁代爾”[11]，國外的藥品研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制和法規(guī)監(jiān)管各方均將其作為十分重要和權(quán)威的工具參考書來使用。3.日本的藥用輔料法規(guī)和管理要求[12]日本厚生勞動省將藥用制劑的輔料定義為：在藥品制劑成型時，以保持其穩(wěn)定性、安全性或均質(zhì)性，或為適應(yīng)制劑的特性以促進溶解、緩釋等為目的而添加的物質(zhì)。日本對新藥用輔料的分類和審評要求比歐美更嚴(yán)格[13]，對于與已有使用先例不同的給藥途徑或加大用量的輔料，均按新輔料管理。日本醫(yī)藥品添加劑協(xié)會編撰了《醫(yī)藥品添加物事典》（藥用輔料手冊），收載有藥用輔料的使用先例，涵蓋了已經(jīng)批準(zhǔn)過的輔料的品名、結(jié)構(gòu)式、理化性質(zhì)、檢測指標(biāo)、儲存方法、用途、用量等內(nèi)容。該事典被作為重要的參考資料。未被列入事典的輔料，一般需考慮按新輔料管理，在新藥注冊申請時一并提交有關(guān)技術(shù)資料。日本的藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較為多樣化，除了法定的《日本藥局方》（日本藥典）收載有部分輔料品種外，還有法定的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)——《醫(yī)藥品添加物規(guī)格》收載了藥典以外的輔料品種。該輔料標(biāo)準(zhǔn)由厚生省下屬的醫(yī)藥食品安全局（PharmaceuticalsandFoodSafetyBureau，PFSB）組織國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所、東京醫(yī)藥品工業(yè)協(xié)會、大阪醫(yī)藥品協(xié)會、日本制藥工業(yè)協(xié)會、日本醫(yī)藥品添加劑協(xié)會和日本表面活性劑工業(yè)會等參與制定，每三年再版一次，根據(jù)藥典修訂和輔料實際使用情況對品種和內(nèi)容進行增減修訂。4.第三方國際性藥用輔料組織的協(xié)調(diào)和管理作用由于輔料種類繁多，來源五花八門，產(chǎn)值不高，相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)大多為兼營輔料，沒有專門的藥用輔料生產(chǎn)行業(yè)，而政府監(jiān)管的力量有限，很難像對藥品和原料藥一樣對藥用輔料進行全面的監(jiān)管，因此，國外的藥監(jiān)部門更多是借助于第三方的力量來規(guī)范藥用輔料的生產(chǎn)與使用。其中，最主要的第三方組織是國際藥用輔料協(xié)會（InternationalPharmaceuticalExcipientCouncil，IPEC）。該組織是1991年由藥用輔料生產(chǎn)商和使用企業(yè)發(fā)起成立的，由總部位于美國（IPECAmericas）、歐洲（IPECEurope）和日本（JPEC）的三個獨立的地區(qū)工業(yè)協(xié)會構(gòu)成的聯(lián)合委員會，故又稱TRIPEC。2008年，IPEC在中國香港注冊成立了IPEC-China，使IPEC的總部增加至4個。目前，IPEC的會員企業(yè)在美國、歐洲、日本和中國分別有60個、85個、108個和11個。IPEC組織主要通過與政府監(jiān)管和相關(guān)技術(shù)機構(gòu)合作協(xié)調(diào)輔料的法規(guī)和技術(shù)指南，促進國內(nèi)外的互相了解和技術(shù)協(xié)調(diào)，以及促使藥用輔料的質(zhì)量、安全性和功能性標(biāo)準(zhǔn)制定，來促進行業(yè)規(guī)范，降低藥用輔料的使用風(fēng)險，從而保障公眾的用藥安全。IPEC于1995年首次推出了藥用輔料的GMP指南，并于2006年推出了第三版。IPEC-China已于2009年推出了中文版的IPEC藥用輔料指南和GMP指南。三國內(nèi)藥用輔料的監(jiān)管現(xiàn)狀與分析（一）國內(nèi)藥用輔料生產(chǎn)與使用監(jiān)管的基本概況據(jù)統(tǒng)計，我國目前獲得藥品生產(chǎn)許可證的輔料生產(chǎn)企業(yè)共有377個，其中，規(guī)模較大的有湖州展望藥業(yè)有限公司、山東聊城阿華制藥有限公司、安徽山河藥用輔料有限公司、湖南爾康制藥有限公司等數(shù)十家企業(yè)。另據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局注冊司于2003年進行的藥用輔料使用摸底調(diào)查，在11個樣本省份中，被調(diào)查的550余個藥品生產(chǎn)企業(yè)，共使用輔料品種510余種（不包括預(yù)混輔料）。[14]其中，來自具有藥品生產(chǎn)許可證的輔料生產(chǎn)企業(yè)的僅占19%（包括自制自用，如注射用水），來自化工企業(yè)的為45%，來自食品生產(chǎn)企業(yè)的為22%，其他企業(yè)占14%。上述藥品生產(chǎn)企業(yè)使用的510余種輔料中，有輔料藥用標(biāo)準(zhǔn)（包括國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和省級藥品標(biāo)準(zhǔn)）的僅占26.9%，其中，中國藥典收載品種154種（28.4%）、部頒標(biāo)準(zhǔn)收載33種（6.1%）、各省地方標(biāo)準(zhǔn)品種共31種（5.7%）、國外藥典標(biāo)準(zhǔn)品種27種（5.0%）、GB或其他標(biāo)準(zhǔn)品種298種（54.9%）。從中可看出，我國藥典收載的品種數(shù)不足30%，即使算上部頒標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)和進口注冊標(biāo)準(zhǔn)，品種也不足50%。510余種輔料中具有藥品批準(zhǔn)文號的有187個，占被調(diào)查總數(shù)的37%。經(jīng)查詢數(shù)據(jù)庫，國家批準(zhǔn)國產(chǎn)的有87個，涵蓋15個品種，批準(zhǔn)進口的有68個，涵蓋約60個品種，兩者合計僅有75個品種，其余多為各省的批準(zhǔn)文號。（二）上海市藥用輔料的生產(chǎn)與使用現(xiàn)狀1.上海市藥用輔料的生產(chǎn)情況（1）上海市藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)的基本情況。通過數(shù)據(jù)庫檢索，截至2009年底，全市共有22個藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)獲得了藥品生產(chǎn)許可證。其中15個為主營藥用輔料的企業(yè)，7個為藥品生產(chǎn)企業(yè)兼產(chǎn)藥用輔料。目前，上海市藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量較少，主要以民營企業(yè)為主，也有國有企業(yè)和中外合資企業(yè)以及外商獨資企業(yè)（很少）。其中，有以藥品生產(chǎn)為主的企業(yè)，也有兼營其他產(chǎn)品的企業(yè)。（2）上海市藥用輔料生產(chǎn)的監(jiān)管情況。監(jiān)管部門對藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管主要是批準(zhǔn)前的生產(chǎn)許可檢查，注冊現(xiàn)場核查，以及批準(zhǔn)后的日?；榈取，F(xiàn)場調(diào)查結(jié)果顯示，大多數(shù)企業(yè)能夠參照藥用輔料GMP要求進行生產(chǎn)，擁有符合潔凈度要求的生產(chǎn)車間，并且有不少企業(yè)通過了ISO等質(zhì)量體系的認(rèn)證。（3）上海市生產(chǎn)藥用輔料的批準(zhǔn)文號及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)情況。據(jù)統(tǒng)計，上海市共有藥用輔料批準(zhǔn)文號53個，涉及45個品種。這些批準(zhǔn)文號在不同時期分別由原上海市衛(wèi)生局、上海市食品藥品監(jiān)督管理局和國家食品藥品監(jiān)督管理局授予（41個、9個和3個），自然對應(yīng)的批準(zhǔn)文號格式也各不相同。在53個批準(zhǔn)文號中，按照《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行的有34個，占64.2%；其余為原衛(wèi)生部頒布、國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布標(biāo)準(zhǔn)，以及上海市地方標(biāo)準(zhǔn)（既有頒布成冊的，也有單獨頒發(fā)的）。標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布年代最早是20年前。近年來，新批準(zhǔn)的藥用輔料數(shù)量越來越少，2006年、2007年和2008年新批準(zhǔn)數(shù)分別為1個、1個、0個，生產(chǎn)企業(yè)注冊申請新產(chǎn)品的積極性很低。近5年來，僅有4家企業(yè)注冊了1～5個新品種。企業(yè)普遍研發(fā)能力較弱，由于藥用輔料市場小，研發(fā)投入高，還存在資金緊張和融資困難等問題，因此，企業(yè)申請新產(chǎn)品注冊缺乏動力。2.上海市藥用輔料的使用情況（1）生產(chǎn)企業(yè)對使用藥用輔料的管理情況。對上海市的藥品生產(chǎn)企業(yè)使用藥用輔料情況進行調(diào)查，在被調(diào)查的84個企業(yè)中，有76個將質(zhì)量作為供應(yīng)商選擇的首選因素，其余關(guān)于供應(yīng)商的因素按其受重視程度依次為產(chǎn)品價格、企業(yè)信譽、技術(shù)支持能力和服務(wù)，以及輔料有無批準(zhǔn)文號、穩(wěn)定的供貨能力、運輸?shù)谋憷?、付款方式和對制劑產(chǎn)品工藝的影響等。在被調(diào)查的藥品生產(chǎn)企業(yè)中，多數(shù)企業(yè)開展了對輔料供應(yīng)商的審計，參與審計的還包括生產(chǎn)部門、質(zhì)量檢驗部門和采購部門等。藥品生產(chǎn)企業(yè)在進行供應(yīng)商審計時，企業(yè)資質(zhì)是最受關(guān)注的重點，其余依次是產(chǎn)品執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品質(zhì)量，以及生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)過程、生產(chǎn)設(shè)備、產(chǎn)品檢測和企業(yè)管理水平。（2）上海市藥用輔料的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)和批準(zhǔn)文號情況。調(diào)查涉及輔料品種283個，其中177個品種有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)（包括部頒、局頒標(biāo)準(zhǔn)和進口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)，下文同），占到總輔料品種數(shù)的62.5%；獲得藥品批準(zhǔn)文號的有163種（包括進口批準(zhǔn)文號、國藥準(zhǔn)字號和地方文號），占到總輔料使用數(shù)的57.6%，較2003年全國的調(diào)查情況來看，還是有所改善的。在這283個輔料品種中，既有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)又有批準(zhǔn)文號（包括地方批準(zhǔn)文號）的品種有151個，有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)而無批準(zhǔn)文號的品種有26個，沒有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)但有批準(zhǔn)文號的品種有12個，既無國家藥品標(biāo)準(zhǔn)又無批準(zhǔn)文號的品種有94個。（三）對藥用輔料管理現(xiàn)狀問題的分析1.注冊管理體系不完善，批準(zhǔn)文號形式不統(tǒng)一根據(jù)規(guī)定，藥用輔料實施批準(zhǔn)文號管理，但至今尚無專門的藥用輔料注冊管理辦法，現(xiàn)行的注冊管理程序由歷史沿襲而來，形成了國家和省級藥品監(jiān)管部門兩級分工負(fù)責(zé)制，新藥用輔料和進口藥用輔料由國家局審批，已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥用輔料由省食品藥品監(jiān)督管理局審批。由于很多輔料的注冊批件未注明文號的有效期限，因此由藥監(jiān)部門、衛(wèi)生管理部門頒發(fā)的批準(zhǔn)文號都在市場上流通的情況非常普遍。另一方面，根據(jù)目前的管理辦法，一些尚無國家標(biāo)準(zhǔn)的但又有長期應(yīng)用歷史的“老輔料”，既不符合“新輔料”的定義，又不屬于省局審批的范圍，存在著申報無門的情況。由于尚未建立一個全國的、完整的已批準(zhǔn)藥用輔料數(shù)據(jù)庫可供查詢，這就給管理部門和使用企業(yè)及時了解輔料的資質(zhì)情況帶來了困難。有不少企業(yè)因不了解各省輔料的審批和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)情況，不同企業(yè)實際采用了各種不同的標(biāo)準(zhǔn)，有的明明存在輔料的藥用標(biāo)準(zhǔn)而仍在使用化工或企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。2.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系不完善（1）藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)形式不統(tǒng)一，來源及層次多樣。目前使用的藥用輔料執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)包括了《中國藥典》、原《中國生物制品規(guī)程》、原衛(wèi)生部部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)、國家食品藥品監(jiān)督管理局頒藥品標(biāo)準(zhǔn)等國家標(biāo)準(zhǔn)，以及進口注冊標(biāo)準(zhǔn)、省級藥品標(biāo)準(zhǔn)、食品和化妝品用途的標(biāo)準(zhǔn)、國外藥典標(biāo)準(zhǔn)等。這些標(biāo)準(zhǔn)的存在，一方面是由于藥用輔料也大量應(yīng)用于其他行業(yè)，造成既有藥品標(biāo)準(zhǔn)，又有其他國家標(biāo)準(zhǔn)或者行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，以及供貨商自己的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)并存的局面，在執(zhí)行檢驗時就容易發(fā)生混亂。另一方面則是由于目前這些輔料的國家標(biāo)準(zhǔn)還不夠完善，檢驗項目與保證輔料質(zhì)量以滿足其制劑功能以及控制制劑產(chǎn)品安全風(fēng)險的目的尚不相匹配，使用企業(yè)因而另行建立或依據(jù)更能體現(xiàn)這種目的的其他標(biāo)準(zhǔn)，比如依國外藥典標(biāo)準(zhǔn)來具體執(zhí)行輔料的檢驗工作。（2）現(xiàn)行輔料國家標(biāo)準(zhǔn)品種少，分類及等級規(guī)格缺失。我國藥典收載72種輔料，除聚乙二醇（PEG）有PEG400、PEG600、PEG1000、PEG1500、PEG4000、PEG6000系列，聚丙烯酸樹脂有聚丙烯酸樹脂Ⅱ、聚丙烯酸樹脂Ⅲ、聚丙烯酸樹脂Ⅳ系列，聚甲丙烯酸銨脂有聚甲丙烯酸銨脂Ⅰ和聚甲丙烯酸銨脂Ⅱ系列標(biāo)準(zhǔn)，以及少數(shù)輔料注明有供注射用外，其他輔料基本上都是不論規(guī)格而采用同一標(biāo)準(zhǔn)，這種狀況難以適應(yīng)藥品生產(chǎn)要求，與國際之間有很大的差距。如卡波姆，《中國藥典》只收載了1個品種，而美國藥典除收載卡波姆共聚物外，還收載其六種不同規(guī)格（910，934，934P，940，941，1342）。在《美國藥典》中，泊羅沙姆也有五種規(guī)格收載（124，188，237，338，407），其他的品種如羥丙甲纖維素、聚維酮等均根據(jù)相應(yīng)的參數(shù)制定了系列品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。不同等級規(guī)格的同名輔料，由于其功能性不同，在藥物制劑中的用途和給藥途徑也隨之不同。（3）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測指標(biāo)不夠完善。在現(xiàn)行的不少輔料藥用標(biāo)準(zhǔn)中，往往缺失安全性指標(biāo)。如國內(nèi)現(xiàn)有的注射用卵磷脂標(biāo)準(zhǔn)中，對于可能涉及產(chǎn)品安全性的指標(biāo)，如過氧化物、溶血性磷脂酰膽堿、細(xì)菌內(nèi)毒素未進行控制，對于可能影響到產(chǎn)品性能的指標(biāo)——磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺的具體含量也未進行控制，而同類進口產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)中已建立相關(guān)指標(biāo)。國外藥典標(biāo)準(zhǔn)中輔料的有關(guān)物質(zhì)和雜質(zhì)被作為重點檢測指標(biāo)，而國內(nèi)的輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中常常缺失這部分檢測指標(biāo)。另外，國內(nèi)現(xiàn)行輔料標(biāo)準(zhǔn)中普遍未收載反映輔料性能的指標(biāo)。如羧甲淀粉鈉作為片劑和膠囊劑的崩解劑已被廣泛應(yīng)用于口服藥物的制劑生產(chǎn)中，其主要機理是通過快速吸水使藥物在較短的時間內(nèi)顯著溶脹，進而起到崩解的作用，但在藥典標(biāo)準(zhǔn)中，羧甲淀粉鈉的吸水膨脹度并未作為其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一個檢測指標(biāo)。而國外對性能指標(biāo)則十分重視。（4）藥用標(biāo)準(zhǔn)收載的信息有局限性。目前我國藥典中，輔料品種項下所披露的信息單一，而實際生產(chǎn)中藥物與輔料之間、輔料與輔料之間、輔料與設(shè)備表面之間都可能存在相互作用。國外的藥典標(biāo)準(zhǔn)對某些產(chǎn)品本身或標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的操作會列出一些注意事項，對標(biāo)準(zhǔn)的使用者作出提醒和警示。如英國藥典的3%和30%過氧化氫溶液（防腐劑和除臭劑）項下專門列出了警示條目，提示當(dāng)與還原性有機物質(zhì)或特定的金屬接觸時會發(fā)生降解。像這類有關(guān)注意信息將對研發(fā)中藥用輔料的選擇及使用等具有指導(dǎo)作用。然而，國內(nèi)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般沒有這些配伍禁忌、相互作用或使用注意事項等項目。[15]3.藥用輔料選擇和使用上的不規(guī)范有不少藥品生產(chǎn)企業(yè)反映，藥品生產(chǎn)過程中所使用的一些輔料品種雖未作為藥用輔料取得上市許可，但已經(jīng)在本企業(yè)使用多年。許多企業(yè)的本意也希望使用已獲上市許可的藥用輔料，但無奈總有這樣或那樣的缺憾。例如，有些已經(jīng)取得批準(zhǔn)文號的輔料產(chǎn)品質(zhì)量實際上還不如無文號的產(chǎn)品，或者產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)所對應(yīng)的輔料規(guī)格和等級等與要求的輔料性能不匹配，抑或是跨國公司的本地工廠為與母公司產(chǎn)品處方工藝保持一致而使用的進口輔料不具有進口注冊證等，故而不得已使用了未經(jīng)許可的輔料。對藥用輔料的選用不規(guī)范還源自前期藥物研發(fā)工作的不完善。在注冊申報產(chǎn)品（特別是仿制產(chǎn)品）時，沒有做足夠的輔料研究，對制劑穩(wěn)定性等質(zhì)量控制因素缺少應(yīng)有的評估，雖然拿到了藥品批文，但在實際生產(chǎn)中必然會出現(xiàn)這樣那樣的質(zhì)量和安全問題。另外，在研究階段由于輔料來源不便，或者對于今后使用中的困難情況估計不足，企業(yè)對處方中輔料的選擇研究缺乏科學(xué)的設(shè)計，簡單參考已上市產(chǎn)品的處方進行一些重復(fù)性的試驗，處方研究工作不夠充分，也沒有考慮生產(chǎn)條件和物料供應(yīng)等方面的實際狀況，從而導(dǎo)致產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)正式投產(chǎn)上市時，不得不進行一些處方的變更，甚至于造成產(chǎn)品停產(chǎn)。藥用輔料的生產(chǎn)管理與藥品生產(chǎn)要求脫節(jié)。4.對輔料的安全性認(rèn)識和風(fēng)險管理不足國內(nèi)的制藥企業(yè)和研究機構(gòu)在藥物前期研發(fā)中對于輔料的選用，常常只關(guān)心藥物工藝的可行性，而對輔料的安全性很少關(guān)心。相比之下，國外對輔料安全性根據(jù)風(fēng)險高低進行分類，無論是在研究中還是在審評中，都會結(jié)合風(fēng)險因素來對輔料應(yīng)用的合理性進行評估，從而保障藥品的質(zhì)量與安全，這種方式值得我們借鑒。四藥用輔料的管理對策研究（一）現(xiàn)行管理模式下對藥用輔料的改良方案第一，統(tǒng)一批準(zhǔn)的藥用輔料批準(zhǔn)文號。按照現(xiàn)行藥用輔料的管理模式，省級監(jiān)管部門負(fù)責(zé)已有藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)品種的注冊審批。為消除輔料許可形式的差異，擬在前期調(diào)研的基礎(chǔ)上，于2010年更新上海市藥用輔料的上市許可，并統(tǒng)一批準(zhǔn)文號。第二，以加強研究為先導(dǎo)，切實推動地方標(biāo)準(zhǔn)提高工作。在更新藥用輔料許可的同時，將文號換發(fā)與相應(yīng)的地方標(biāo)準(zhǔn)提高相結(jié)合，在加強質(zhì)量研究的基礎(chǔ)上，有針對性地提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的水平，使輔料換發(fā)文號不僅僅是簡單形式上的批準(zhǔn)文號格式的統(tǒng)一。在輔料生產(chǎn)企業(yè)完成企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)修訂的基礎(chǔ)上，組織相關(guān)專業(yè)技術(shù)機構(gòu)參與審查和復(fù)核，開展藥用輔料地方標(biāo)準(zhǔn)的修訂和提高，并以此推動企業(yè)對輔料生產(chǎn)的檢測能力和質(zhì)量控制水平的提高。第三，制定上海市藥用輔料管理規(guī)范。在國家食品藥品監(jiān)督管理局出臺有關(guān)管理規(guī)范之前，在現(xiàn)行監(jiān)管模式和管理要求的基礎(chǔ)上，上海市食藥監(jiān)局與相關(guān)部門共同討論制定符合上海市藥用輔料現(xiàn)狀和監(jiān)管需要的藥用輔料管理辦法。一方面，對上海市審批的藥用輔料的基本要求、工作程序（包括新申請、補充申請和再注冊）、標(biāo)準(zhǔn)管理、文號管理及有效期等方面予以進一步明確；另一方面，對于藥用輔料的使用，可以參考其他?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）的管理辦法，結(jié)合輔料的風(fēng)險管理和國外的指導(dǎo)原則，明確上海市的藥用輔料使用要求，以期降低因輔料使用不規(guī)范帶來的藥品安全性問題。第四，無批準(zhǔn)文號輔料的使用規(guī)范。積極探索和開展基于風(fēng)險評估的管理措施，有計劃、分步驟、分門別類地解決輔料規(guī)范使用的問題，實現(xiàn)疏導(dǎo)需求，以達到監(jiān)管目標(biāo)。在近期，建議對于有批準(zhǔn)文號的輔料品種，若執(zhí)行高于現(xiàn)行法定標(biāo)準(zhǔn)的藥用標(biāo)準(zhǔn)，或者是輔料性能和規(guī)格等級與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)不同，而有文號的產(chǎn)品無法滿足所設(shè)定的更高標(biāo)準(zhǔn)時，從更好地控制產(chǎn)品風(fēng)險和保證質(zhì)量的角度出發(fā)，根據(jù)其執(zhí)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的不同，建議對同類輔料可以區(qū)分等級，按照無批準(zhǔn)文號的輔料來管理，允許企業(yè)采用更高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來選用滿足實際需求的輔料。在中長期，以已經(jīng)批準(zhǔn)上市的藥品所使用的無許可輔料為工作目標(biāo)，探索建立輔料主控文件備案登記制度，并建立輔料來源備案的數(shù)據(jù)庫。輔料主控文件應(yīng)包括：輔料名稱、性質(zhì)、制備工藝和工藝控制、工藝驗證和評估、規(guī)格、分析方法及步驟、分析方法的驗證及步驟、穩(wěn)定性、安全性等試驗及結(jié)論。對于高風(fēng)險的藥用輔料品種，以疏導(dǎo)需求為主，積極鼓勵和推動輔料生產(chǎn)企業(yè)申請藥用輔料注冊，并對藥品生產(chǎn)企業(yè)加強宣傳與培訓(xùn)，從主觀上引導(dǎo)企業(yè)遵守法規(guī)和使用規(guī)范。（二）關(guān)于藥用輔料國家標(biāo)準(zhǔn)的建議1.完善藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)體系建議國家食品藥品監(jiān)督管理局針對我國藥用輔料使用與管理現(xiàn)狀，參考?xì)W、美、日等國已有輔料標(biāo)準(zhǔn)和國際輔料管理制度，完善我國藥用輔料的標(biāo)準(zhǔn)體系。除了藥典標(biāo)準(zhǔn)外，對于因方法驗證不成熟而暫時不能收錄到藥典標(biāo)準(zhǔn)中的品種，建立輔料的注冊標(biāo)準(zhǔn)制度；對已經(jīng)按新輔料批準(zhǔn)的輔料注冊標(biāo)準(zhǔn)、進口輔料的注冊標(biāo)準(zhǔn)（包括作為進口注冊標(biāo)準(zhǔn)的國外藥典標(biāo)準(zhǔn)），建議按國家藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)匯編成冊，作為國家標(biāo)準(zhǔn)系列之一予以公布，最終使藥用輔料與藥品標(biāo)準(zhǔn)、藥品包裝材料標(biāo)準(zhǔn)類似，分類細(xì)化，形成藥品標(biāo)準(zhǔn)系列，以便于管理和使用。2.擴展藥典標(biāo)準(zhǔn)品種與分類，增加等級規(guī)格及新型輔料美國藥典、歐洲藥典與英國藥典收載輔料品種數(shù)量大大超過了我國現(xiàn)有國家標(biāo)準(zhǔn)的輔料品種數(shù)，然而這也僅占到目前正在使用的輔料的1/5～1/4[16]，各國藥典收載的輔料品種還在不斷增加。另外，國外藥典收載的藥用輔料類別按輔料功能分約為40種，而國內(nèi)僅為10余種，未能覆蓋所有輔料種類。從某種程度上說，藥典收載輔料的數(shù)量也能從一個側(cè)面反映一個國家輔料的發(fā)展?fàn)顩r、制劑水平和藥品生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)督管理水平。因此，針對我國目前藥典或國家標(biāo)準(zhǔn)收載輔料數(shù)量及類別較少的情況，建議國家有關(guān)部門參考國外藥典，以及較為成熟的進口輔料的注冊標(biāo)準(zhǔn)，不斷增收已廣泛使用的輔料品種。同時，建議參照國外藥典對輔料的類別按功能分類加以補充完整，可有利于藥用輔料的應(yīng)用，提高制劑水平，也便于藥品生產(chǎn)質(zhì)量的監(jiān)管。對于高分子化合物，美國藥典—國家處方集根據(jù)分子量、黏度、取代度等性能指標(biāo)對輔料細(xì)分了規(guī)格等級，進行了系列化收載。我國藥典也可以考慮細(xì)分輔料產(chǎn)品的規(guī)格等級，進行系列化收載，以適應(yīng)生產(chǎn)發(fā)展及滿足研究的需要。3.提高標(biāo)準(zhǔn)水平，完善藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容建議完善現(xiàn)行輔料藥用標(biāo)準(zhǔn)中的檢測指標(biāo)及其限度規(guī)定，增加輔料的安全性指標(biāo)和現(xiàn)行輔料藥用標(biāo)準(zhǔn)中普遍未有反映輔料性能的指標(biāo)。建議對結(jié)合輔料生產(chǎn)工藝可能引入的污染物和副產(chǎn)物等雜質(zhì)情況進行直接控制，并將輔料的一些性能指標(biāo)，如比容、休止角、堆密度、溶脹度等增添到藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。對輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收錄的條目參照國外藥典及藥用輔料手冊加以完善，除了現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)收載條目外，增加相應(yīng)的制備方法、有關(guān)物質(zhì)、功能分類、應(yīng)用劑型或給藥途徑、使用限量、藥物相容性、穩(wěn)定性和儲存條件、安全性、注意事項等內(nèi)容；或者是參照中國藥典配套的《臨床用藥須知》的方式，組織編撰具有權(quán)威性的《藥用輔料須知》，以更好地指導(dǎo)輔料的應(yīng)用和風(fēng)險控制。（三）對藥用輔料的注冊管理模式的建議在充分考