腫瘤基礎(chǔ)知識講課專家講座

腫瘤生物學(xué)人類癌腫瘤癥發(fā)生是一個累及多基因改變多步驟復(fù)雜過程，統(tǒng)計(jì)學(xué)資料表明，白血病發(fā)生中需要3～4次不一樣基因變異；在實(shí)體癌腫瘤發(fā)生中可能包括到5～6次獨(dú)立基因變異。癌腫瘤癥發(fā)生即使是一個極為復(fù)雜多基因改變過程，但伴隨對癌腫瘤基因等腫瘤相關(guān)基因認(rèn)識不停深入．必將為我們從根本上說明癌腫瘤癥發(fā)生機(jī)理，以及探索出最為有效治療路徑，奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。1腫瘤基礎(chǔ)知識講課第1頁腫瘤發(fā)病多階段模式背景（一）癌變二階段模式1942年Berenblum試驗(yàn)閾下計(jì)量苯并芘處理小鼠皮膚達(dá)一年，3/102發(fā)生皮膚癌苯并芘處理數(shù)月接著巴豆油處理，36/83發(fā)生皮膚癌先用巴豆油處理數(shù)月再加閾下計(jì)量苯并芘處理，未見腫瘤發(fā)生長久用巴豆油處理，偶然可見個別癌變1/106,腫瘤基礎(chǔ)知識講課第2頁腫瘤基礎(chǔ)知識講課第3頁腫瘤基礎(chǔ)知識講課第4頁（二）癌變多階段學(xué)說激發(fā)階段：在理化、生物原因作用下，正常細(xì)胞內(nèi)發(fā)生，使細(xì)胞取得形成腫瘤細(xì)胞克隆潛能，一個不可逆遺傳性改變過程。促進(jìn)階段：在腫瘤發(fā)生過程中，開啟細(xì)胞可能發(fā)生可逆或不可逆性增殖和遺傳性改變。演變階段：癌變細(xì)胞由一個克隆變?yōu)樾驴寺∵^程。腫瘤基礎(chǔ)知識講課第5頁癌癥多階段發(fā)生學(xué)說(multi-stage)腫瘤基礎(chǔ)知識講課第6頁腫瘤生物學(xué)行為腫瘤細(xì)胞生理學(xué)是從細(xì)胞和分子水平對腫瘤發(fā)生發(fā)展侵襲和轉(zhuǎn)移進(jìn)行研究學(xué)科。研究表明：人類腫瘤和動物模型觀察說明腫瘤發(fā)展階段是經(jīng)由一個類似達(dá)爾文進(jìn)化過程。在成功遺傳變異中，這種或那種類型生長優(yōu)勢造成正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞進(jìn)行性轉(zhuǎn)變。能夠以黑色素細(xì)胞在組織病理學(xué)及臨床上轉(zhuǎn)變?yōu)楹谏亓鲞^程可分為五個主要步驟為例，很好詮釋統(tǒng)計(jì)了腫瘤發(fā)生發(fā)展過程，連續(xù)基因改變賦予細(xì)胞生長優(yōu)勢，從而逐步正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。腫瘤基礎(chǔ)知識講課第7頁腫瘤細(xì)胞生物學(xué)研究認(rèn)為這個龐大腫瘤基因體系在惡性生長細(xì)胞生理學(xué)上表現(xiàn)在八個實(shí)質(zhì)性方面。1.生長信號本身滿足2.抑制生長信號鈍化3.程序細(xì)胞死亡逃避4潛在無限復(fù)制性5連續(xù)血管生長6組織入侵和轉(zhuǎn)移7.腫瘤好發(fā)轉(zhuǎn)移部位探究8.腫瘤免疫等每一個生理學(xué)改變。在腫瘤發(fā)展中異常能力取得都打破了細(xì)胞和組織正常抗癌機(jī)制。我們認(rèn)為這八種功效在大多數(shù)可能全部人類腫瘤類型中都普遍存在。這種防御多樣性可能能夠解釋為何腫瘤在人類平均生命期中相對罕見。以下我們逐一介紹，同時舉例證實(shí)其功效主要性，并闡述這些功效在人類腫瘤中獲取路徑。腫瘤基礎(chǔ)知識講課第8頁腫瘤基礎(chǔ)知識講課第9頁生長信號本身滿足其中用以獲取自足能力三大分子基礎(chǔ)是明確：細(xì)胞外生長信號改變，跨膜信號傳遞者改變，細(xì)胞內(nèi)執(zhí)行通路改變。大多數(shù)情況下，一個細(xì)胞分泌可溶有絲分裂生長因子來刺激另一個細(xì)胞增殖，即：異型性信號路徑。然而許多腫瘤細(xì)胞能夠自我合成生長因子誘發(fā)本身反應(yīng)，從而形成一個正反饋信號循環(huán)。

腫瘤基礎(chǔ)知識講課第10頁細(xì)胞外生長因子產(chǎn)生正常細(xì)胞在他們從休眠期進(jìn)入到活躍增殖期前需要取得有絲分裂生長因子（GS）。這些信號經(jīng)由跨膜受體與明確標(biāo)識信號分子相結(jié)合而傳入細(xì)胞內(nèi)，這些信號分子包含：可擴(kuò)散生長因子、細(xì)胞外基質(zhì)組成成份、細(xì)胞與細(xì)胞之間粘附/交互分子。據(jù)我們所知，沒有一個正常細(xì)胞能夠在刺激因子缺乏情況下繁殖，腫瘤許多致癌基因是采取某種方法模擬正常生長因子而作用。正常細(xì)胞大部分經(jīng)過鄰近細(xì)胞旁分泌或者全身信號來指導(dǎo)細(xì)胞生長，腫瘤細(xì)胞總是表現(xiàn)出極少依賴外生長因子。結(jié)論就是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生許多本身生長因子，而降低依賴正常組織微環(huán)境刺激。這種外源性信號依賴喪失嚴(yán)重破壞了組織內(nèi)不一樣細(xì)胞正常行為所形成本身平衡。腫瘤基礎(chǔ)知識講課第11頁腫瘤細(xì)胞環(huán)境包含實(shí)質(zhì)細(xì)胞如上皮細(xì)胞，成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞以及大多數(shù)腫瘤特征性細(xì)胞如淋巴細(xì)胞，中性粒細(xì)胞，肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞浸潤。這些細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞共同進(jìn)化產(chǎn)生異源性信號并維持后者生長?？傊?，腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞經(jīng)過相互作用直接或間接影響腫瘤發(fā)生發(fā)展，成功腫瘤細(xì)胞是那些取得使其周圍正常細(xì)胞釋放大量生長刺激因子能力細(xì)胞。即產(chǎn)生異源性信號。另外，腫瘤細(xì)胞分泌旁分泌因子作用于宿主細(xì)胞ECM，創(chuàng)造一個有利微環(huán)境。比如，轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF）-β可誘導(dǎo)血管生成，ECM分子生產(chǎn)，和由成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞其它細(xì)胞因子生產(chǎn)。簡單來說，腫瘤生長是依賴于反應(yīng)腫瘤細(xì)胞旁分泌和自分泌作用，如血管生成因子，生長因子，趨化因子（其誘導(dǎo)趨化性能力），細(xì)胞因子，激素，酶，和殺傷原因，這可能會促進(jìn)或降低腫瘤生長。在進(jìn)化過程中腫瘤，對其生長信號改變作出反應(yīng)。旁分泌生長機(jī)制是腫瘤早期發(fā)展過程中占主導(dǎo)地位。成為抗腫瘤旁分泌生長抑制劑，并取得旁分泌生長促進(jìn)劑反應(yīng)。隨即，自分泌生長機(jī)制變得愈加突出，伴隨腫瘤深入發(fā)展。中晚期腫瘤，自分泌生長機(jī)制可能是更占優(yōu)勢。晚期乳腺癌癌癥，比如，失去激素反應(yīng)。它甚至有可能增加腫瘤完全自主（acrine狀態(tài)）和獨(dú)立生長因子和抑制劑。

腫瘤基礎(chǔ)知識講課第12頁跨膜傳感受體超表示為了實(shí)現(xiàn)自給自足增加，增加信號通路發(fā)生改變。這包括到外生長信號，這些信號跨膜傳感器，或細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路改變，把這些信號轉(zhuǎn)換成自生長信號。

在腫瘤發(fā)病機(jī)理中，把生長刺激因子轉(zhuǎn)換到細(xì)胞內(nèi)部細(xì)胞表面受體便是突變靶點(diǎn)。通常運(yùn)載酪氨酸激酶到細(xì)胞質(zhì)范圍生長因子受體，在許多腫瘤中是超表示。受體超表示會使腫瘤細(xì)胞對原來不會引發(fā)繁殖生長因子周圍水平高度敏感。（1997）比如，在胃、腦、和胸部腫瘤中有表皮生長因子受體（EGF-R/erb過分表示，HER2/neu受體在胃癌和乳腺癌中超表示（1987，1988）。另外，過分表示GF受體能夠釋放配體-依賴信號，后者一樣也能夠經(jīng)過受體結(jié)構(gòu)改變來獲取,比如：EGF受體截短后變體即缺乏許多細(xì)胞內(nèi)激活要素。

腫瘤細(xì)胞也能切換受體腫瘤基礎(chǔ)知識講課第13頁細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路改變

腫瘤細(xì)胞也能切換受體細(xì)胞外成份，從而吸引促生長信號。這種細(xì)胞表面受體是具用雙向功效異型二聚體，它連接了細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，細(xì)胞外受體結(jié)合了ECM中特殊成份便能傳遞信號進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而影響細(xì)胞行為，使之從靜止轉(zhuǎn)向活躍期和抑制調(diào)亡。相反，假如結(jié)合失敗，將造成細(xì)胞運(yùn)動降低、誘導(dǎo)凋亡、細(xì)胞休眠。不論是配體-激活GF受體或是胞外GF受體，一旦與ECM結(jié)合后均能夠激活SOS-RAS-RAF-MAP激活酶路徑取得性GF自足功效中最為復(fù)雜機(jī)制是經(jīng)過受體接收了信號后，細(xì)胞內(nèi)通路組成成份改變。SOS-RAS-RAF-MARK在這兒起者中心作用。在大約25%人類腫瘤中，ras蛋白在結(jié)構(gòu)上發(fā)生了改變使得促有絲分裂信號能進(jìn)入細(xì)胞，而不需要正常上傳信號刺激腫瘤基礎(chǔ)知識講課第14頁抗生長信號鈍化在正常組織內(nèi)，各種抑制信號主要用以維持細(xì)胞靜止和組織自我平衡；這些信號包含可溶性生長抑制劑、嵌入細(xì)胞外基質(zhì)和鄰近細(xì)胞表面固化抑制劑。如刺激生長信號一樣，這些生長抑制信號也與跨膜受體結(jié)合，從而傳遞入細(xì)胞內(nèi)信號通路。

腫瘤基礎(chǔ)知識講課第15頁抗生長信號鈍化生長抑制信號阻斷增殖明確路徑有2條：細(xì)胞被逐出活躍增殖期進(jìn)入到靜止期（G0），當(dāng)外界信號允許時，能夠再返回到增殖狀態(tài)；或者，細(xì)胞將被誘導(dǎo)永久喪失它們增殖潛能。已生存腫瘤要繼續(xù)發(fā)展必須取得逃避這些抑制信號能力，許多使正常細(xì)胞對抑制信號起反應(yīng)通路都和細(xì)胞生物鐘親密相關(guān)，尤其是支配細(xì)胞經(jīng)過G1期成份，細(xì)胞在這個時期輕易受外界環(huán)境影響，依據(jù)它們感應(yīng)信息決定是否增殖，靜止或永久休眠。在分子水平，許多甚至可能全部抑制信號都有視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(PRb)以及它兩個相關(guān)物p107,p130所轉(zhuǎn)運(yùn)。在低磷狀態(tài)下，PRb能夠阻斷增殖通路，改變改編因子E2F功效，這種E2F改編因子控制從G1期到S期基因庫表示。為使細(xì)胞增殖就必須打破PRb通路，釋放E2Fs，從而使細(xì)胞對抑制生長因子不敏感。這些抑制生長因子在正常情況下經(jīng)過PRb通路阻斷G1期生長?？扇苄孕盘柗肿又?，TGFβ被研究最為透徹。不過，我們構(gòu)想有其它抗生長信號也經(jīng)過這個路徑起作用。TGFβ作用于很多方面（許多當(dāng)前仍很含糊）來阻止磷酸化，從而活化PRb；在一些細(xì)胞中，TGFβ能夠抑制c-myc基因表示，后者調(diào)控機(jī)制當(dāng)前仍不十分清楚;另一更為直接路徑是：TGFβ引發(fā)p15ink4b和p21結(jié)合從而阻斷循環(huán)。

腫瘤基礎(chǔ)知識講課第16頁

細(xì)胞在生長因子刺激下，G1期cyclinD表示，并與CDK4、CDK6結(jié)合，使下游蛋白質(zhì)如Rb磷酸化，磷酸化Rb釋放出轉(zhuǎn)錄因子E2F，促進(jìn)許多基因轉(zhuǎn)錄，如編碼cyclinE、A和CDK1基因。腫瘤基礎(chǔ)知識講課第17頁抗生長信號鈍化PRb信號通路由TGFβ或一些當(dāng)前仍不明確因子所操控，這個通路在不一樣腫瘤中能夠被不一樣方法所阻斷：1.經(jīng)過下調(diào)或使TGFβ受體突變進(jìn)而喪失其對TGFβ反應(yīng)；2.細(xì)胞內(nèi)smade4蛋白能夠經(jīng)過配體-激動TGFβ受體傳遞信號至下面靶點(diǎn)，而此蛋白（smade4）編碼基因突變能夠使之被去除；3.編碼p15ink4b基因點(diǎn)也能夠被去除；4.或者，使CDK4變得對p15ink4b抑制作用不起反應(yīng)--那是因?yàn)椋簆15中ink4A/B作用區(qū)發(fā)生了氨基酸置換，從而，CDK4復(fù)合物經(jīng)過磷酸化失活了PRb；最終，這條通路最終靶點(diǎn)--PRb經(jīng)過其基因突變喪失功效，或者，在DNA病毒誘導(dǎo)腫瘤中，尤其是頸部腫瘤中，PRb功效被病毒致癌蛋白經(jīng)過一系列路徑而去除。(比如，人類乳頭狀病毒癌蛋白)。另外，腫瘤也能夠經(jīng)過關(guān)閉integrin表示，排斥傳遞抗癌信號粘附分子，吸引傳遞促生長信號受體來增殖。總之，指向PRb抗癌通路及細(xì)胞分裂循環(huán)被這么或那樣阻斷了，以上便組成了腫瘤抑制功效喪失內(nèi)容和目標(biāo)。

腫瘤基礎(chǔ)知識講課第18頁抗生長信號鈍化細(xì)胞增殖不但僅依靠對生長抑制信號逃避。我們組織也能夠經(jīng)過指令細(xì)胞進(jìn)入永久休眠狀態(tài)來抑制細(xì)胞倍增，其中所利用紛繁復(fù)雜機(jī)制當(dāng)前仍不十分清楚，而腫瘤細(xì)胞則采取各種方法去逃避這種最終分化。其中一個方法是圍繞c-myc致癌基因，這種基因能夠編碼一個轉(zhuǎn)錄因子。正常進(jìn)程中，myc-max生長刺激作用能夠由另一個復(fù)合物max-mad所替換，后者便能夠產(chǎn)生分化-誘導(dǎo)信號。但在許多腫瘤組織中卻發(fā)覺c-myc癌蛋白表示過分，并能夠逆轉(zhuǎn)這個進(jìn)程，致使平衡指向生成myc-max復(fù)合物方向，從而減弱了分化。比如，在人類腸道腫瘤中，APC/β通路失活阻斷了腸道濾泡細(xì)胞進(jìn)入分化、休眠狀態(tài)進(jìn)程。相同，禽類有核紅細(xì)胞增多癥產(chǎn)生中，致癌基因便對紅細(xì)胞不可逆分化起妨礙作用，

腫瘤基礎(chǔ)知識講課第19頁抗生長信號鈍化即使抑制生長，促分化信號組成等問題仍不十分清楚，不過抑制生長信號通路是一定存在，而腫瘤發(fā)展必須抑制它發(fā)生腫瘤基礎(chǔ)知識講課第20頁逃避調(diào)亡腫瘤無限生長能力，不但由腫瘤增殖頻率決定，同時也由細(xì)胞死亡率決定。細(xì)胞程序性死亡--調(diào)往--是細(xì)胞死亡主要路徑。這些證據(jù)主要是在小鼠模型、細(xì)胞培養(yǎng)、以及人類腫瘤活檢物描述分析中積累起來。取得性地抑制調(diào)亡能力是大多數(shù)甚至可能是全部腫瘤特征。過去10年積累研究表明調(diào)亡程序潛存于幾乎全部人體細(xì)胞中。一旦一系列生物學(xué)信號被激發(fā)，這個程序便會在精準(zhǔn)安排好一系列步驟中打開，從而造成：細(xì)胞膜打散了、胞質(zhì)胞核骨架坍塌了、細(xì)胞質(zhì)流出、細(xì)胞核碎裂了、染色體降解了，全部這些在30～120分鐘內(nèi)完成；最終，這個枯竭細(xì)胞殘?bào)w被鄰近細(xì)胞所吞噬、消失，這個過程通常在24小時內(nèi)結(jié)束腫瘤基礎(chǔ)知識講課第21頁凋亡機(jī)制調(diào)亡機(jī)制大致分成兩個部分：感受器和效應(yīng)器。感受器感受細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境判斷是否正常狀態(tài)從而決定一個細(xì)胞是生存還是死亡；這些信號調(diào)整另一個組成部分（效應(yīng)器）它功效便是執(zhí)行調(diào)亡。感受器包含存活/死亡信號因子、細(xì)胞表面受體兩部分，這種受體/配體組合包含：IGF-1/IGF-2及它們受體IGF-1R,IL-3及它受體IL-3R，他們傳遞生存信號;死亡信號則由FAS/FAS-R,TNFαTNF-R1組成。細(xì)胞內(nèi)感應(yīng)器協(xié)調(diào)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，當(dāng)覺察到異常時便激活死亡通路。這些異常情況包含：損傷、致癌基因激發(fā)不平衡信號、生存因子不充分、缺氧。大多數(shù)細(xì)胞生存主要由細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞間粘附生存因子所傳遞，他們?nèi)笔П銜T導(dǎo)調(diào)亡。不論是可溶還是固定調(diào)亡調(diào)整信號，它們都是組織生存一個需要，用以維持組織細(xì)胞處于正常結(jié)構(gòu)形態(tài)中。

腫瘤基礎(chǔ)知識講課第22頁許多誘發(fā)調(diào)亡信號會聚到線粒體上，后者能夠釋放細(xì)胞色素C--一個有力凋亡催化劑--是對促調(diào)亡信號反饋；1.Bcl-2家族蛋白組員現(xiàn)有促調(diào)亡也用抑制調(diào)亡功效，它們主要經(jīng)過細(xì)胞色素c釋放來操控線粒體死亡信號；2.p53腫瘤抑制蛋白經(jīng)過上調(diào)促調(diào)亡Bax基因表示來誘導(dǎo)調(diào)亡，其基因是在感受到損傷后起反應(yīng),接著激活線粒體釋放細(xì)胞色素c。

調(diào)亡效應(yīng)器主要包含一系列caspases相關(guān)蛋白酶，兩個‘門控’caspases8/9各自由死亡受體如fas或線粒體所釋放細(xì)胞色素c所活化。這些近端caspases進(jìn)而激發(fā)一系列效應(yīng)caspases活性來執(zhí)行死亡程序：選擇性摧毀細(xì)胞構(gòu)架，細(xì)胞器以及基因。如TNF系列-凋亡路徑開啟-caspases8相關(guān)蛋白酶-線粒體釋放細(xì)胞色素c-caspases9-caspases3相關(guān)蛋白酶-開啟真正凋亡機(jī)制

腫瘤基礎(chǔ)知識講課第23頁凋亡抗屏障理論調(diào)亡可能是抑制腫瘤一個屏障最先是在1972年提出，當(dāng)初kerr,Wyllie,Currie形容細(xì)胞群中這種強(qiáng)大凋亡機(jī)制發(fā)展快速，激素-依賴型淋巴濾泡瘤中經(jīng)過染色體易位引發(fā)上調(diào)機(jī)制Bcl-2致癌基因發(fā)覺開辟了腫瘤調(diào)亡在分子學(xué)水平研究。當(dāng)Bcl-2基因和myc致癌基因共同表示時，，它便能促進(jìn)B淋巴細(xì)胞形成，在單Bcl-2轉(zhuǎn)基因小鼠中，50%偶發(fā)淋巴瘤出現(xiàn)體壁易位，從而激活c-myc，選擇性加強(qiáng)淋巴瘤基因中c-myc和Bcl-2得上調(diào)。對成纖維細(xì)胞（少血清培養(yǎng)）中myc致癌基因作用研究使myc/Bcl-2相互作用機(jī)制得到更深入發(fā)展，少漿液myc-表示細(xì)胞能夠廣泛誘導(dǎo)調(diào)亡；調(diào)亡能夠經(jīng)過外源存活信號，過分表示Bcl-2或Bcl-xl相關(guān)蛋白或是經(jīng)過fas死亡信號通路打斷發(fā)生終止，總之，數(shù)據(jù)顯示過分表示致癌基因能夠激發(fā)調(diào)亡程序，從而去除致癌基因得到活化細(xì)胞，這個機(jī)制可能是突變細(xì)胞能不停被人體所淘汰主要路徑。

腫瘤基礎(chǔ)知識講課第24頁能夠經(jīng)過其它例證來證實(shí)‘調(diào)亡作為抗癌屏障’理論：脈絡(luò)膜細(xì)胞中PRb腫瘤抑制蛋白功效失活轉(zhuǎn)基因小鼠，喪失了調(diào)亡能力從而使遲緩生長微小腫瘤得到迅猛發(fā)展。凋亡信號通路中另一個成份：p53腫瘤抑制蛋白失活將造成快速生長腫瘤只保留一小部分調(diào)亡細(xì)胞。而細(xì)胞外存活因子作用由易發(fā)生胰島癌轉(zhuǎn)基因小鼠疾病進(jìn)展試驗(yàn)來證實(shí)：IGF-2基因表示能夠活化腫瘤生長通路，假如把小鼠中IGF-2基因去除，腫瘤生長和進(jìn)展能力將被減弱，這種IGF-2基因缺失腫瘤表型相對較小，有良性傾向且有較高凋亡率，而且IGF-2缺失并不影響細(xì)胞增殖，從而有力證實(shí)了它是一個抑制調(diào)亡生存因子?？傊?，這些研究均表明改變調(diào)亡機(jī)制組成成份能夠戲劇化影響腫瘤生長動力學(xué)，為調(diào)亡在腫瘤發(fā)展中抑制作用奠定了理論基礎(chǔ)。

腫瘤基礎(chǔ)知識講課第25頁凋亡抑制腫瘤經(jīng)過各種不一樣路徑抑制調(diào)亡。最常見是p53腫瘤抑制基因突變，從而造成它產(chǎn)物p53蛋白功效喪失。在超出50%人類腫瘤中能夠觀察到感應(yīng)DNA損傷一個關(guān)鍵性成份丟失了，從而無法誘導(dǎo)下一步凋亡效應(yīng)連鎖反應(yīng)。除此之外，缺氧、致癌基因過分表示等異?，F(xiàn)象所激發(fā)異常信號也部分經(jīng)過p53轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入調(diào)亡機(jī)制。所以p53功效喪失后這些促調(diào)亡信號強(qiáng)度也被減弱。另外，傳遞抗調(diào)亡信號P13激酶AKT/PKB通路也可能妨礙調(diào)亡路徑，這個存活信號通路能夠經(jīng)過各種路徑被活化，如：細(xì)胞外因子、IGF-1/2或IL-3；細(xì)胞內(nèi)由RAS釋放信號；腫瘤抑制蛋白PTEN—一個能夠減弱AKT生存信號磷脂酸合成酶，它功效缺失。

最近，經(jīng)過對許多肺癌、直腸癌細(xì)胞研究，發(fā)覺了一個去除fas死亡信號機(jī)制，即：一個吸引fas配體模擬受體被上調(diào)了，這種受體無法傳遞死亡信號，從而使誘導(dǎo)死亡信號無法和fas受體相結(jié)合。我們猜測幾乎全部腫瘤細(xì)胞中均隱匿著能抑制調(diào)亡改變。

腫瘤基礎(chǔ)知識講課第26頁無限復(fù)制潛能生長信號本身滿足、抑制生長信號鈍化以及抗調(diào)亡機(jī)制均能經(jīng)過周圍環(huán)境中信號傳遞造成細(xì)胞生長程序松解。理論上，這種失調(diào)增殖程序能使細(xì)胞群生長到達(dá)肉眼可視巨大腫瘤。但過去30年研究表明：這種取得性細(xì)胞/細(xì)胞之間信號打亂并不能確保細(xì)胞無限生長。幾乎所用哺乳類細(xì)胞都攜帶一個內(nèi)在細(xì)胞自主程序以限制本身倍增。這種程序運(yùn)作并不依賴上面所提到細(xì)胞/細(xì)胞間信號傳遞通路。所以，必須打破這種程序才使得細(xì)胞克隆生長到達(dá)宏觀危及生命程度。

腫瘤基礎(chǔ)知識講課第27頁研究背景Hayflick等早期研究工作證實(shí)培養(yǎng)細(xì)胞均只有有限復(fù)制潛能，一旦這些細(xì)胞增殖超出一定數(shù)量，他們便會停頓生長而進(jìn)入到衰退階段。如培養(yǎng)成纖維細(xì)胞在失活了PRb、p53腫瘤抑制蛋白后能夠連續(xù)倍增直到他們碰到另一個危機(jī)狀態(tài)。這種危機(jī)狀態(tài)特征便是：巨型細(xì)胞死亡、染色體末端融合后核型混亂。也有偶發(fā)變形細(xì)胞，這些細(xì)胞取得無限倍增能力。

大多數(shù)培養(yǎng)繁殖腫瘤細(xì)胞都能不停生長，這意味著無限復(fù)制潛能是腫瘤生長所取得一個表型，這種表型對于維持惡性生長非常主要。研究結(jié)果表明在腫瘤多階梯生長過程中某個階段，癌前期細(xì)胞群逐步浩竭了倍增所允許資源，為了繼續(xù)完成它們癌變過程，只有突破死亡屏障取得無限復(fù)制潛能。

腫瘤基礎(chǔ)知識講課第28頁端粒學(xué)說過去10年中便發(fā)覺了細(xì)胞繁殖計(jì)數(shù)裝置端粒--染色體末端，它由成千一小段6bp重復(fù)序列組成。每一次細(xì)胞復(fù)制均會從染色體末端丟失一段長度50~100bp端粒，從而來計(jì)算復(fù)制倍數(shù)。染色體能夠不?？s短原因是DNA聚合酶無法在s期同時復(fù)制染色體三個末端。這么，經(jīng)過不停復(fù)制循環(huán)逐步侵蝕端粒，最終造成它們喪失保護(hù)末端染色體能力。這種不受保護(hù)染色體末端便會發(fā)生端-端融合，引發(fā)核型紊亂，從而不可防止造成死亡。

幾乎在全部惡性細(xì)胞中均能夠發(fā)覺端粒修復(fù)機(jī)制，85%~90%腫瘤成功經(jīng)過上調(diào)端粒合成酶表示來完成修復(fù)。這種酶在端粒末端重復(fù)增加序列；而另一些腫瘤經(jīng)過活化某條通路產(chǎn)生ALT，ALT能夠在染色體相互交換序列信息時保留端粒?？傊?，經(jīng)過這種或那種機(jī)制，使得端粒保持在關(guān)鍵閾值上一定高度內(nèi)，從而允許了細(xì)胞無限復(fù)制。以上這兩種機(jī)制在大多數(shù)正常細(xì)胞中均被抑制，以防止發(fā)生無限復(fù)制。腫瘤基礎(chǔ)知識講課第29頁端粒研究背景端粒保持細(xì)胞永生作用能夠經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)酶異位表示直接證實(shí)，那里它能夠傳遞無限復(fù)制潛能給一系列早期正常未衰退細(xì)胞，進(jìn)而，提供了這種酶后通道細(xì)胞將能繼續(xù)增殖而不見面臨這種生存危機(jī)。另外一些關(guān)于腫瘤保持端粒主要性線索來自于對端粒功效缺失小鼠研究。比如，缺失了細(xì)胞循環(huán)抑制劑p15ink4A小鼠在受到致癌基因攻擊時會有發(fā)生腫瘤傾向，這里腫瘤發(fā)生是因?yàn)槎肆Ｃ富钚陨仙２贿^，當(dāng)把致癌基因整合到缺乏端粒酶一樣p15ink4A-無效小鼠中時，腫瘤發(fā)生率顯著降低了，同時可見端粒縮短、核型混亂，這些便防止了腫瘤發(fā)生。

經(jīng)過以上研究，有些人可能會認(rèn)為衰退即是一個調(diào)亡，是一個保護(hù)性機(jī)制，這種機(jī)制能夠經(jīng)過端粒截?cái)嗷蚴巧L信號紊亂驅(qū)使迷亂細(xì)胞不可逆進(jìn)入像G0期那樣狀態(tài)。腫瘤基礎(chǔ)知識講課第30頁圖：比較造血干細(xì)胞發(fā)育與白血病轉(zhuǎn)化時細(xì)胞自我更新正常干細(xì)胞自我更新通路是腫瘤性增殖開啟點(diǎn)，癌癥是一個自我更新異常疾病?！窦僬f：腫瘤基礎(chǔ)知識講課第31頁(1)自我更新機(jī)制方面相同性：正常干細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞都富有自我更新能力;(2)正常干細(xì)胞和腫瘤源性細(xì)胞都含有廣泛增殖和形成新生組織(正?；虿徽?能力,瘤體和正常組織都是由許多不一樣表型和增殖潛力細(xì)胞組成?！窀杉?xì)胞與癌癥細(xì)胞生物學(xué)聯(lián)絡(luò)：——這也是癌癥干細(xì)胞概念提出出發(fā)點(diǎn)腫瘤基礎(chǔ)知識講課第32頁圖：正常干細(xì)胞發(fā)育與轉(zhuǎn)化調(diào)整自我更新信號通路?調(diào)控干細(xì)胞自我更新和癌癥細(xì)胞增殖共同分子機(jī)制：Wint信號通路：Shh信號通路：Notch信號通路：腫瘤基礎(chǔ)知識講課第33頁持久血管生成血液所提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)對維持細(xì)胞功效和生存至關(guān)主要，幾乎全部細(xì)胞必須有100μm毛細(xì)血管分布才能生存。在器官發(fā)生過程中，經(jīng)過對應(yīng)血管和間質(zhì)生長來確保其需求。組織一旦形成，新生血管生長即被快速而精密調(diào)控了。因?yàn)檫@種對周圍毛細(xì)血管依賴性，似乎認(rèn)為組織中增殖細(xì)胞含有促血管生成本能，但事實(shí)并非如此，處于迷亂生長中細(xì)胞最初是缺乏生成血管能力，這么能夠削減它們向外擴(kuò)展能力。為了到達(dá)較大體積，早期新生物必須發(fā)展生成血管能力。一正一負(fù)兩種信號相互抗衡著，勉勵或阻斷血管生成。這些信號一部分是由可溶因子/受體所傳遞，其中受體存在于內(nèi)皮細(xì)胞表面；而另一部分，參加細(xì)胞/細(xì)胞間信號傳遞受體和粘附分子，一樣起著關(guān)鍵作用。

腫瘤基礎(chǔ)知識講課第34頁比如：血管生成刺激信號包含血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和酸性/堿性成纖維細(xì)胞生長因子（FGF1/2）,二者均與內(nèi)皮細(xì)胞酪氨酸激酶受體相結(jié)合；而血管生成抑制劑原型是血栓激酶-1，它能夠和一個內(nèi)皮細(xì)胞跨膜受體CD36相結(jié)合，后者能與細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶受體相連。當(dāng)前已知血管生成誘導(dǎo)因子以及血管生成抑制因子有20各種。

Integrin信號一樣對這個平衡調(diào)整起作用，靜止血管表示一個受體，而生長中血管表示另一個。對后者受體信號干擾能夠抑制血管生成，強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞粘附作用對血管生成主要性。細(xì)胞外蛋白激酶與促血管生長胞外受體相結(jié)合，二者均能支配表皮細(xì)胞血管生成侵襲能力。試驗(yàn)證實(shí)：誘導(dǎo)和維持血管生長在腫瘤中是普遍而且必須。早在30年前，folkman及其同事就經(jīng)過活體判定證實(shí)了血管生成對于腫瘤突發(fā)性生長必要性。分子學(xué)證實(shí)方面,比如：抗VEGF抗體已被證實(shí)能減弱新生血管生成以及小鼠皮下腫瘤生長；一樣VEGF受體2也有類似作用，兩著均在后期臨床試驗(yàn)中誘導(dǎo)了VEFG/VEGF-R抑制劑發(fā)展。腫瘤基礎(chǔ)知識講課第35頁腫瘤經(jīng)過改變血管生成誘導(dǎo)劑及抑制劑之間平衡來激活‘血管生成閥門’，一個較普遍方法是經(jīng)過改變基因轉(zhuǎn)入而上調(diào)這種平衡，比如：相對于正常組織許多腫瘤組織被證實(shí)VEGF、FGFS表示增多。另首先，內(nèi)源型抑制劑，如：β-干擾素則被下調(diào)。在一些腫瘤中這兩種改變同時發(fā)生，相互聯(lián)絡(luò)。

腫瘤基礎(chǔ)知識講課第36頁比如，打開處于休眠狀態(tài)人類免疫功效低下小鼠開關(guān)后小鼠快速增加腫瘤相關(guān)血管生成基因表示增多。最有說服力是與抗VEGF抗體臨床研究結(jié)果，貝伐單抗（商品名Avastin）-第一個血管新生抑制劑，由美國食品和藥品管理局同意（FDA）用于治療大腸癌。貝伐單抗顯著延長晚期癌癥患者生存率。一樣，一個顯性干擾血管內(nèi)皮生長因子受體2版本已被證實(shí)在小鼠皮下腫瘤新生血管形成和生長損害。

腫瘤基礎(chǔ)知識講課第37頁調(diào)控血管生成之間平衡機(jī)制依然沒有完全清楚。有報(bào)道發(fā)覺在一些細(xì)胞類型中p53腫瘤抑制蛋白上調(diào)了血管生成抑制劑thrombospordin-1。p53功效缺失將造成水平下降，從而釋放對內(nèi)皮細(xì)胞抑制效應(yīng)。VEGF基因一樣受復(fù)雜基因轉(zhuǎn)錄所調(diào)控，比如：在一些腫瘤中，RAS致癌基因活化或是VHL腫瘤抑制基因下調(diào)均可引發(fā)VEGF表示增加。

另一個調(diào)整方法是利用蛋白激酶，后者能夠調(diào)控血管生成活化劑/抑制劑生物利用度。一系列蛋白激酶能夠釋放ECM中儲備Bfgf(纖維細(xì)胞生長因子)；然而纖維蛋白溶酶，一個凝血系統(tǒng)促血管生成物，能夠本身分裂而成為血管生成抑制劑。這種促進(jìn)/抑制血管生成信號分子共同表示，以及蛋白激酶對其調(diào)解均反應(yīng)了：正常組織中血管生成調(diào)控和完整性復(fù)雜平衡機(jī)制。腫瘤基礎(chǔ)知識講課第38頁腫瘤血管生成開啟及調(diào)控Folkman等分別觀察了三種不一樣轉(zhuǎn)基因小鼠模型在腫瘤形成過程中開啟血管生成模式和發(fā)生機(jī)制。如小鼠鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生模型，增生期真皮下有少許血管生成，異型增生期血管生成顯著增多，豐富毛細(xì)血管排列于基底膜下；至侵襲性鱗癌期，腫瘤細(xì)胞突破基底膜向深層侵襲，呈高度血管化。類似現(xiàn)象也見于胰島細(xì)胞癌和纖維肉瘤模型。Folkman等認(rèn)為，血管生成在腫瘤形成時就已開啟，并與組織高度增生到腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)。腫瘤基礎(chǔ)知識講課第39頁然而，腫瘤血管生成是一個極其復(fù)雜過程，包含選擇性降解血管基底膜和周圍細(xì)胞外間質(zhì)、內(nèi)皮細(xì)胞分裂、游走和增殖，這些過程受血管生成誘導(dǎo)劑和抑制劑調(diào)整。影響血管生成因子源于腫瘤細(xì)胞及巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等浸潤細(xì)胞，它們分泌產(chǎn)物激活巨噬細(xì)胞，能影響各個階段血管生成。巨噬細(xì)胞激活過程有些是缺氧所介導(dǎo)。大量巨噬細(xì)胞出現(xiàn)一系列血管生成相關(guān)病理狀態(tài)，如在腫瘤生長早期會出現(xiàn)大量巨噬細(xì)胞，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞能引發(fā)腫瘤血管生成顯著增加，并與疾病預(yù)后直接相關(guān)。腫瘤基礎(chǔ)知識講課第40頁腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移在大多數(shù)腫瘤發(fā)展進(jìn)程中，或早或晚，腫瘤主體會釋放先鋒細(xì)胞去侵犯鄰近組織，或是，轉(zhuǎn)移到他們能成功建立新克隆遠(yuǎn)處器官。這種遠(yuǎn)處定居-轉(zhuǎn)移-是大約90%腫瘤引發(fā)死亡原因，是腫瘤細(xì)胞能夠脫離原發(fā)腫塊而在人體新地帶產(chǎn)生克隆。在腫瘤細(xì)胞與宿主正常支持細(xì)胞相互聯(lián)合下生長起來。如原發(fā)腫瘤形成一樣，成功侵襲和轉(zhuǎn)移一樣依靠以上五種取得性功效。不過，其它細(xì)胞發(fā)生了怎樣改變才使得腫瘤癌變過程中這些能力得到滿足呢？腫瘤基礎(chǔ)知識講課第41頁侵襲和轉(zhuǎn)移機(jī)制是經(jīng)過一系列物理改變使他們細(xì)胞與周圍環(huán)境及細(xì)胞外蛋白酶活化聯(lián)絡(luò)起來。含有侵襲和轉(zhuǎn)移能力細(xì)胞里，一些使細(xì)胞束縛于本身環(huán)境中相關(guān)蛋白發(fā)生了改變，這些受到影響蛋白包含：細(xì)胞/細(xì)胞間黏附分子（CAMS）--尤其是免疫球蛋白技鈣依賴蛋白家族組員，二者均參加細(xì)胞/細(xì)胞間相互反應(yīng)，同時作用與細(xì)胞外受體，從而使細(xì)胞與外界發(fā)生聯(lián)絡(luò)。值得指出是全部這些黏附反應(yīng)均須傳遞調(diào)整信號進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。腫瘤基礎(chǔ)知識講課第42頁E—鈣蛋白E-鈣蛋白是一個在內(nèi)皮細(xì)胞中廣泛表示決定同原細(xì)胞間相互作用分子。鄰近細(xì)胞以E-鈣蛋白作為橋梁，連接后，便能經(jīng)過胞漿與β-catenin接觸，傳遞生長抑制等信號進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)信號通路，這個通路包含Lef/Tcf轉(zhuǎn)錄因子。在許多腫瘤中內(nèi)皮細(xì)胞喪失了E-鈣蛋白功效。它機(jī)制包含：E-鈣蛋白或β-catenin基因突變失活、轉(zhuǎn)錄失敗或是細(xì)胞外鈣蛋白水解。假如迫使培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞、轉(zhuǎn)基因小鼠腫瘤表示E-鈣蛋白將減弱侵襲和轉(zhuǎn)移傾向；相反，干擾了E-鈣蛋白則加強(qiáng)了侵襲和轉(zhuǎn)移這兩種功效。因而，E-鈣蛋白抑制了腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力，他功效喪失是取得侵襲和轉(zhuǎn)移功效關(guān)鍵性步驟。

腫瘤基礎(chǔ)知識講課第43頁CAMs細(xì)胞粘附分子免疫球蛋白大家族中，CAMS表示改變一樣在侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起著至關(guān)主要作用。相關(guān)N-CAM最明確例子：在WILMS`腫瘤、神經(jīng)細(xì)胞瘤以及小細(xì)胞肺癌中N-CAM低域值表示能夠使高度黏附形式轉(zhuǎn)變成低黏附（甚至相互排斥）形式，一樣，在侵襲性胰腺癌和直腸癌中N-CAM表示也全方面降低。轉(zhuǎn)基因小鼠試驗(yàn)亦支持N-CAM這個觀點(diǎn)，即：N-CAM異常黏附形式對抑制腫瘤轉(zhuǎn)移含有主要作用。

腫瘤基礎(chǔ)知識講課第44頁整合素表示改變Integrin表示改變一樣對細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移十分主要。腫瘤細(xì)胞在他們侵襲和轉(zhuǎn)移旅途中改變了組織微環(huán)境，即代表了新基質(zhì)成份。對應(yīng)，要在新地方（不論是鄰近還是遠(yuǎn)處）成功克隆都需要一個適應(yīng)能力。這種適應(yīng)力是經(jīng)過提升游走細(xì)胞所釋放‘受體α-β’譜來取得。這些新置換產(chǎn)生不一樣受體亞型（超出22種），這些亞型有明確基質(zhì)優(yōu)先性。所以，經(jīng)過吸引正常表皮中ECM受體轉(zhuǎn)變成優(yōu)先結(jié)合降解機(jī)制產(chǎn)物受體，是腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲現(xiàn)象。

腫瘤基礎(chǔ)知識講課第45頁受體改變學(xué)說試圖用一小部分機(jī)制原理來解釋受體細(xì)胞生物效應(yīng)是很困難，因?yàn)橐呀?jīng)很多受體基因類型，有甚至更多結(jié)合了不一樣受體亞單位異型受體，還有這些受體細(xì)胞內(nèi)成份所分泌復(fù)雜信號。不過毫無疑問地這些受體在獲取侵襲/轉(zhuǎn)移能力中起著主要作用。腫瘤基礎(chǔ)知識講課第46頁細(xì)胞外蛋白酶類改變蛋白激酶基因上調(diào)了，蛋白激酶抑制劑基因下調(diào)了，以及未活化蛋白激酶原轉(zhuǎn)變成活化了蛋白激酶?；|(zhì)-降解蛋白酶經(jīng)過某一跨膜區(qū)域，或是專門蛋白酶受體/integrin特異性與細(xì)胞表面結(jié)合。有些人構(gòu)想，細(xì)胞表面活化蛋白酶截短后便能夠使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入到周圍基質(zhì)，進(jìn)而穿過血管，經(jīng)過正常內(nèi)皮細(xì)胞屏障，從而發(fā)生侵襲。盡管極難完全證實(shí)：這些特殊蛋白酶單獨(dú)便能使腫瘤含有侵襲/轉(zhuǎn)移功效。但經(jīng)過他們在其它一些取得性功效中作用（比如，血管生成，生長信號等），最少說明他們能夠直接或間接使腫瘤獲取侵襲/轉(zhuǎn)移能力。

腫瘤基礎(chǔ)知識講課第47頁從多樣細(xì)胞類型中發(fā)覺了相關(guān)蛋白酶表示和作用更廣泛復(fù)合物。在許多腫瘤中：基質(zhì)-降解蛋白不但從腫瘤表皮細(xì)胞中產(chǎn)生，也能夠從基質(zhì)細(xì)胞和炎性細(xì)胞中取得。一旦被這些細(xì)胞釋放，他們便被腫瘤細(xì)胞所利用。比如：某種腫瘤細(xì)胞在和基質(zhì)細(xì)胞共同培養(yǎng)后能夠誘導(dǎo)出UPA表示，UPA便能和癌細(xì)胞上UPA-R相結(jié)合，介導(dǎo)腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移。

腫瘤基礎(chǔ)知識講課第48頁總結(jié)活化蛋白酶以及由鈣蛋白、CAMS、integrins組成特異體很顯然是獲取侵襲/轉(zhuǎn)移功效關(guān)鍵步驟。不過，支配這些步驟調(diào)整通路分子機(jī)制依然不十分清楚。而且，當(dāng)前看來他們會伴隨組織改變而改變。這種侵襲/轉(zhuǎn)移取得性功效代表了腫瘤探索中最終一個重大領(lǐng)域。我們構(gòu)想，伴隨分析技術(shù)水平不停發(fā)展，很快便能對不一樣腫瘤中蛋白酶、integrins、cam有一個易于了解介紹。進(jìn)而，不論在哪種腫瘤類型中，不論在取得侵襲/轉(zhuǎn)移能力前或后，都能夠經(jīng)過利用新侵襲/轉(zhuǎn)移分子學(xué)理論來發(fā)展有效治療方法。腫瘤基礎(chǔ)知識講課第49頁腫瘤轉(zhuǎn)移靶器官特異性機(jī)制腫瘤器官特異性轉(zhuǎn)移基本觀點(diǎn)早在1889年,StepPaget就在“TheLancet”雜志上發(fā)表論文,分析腫瘤患者病死臨床資料,尋找調(diào)整轉(zhuǎn)移原因,第一次提出轉(zhuǎn)移器官分布不是一個簡單機(jī)會問題。不一樣類型腫瘤含有在特定器官形成轉(zhuǎn)移特征,并認(rèn)為這些轉(zhuǎn)移模式是“種子”依賴于“土壤”結(jié)果,即轉(zhuǎn)移僅僅發(fā)生在“種子”(含有轉(zhuǎn)移能力一些腫瘤細(xì)胞)和“土壤”(提供有利于種子生長繼發(fā)器官)相容情形。腫瘤基礎(chǔ)知識講課第50頁影響腫瘤轉(zhuǎn)移原因：細(xì)胞黏附（細(xì)胞－細(xì)胞細(xì)胞－外基質(zhì)）、細(xì)胞運(yùn)動（定向遷移）、血管發(fā)生、穿透（基底膜和血管壁）能力、微環(huán)境腫瘤基礎(chǔ)知識講課第51頁粘附分子種類：鈣黏著素整合素免疫球蛋白類選擇素類腫瘤基礎(chǔ)知識講課第52頁與腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)部分整合素整合素腫瘤類型腫瘤中改變α2β1乳腺癌、肺癌增加或降低α4β1黑色素瘤增加α5β1乳腺癌、小細(xì)胞肺癌降低α7β1黑色素瘤增加αvβ3黑色素瘤、乳腺癌增加或降低αIIbβ3黑色素瘤增加α6β1結(jié)腸癌增加α6β4乳腺癌增加或降低α4β1胃癌增加腫瘤基礎(chǔ)知識講課第53頁基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制因子間質(zhì)膠原酶（InterstitialCollagenase），如MMP-1、MMP-5、MMP-8、MMP-13等，作用底物主要為間質(zhì)膠原Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ、Ⅹ型膠原，但不能降解明膠和Ⅳ型膠原。明膠酶(Gelatinase)又稱Ⅳ型膠原酶，如MMP-2、MMP-9，作用底物主要是Ⅳ型膠原和明膠，還能夠降解Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅹ型膠原，但不能降解間質(zhì)膠原?；|(zhì)溶解素（Stromelysin）,如MMP-3、MMP-7、MMP-10和MMP-11等，作用底物主要是基質(zhì)中蛋白多糖和糖蛋白，如纖維連接蛋白（FN）、層黏連蛋白(LN)等。另外，基質(zhì)溶解素對膠原作用不一樣于間質(zhì)膠原酶間質(zhì)和膠原酶，他們能降解Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ型膠原非螺旋區(qū)及Ⅰ型膠原氨基末端。膜型金屬蛋白酶（Membrane-typeMMPs,MT-MMPs）,當(dāng)前已發(fā)覺四種，包含MT1-MMP、MT2-MMP、MT3-MMP和MT4-MMP。MT-MMPs主要定位于腫瘤細(xì)胞及其基質(zhì)成纖維細(xì)胞細(xì)胞膜上，是MMP受體，也是MMP激活劑，還能夠降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型膠原和FN，其表示受刀豆蛋白、癌基因等原因調(diào)解。

腫瘤基礎(chǔ)知識講課第54頁自paget種子土壤學(xué)說后，深入研究證實(shí)了這一點(diǎn)。比如，惡性黑色素瘤轉(zhuǎn)移到大腦，但眼惡性黑色素瘤頻繁轉(zhuǎn)移到肝臟；前列腺癌骨轉(zhuǎn)移和結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移。即使部分轉(zhuǎn)移擴(kuò)散是由循環(huán)模式，但保留擴(kuò)散腫瘤細(xì)胞在遠(yuǎn)處器官特異性表明存在特定分子間相互作用。從分子生物學(xué)方面研究提供一些理論來解釋腫瘤細(xì)胞靶器官特異性。腫瘤基礎(chǔ)知識講課第55頁腫瘤轉(zhuǎn)移特異性之生長因子理論腫瘤細(xì)胞在血液或淋巴管運(yùn)行過程中碰到具備與原部位相同大量濃度生長因子時，此轉(zhuǎn)移靶器官含有適應(yīng)腫瘤細(xì)胞生長條件并使其在其大量生長。不過這種情況是只有那些找到大量有利生長因子前提下進(jìn)行。比如，轉(zhuǎn)鐵蛋白除了有鐵輸送功效之外還有提供促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂性質(zhì)細(xì)胞生長所需ferroproteins亞鐵蛋白功效。在肺，骨，腦中轉(zhuǎn)鐵蛋白濃度顯著增高，轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體水平升高相關(guān)聯(lián)。

腫瘤基礎(chǔ)知識講課第56頁們將HCC(人結(jié)腸癌)腫瘤細(xì)胞給裸小鼠皮下移植后再行部肝切除。使肝再生可顯著刺激皮下移植HCC細(xì)胞生長，而施行腎部分切除卻對HCC細(xì)胞生長無刺激作用。這說明轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞能夠?qū)ζ鋪碓唇M織或有轉(zhuǎn)移特異性器官由正常細(xì)胞產(chǎn)生一些生長因子起反應(yīng)。腫瘤基礎(chǔ)知識講課第57頁粘附理論腫瘤轉(zhuǎn)移雖各有其生物特點(diǎn)，但它們侵襲轉(zhuǎn)移多與E—cadherin及其相關(guān)通路因子調(diào)整有親密關(guān)聯(lián)。當(dāng)前，黏附分子與腫瘤器官特異性轉(zhuǎn)移機(jī)相關(guān)。因?yàn)檗D(zhuǎn)移瘤細(xì)胞高表示靶器官內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生粘附分子配體，而且它們與內(nèi)皮細(xì)胞間粘附反應(yīng)在很大程度上類似炎癥時白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞反應(yīng)，因而人們提出“對接連接一鎖定連接”假說。腫瘤基礎(chǔ)知識講課第58頁粘附理論這一假說認(rèn)為，特異腫瘤細(xì)胞與靶器官內(nèi)皮細(xì)胞粘附包括了兩個相互依賴卻又完全不一樣步驟，對接時相腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞連接是由相對弱小及短暫粘附機(jī)制介導(dǎo)，這一時相連接主要是糖～糖和／或糖一蛋白質(zhì)之間相互作用，參加此反應(yīng)粘附分子可能包含選擇素或類似分子；而鎖定時相粘附，是由活化、獨(dú)立整合素介導(dǎo)。這兩個階段粘附反應(yīng)完成在很大程度上決定腫瘤細(xì)胞特異性粘附及器官特異性轉(zhuǎn)移腫瘤基礎(chǔ)知識講課第59頁粘附理論另外，腫瘤細(xì)胞對靶器官內(nèi)皮下基質(zhì)含有特異性粘附作用，這種特異性可能與不一樣器官細(xì)胞外基質(zhì)成份含有異質(zhì)性相關(guān)。瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力還與細(xì)胞外基質(zhì)有著不盡相同親密關(guān)系。高轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞對層粘素和Ⅳ型膠原親和力較大，所產(chǎn)生層粘素及含有細(xì)胞表面層黏素受體也比低轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞多。同時，它還能產(chǎn)生Ⅳ型膠原酶，其活性與轉(zhuǎn)移行為呈平行關(guān)系。層粘素和Ⅳ型膠原酶是基膜組成成份，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移時必須穿過基膜，這可能是高轉(zhuǎn)移細(xì)胞易于轉(zhuǎn)移原因之一。腫瘤基礎(chǔ)知識講課第60頁細(xì)胞趨化因子理論最近研究表明：腫瘤細(xì)胞表示特定趨化因子受體，而其轉(zhuǎn)移好發(fā)部位高表示對應(yīng)配體，后者對腫瘤細(xì)胞有化學(xué)趨向性，由此形成了不一樣于土壤種子理論腫瘤細(xì)胞定向轉(zhuǎn)移“歸巢”理論。這一理論提醒：經(jīng)過干預(yù)受體與配體間相互作用，可能作為抗腫瘤轉(zhuǎn)移治療新路徑。腫瘤基礎(chǔ)知識講課第61頁趨化家族趨化因子是一類促炎多肽細(xì)胞因子超家族，能使細(xì)胞發(fā)生趨化運(yùn)動小分子細(xì)胞因子，研究發(fā)覺趨化因子對各種細(xì)胞包含內(nèi)皮細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞也有作用趨化因子分為4