抗生素相關(guān)性腹瀉的防治

關(guān)于抗生素相關(guān)性腹瀉的防治第1頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四內(nèi)容腸道微生態(tài)微生態(tài)制劑抗生素相關(guān)性腹瀉第2頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四一、腸道微生態(tài)腸道微生態(tài)特征腸道微生態(tài)生理功能影響腸道微生態(tài)因素第3頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四1.腸道微生態(tài)特征五大微生態(tài)系統(tǒng)：胃腸道、口腔、泌尿生殖道、皮膚、呼吸道胃腸道微生態(tài)：研究最早、最多、對人體最重要

第4頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四微生物種類多，數(shù)量大。分布和構(gòu)成具有空間特異性?？v向與橫向特異性體現(xiàn)在不同腸段與腸腔容物到菌群構(gòu)成和數(shù)量存在差異。第5頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四SimonGL.andGorbachSL.Gastroenterology1984;86:174-193第6頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四腸道黏膜菌群表層：主要是大腸桿菌和腸球菌，它們附著在腸黏膜表面稱腔菌群，可游動，屬于兼性厭氧或需氧菌；中層：類桿菌為主的兼性厭氧菌；深層：即緊貼黏膜上皮者為雙歧桿菌和乳酸桿菌。第7頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四有益菌(益生菌)：主要為乳酸菌、雙歧桿菌等。數(shù)量大，恒定存在,有益無害，專性厭氧菌。促進機體健康。致病菌：如銅綠假單胞菌、葡萄球菌、艱難梭菌等。數(shù)量少，不致病，是維持微生物菌落生態(tài)平衡的必要組成部分，如數(shù)量超出正常，則可引起宿主發(fā)病。中間菌：如腸球菌、腸桿菌、擬桿菌等。數(shù)量及其作用介于有益菌與致病菌之間，有生理作用和致病作用。過度生長或發(fā)生易位時可引起微生態(tài)失調(diào)。第8頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四2.腸道菌群的主要功能抑菌或拮抗致病菌作用：有益的生物菌群能夠激活吞噬細胞的活性，刺激T、B淋巴細胞的成熟，提高機體的抗感染能力。降低腸道的pH值，抑制病原菌的生長。生物屏障作用：益生菌與腸黏膜上皮細胞密切結(jié)合，利用其定植性、排他性和繁殖性功能，與其他厭氧菌一起形成一道生物學(xué)屏障，提高防御能力。而其代謝產(chǎn)物則形成了一個化學(xué)屏障，起到阻止致病菌、條件致病菌的定植和入侵。第9頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四構(gòu)建和調(diào)節(jié)免疫：有助于宿主腸道先天性和獲得性免疫系統(tǒng)的建立和維持，促進腸道相關(guān)淋巴組織生長成熟。腸道微生物代謝產(chǎn)物，如SCFA類也參與腸道健康和免疫穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。營養(yǎng)代謝功能：其代謝過程包含了諸多宿主不具備的酶和生物化學(xué)過程，參與維生素與氨基酸合成，降解宿主源性或飲食產(chǎn)生的多糖類，代謝產(chǎn)生SCFA等可降低腸道的pH值與電勢，從而有效促進維生素D及其他微量元素鐵、鈣、磷等吸收利用。第10頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四3.影響腸道微生態(tài)的因素年齡；地理、種族等環(huán)境因素；胃腸道環(huán)境：pH值梯度、氧梯度、膽汁酸濃度等；飲食因素；醫(yī)源性因素。第11頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四小兒容易發(fā)生微生態(tài)紊亂腸道免疫功能不健全，且腸道菌群也處于生理性演替過程，其腸道定植抗力等生理功能也處于相對不穩(wěn)定時期，易受到各種因素(如分娩方式、喂養(yǎng)方式、年齡、生活習(xí)慣、衛(wèi)生環(huán)境、過敏、疾病和抗生素應(yīng)用等)影響，導(dǎo)致嚴重的腸道微生態(tài)紊亂。第12頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四二、微生態(tài)制劑微生態(tài)制劑微生態(tài)制劑在兒科的適用范圍應(yīng)用注意事宜第13頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四第14頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四1.微生態(tài)制劑微生態(tài)制劑又稱微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，是根據(jù)微生態(tài)學(xué)原理，利用對宿主有益的正常微生物或其促進物質(zhì)制備成的制劑，具有維持或調(diào)整微生態(tài)平衡，防治疾病和增進宿主健康的作用。第15頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四益生菌(probioties)定義:作為飲食的一部分,當(dāng)攝入足量后對宿主健康有益的活的微生物（FAO/WHO）。評價標(biāo)準:益生菌株的屬/種/株的鑒定、體外試驗、安全性、動物及人體體內(nèi)試驗、聲明及標(biāo)識。第16頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四益生原(prebioties)是指既能夠選擇性刺激宿主腸道內(nèi)一種或幾種有益菌的活性或生長繁殖，又不能被宿主消化和吸收的物質(zhì)。主要為非消化性低聚糖(NDO)，包括菊粉(菊糖)、低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、大豆低聚糖、乳果糖等。目前主要應(yīng)用于功能性食品、保健品和配方奶粉中，作為藥物在臨床使用的僅有乳果糖。第17頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四益生元作用機制第18頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四合生原(synbiotics)是指益生菌與益生原制成的復(fù)合制劑。第19頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四第20頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四2.微生態(tài)制劑在兒科的適用范圍⑴.推薦作為主要藥物使用的疾病腹瀉?。菏桥R床應(yīng)用和研究最多的疾??；能夠通過補充腸道正常菌群、糾正菌群失調(diào)、分泌抑菌或殺菌物質(zhì)和增強腸道局部免疫反應(yīng)等機制，有效地清除病毒和細菌?？擅黠@縮短腹瀉病程，降低腹瀉嚴重程度，幾乎可以應(yīng)用于所有腹瀉病。推薦使用雙歧桿菌、乳桿菌、糞鏈球菌、酪酸梭菌、芽孢桿菌和布拉酵母菌等。第21頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四功能性胃腸道疾?。喝绻δ苄韵涣?包括小兒厭食癥)、功能性便秘和功能性腹痛、腸易激綜合征等。益生菌具有酸化腸道，改善排便和調(diào)節(jié)腸道免疫炎癥反應(yīng)的作用。推薦使用雙歧桿菌、乳桿菌、糞鏈球菌、枯草桿菌、酪酸梭菌和布拉酵母菌等藥物。益生原藥物(乳果糖)對功能性便秘療效確切，推薦使用。第22頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四⑵.推薦作為輔助藥物使用的疾病肝膽疾?。盒律鷥焊吣懠t素血癥和母乳性黃疸，益生菌可通過參與膽汁代謝，降低腸道中B-葡萄糖醛酸苷酶活性，減少膽紅素腸肝循環(huán)，酸化腸道，促進腸蠕動等機制促進膽紅素的轉(zhuǎn)化和排泄。推薦使用雙歧桿菌、乳桿菌、糞鏈球菌、枯草桿菌、酪酸梭菌、芽孢桿菌等作為輔助治療。微生態(tài)制劑兒科應(yīng)用專家共識(2010年1O月)第23頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎：研究證實，新生兒特別是早產(chǎn)兒腸道正常菌群定植延遲或缺乏，致病菌過度生長繁殖可能是其發(fā)病的主要因素之一。益生菌可預(yù)防NEC的發(fā)生，降低疾病嚴重程度和病死率。推薦使用雙歧桿菌制劑。此外，雙歧桿菌、糞鏈球菌、枯草桿菌和布拉酵母菌等益生菌藥物對早產(chǎn)兒或低出生體重兒喂養(yǎng)不耐受。第24頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四濕疹等過敏性疾病：嬰兒濕疹與遺傳、食物過敏、腸道菌群紊亂以及腸道通透性增加有關(guān)。推薦使用雙歧桿菌、乳桿菌、糞鏈球菌、枯草桿菌和酪酸梭菌等作為輔助治療。對高危人群濕疹的預(yù)防，國外研究結(jié)果不一致，可以試用國內(nèi)研制生產(chǎn)的益生菌制劑。對嬰兒食物過敏、過敏性鼻炎和過敏性哮喘的預(yù)防和治療，目前研究較少。第25頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四乳糖不耐受：雙歧桿菌、乳桿菌和嗜熱鏈球菌等含有13-半乳糖苷酶，能夠分解乳制品中的乳糖，減輕乳糖不耐受患兒癥狀，或在腸道中迅速分解乳糖，減少腹瀉等癥狀的發(fā)生。推薦使用這些菌株制成的制劑。第26頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四炎癥性腸病（IBD）：包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。近年來，益生菌在IBD治療中的作用已成為研究熱點。雙歧桿菌、乳桿菌和糞鏈球菌等制劑在治療成人IBD中取得了明顯效果。兒童患者可以試用。幽門螺桿菌感染：雙歧桿菌、乳桿菌和糞鏈球菌等制劑，聯(lián)合抗幽門螺桿菌治療，能夠提高成人患者幽門螺桿菌的清除率，減少抗生素副反應(yīng)。兒童患者可以試用。

第27頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四3.應(yīng)用注意事項菌株特異性和劑量依賴性；多種菌與單一菌、活菌與死菌制劑的評價；與抗生素合用問題；個體化原則。第28頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四安全性雙歧桿菌和乳桿菌長期應(yīng)用已經(jīng)證明其安全性。國外曾有出現(xiàn)相關(guān)菌血癥個例報道，并均為免疫功能受損或有基礎(chǔ)疾病患者。在其使用時應(yīng)引起重視。國內(nèi)尚未見到使用微生態(tài)制劑引起感染和傳播耐藥的報道。益生菌菌株能否產(chǎn)生有害的代謝產(chǎn)物，目前也未見報道。第29頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四二、抗生素相關(guān)性腹瀉概況發(fā)病機制臨床表現(xiàn)與分型防治第30頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四1.概況定義抗生素相關(guān)性腹瀉(

antibiotic-associated

diarrhea

,

AAD)

是指應(yīng)用抗生素后發(fā)生的、與抗生素有關(guān)的腹瀉。Bartlett

將其定義為伴隨著抗生素的使用而發(fā)生的無法用其他原因解釋的腹瀉。有的定義為在抗生素應(yīng)用期間直至抗生素應(yīng)用結(jié)束后2周，每天2次以上的水樣便，也有定義每天3次水樣便至少連續(xù)2d以上。

JClinGastroenterol，2008，42（S2）：58-63.第31頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四目前，疾病編碼中缺少AAD。約25％抗生素相關(guān)性腹瀉由艱難梭菌引起。國外資料表明，幾乎所有假膜性腸炎、重癥抗生素相關(guān)性腹瀉均與艱難梭菌有關(guān)。關(guān)于抗生素相關(guān)性腹瀉的文獻檢索中，艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD)占絕對優(yōu)勢。第32頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四國外報道在兒童抗生素的使用中，AAD的發(fā)生率在11%～40%之間。國內(nèi)有報道兒科肺炎使用抗生素后腹瀉的發(fā)生率為50%～73.9%。發(fā)生時間早至使用抗生素后1～2d，晚至使用后2個月以上，1/3～1/2使用抗生素后4～10d發(fā)病。中國實用兒科雜志，2010，25（7）JPediatrGastroenterolNutr，2003，37（1）第33頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四高危因素幾乎所有的抗生素均有可能引起AAD；容易引起AAD的抗生素依次為廣譜青霉素或加酶抑制劑、三代頭孢菌素、青霉素、克林霉素、二代頭孢菌素、碳青霉烯類、喹諾酮類；三代頭孢菌素及其與其他抗生素聯(lián)合用藥者AAD的發(fā)生率在50％以上；抗生素使用的種類越多，抗菌譜越廣，使用時間越長，AAD發(fā)生率越大，病情越嚴重；抗結(jié)核、抗真菌及抗寄生蟲類抗生素很少引起AAD；第34頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四年齡因素；所患基礎(chǔ)疾病的嚴重程度；其他藥物的應(yīng)用：如化療、Ｈ2受體阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑、免疫抑制劑等；醫(yī)療操作：如手術(shù)、灌腸、鼻飼等。第35頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四中國婦幼保健，2013，28（34）第36頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四2.AAD發(fā)病機制國際兒科學(xué)雜志，2014，41（6）：656-663第37頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四腸道菌群失調(diào)，條件致病菌異常繁殖第38頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四干擾糖和膽汁酸代謝腸道生理性細菌明顯減少，使多糖發(fā)酵代謝在障礙，未經(jīng)發(fā)酵的多糖不易被吸收，滯留于腸道而引起滲透性腹瀉;使具有去羥基作用的細菌數(shù)量減少，膽汁酸代謝異常，致使鵝脫氧膽酸的濃度增加，強烈刺激大腸分泌，常繼發(fā)分泌性腹瀉。

第39頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四抗生素的直接作用抗生素所致的變態(tài)反應(yīng)、毒性作用可直接引起腸粘膜損害和腸上皮纖毛萎縮，引起細胞內(nèi)酶(雙糖酶)的活性降低，從而導(dǎo)致吸收障礙性腹瀉;某些抗生素(如大環(huán)內(nèi)酯類)是胃動素受體的激動劑，可以刺激胃竇和十二指腸收縮，引起腸蠕動改變，導(dǎo)致腹瀉、腸痙攣和嘔吐。第40頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四3.臨床表現(xiàn)和分型中華醫(yī)學(xué)雜志，2015,95（6）：468-470第41頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四輕度至中度：腹瀉但未達到嚴重或復(fù)雜標(biāo)準。嚴重病例：血清白蛋白<30/L合并WBC≥15×109／L或腹部壓痛。嚴重的復(fù)雜病例：嚴重病例且滿足任何一項：因抗生素相關(guān)性腹瀉收住重癥監(jiān)護病房；低血壓；發(fā)熱≥38.5℃；腸梗阻或明顯腹脹；意識狀態(tài)改變；WBC>35×109／L或<2×109／L；血清乳酸水平>2.2mmol/L；器官衰竭(機械通氣、腎功能衰竭等)。國際兒科學(xué)雜志，2014，41（6）：656-663第42頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四腸道菌群失調(diào)證據(jù)糞便涂片做革蘭染色分別計算出革蘭陽性（G+）桿菌、球菌和革蘭陰性（G-）桿菌、球菌及各自的比例。正常菌群平衡時，G+桿菌（主要是雙歧桿菌）占絕對優(yōu)勢（正常在60%以上，甚至達90%以上）。第43頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四腸道菌群失調(diào)Ⅰ度：細菌總數(shù)正常低限，G+桿菌比例略有降低，G-桿菌和G+球菌略顯增多；Ⅱ度：細菌總數(shù)明顯減少，G+桿菌顯著降低，G-桿菌、G+球菌顯著增多，甚至可見到少量酵母樣菌；Ⅲ度：細菌總數(shù)極度減少，G+桿菌和G-桿菌幾乎呈消失狀態(tài)，而G+球菌、酵母樣菌大量增多，甚至出現(xiàn)較多的芽孢樣桿菌。中國實用兒科雜志，2010，25（7）第44頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四大便菌群定量培養(yǎng)分析：主要針對腸道主要菌群如雙歧桿菌、乳桿菌、大腸埃希菌、腸球菌等進行定量培養(yǎng)分析。分子生物學(xué)技術(shù)分析：PCR、變性梯度凝膠電泳技術(shù)、寡核苷酸DNA探針技術(shù)、完整細胞雜交定量熒光結(jié)合共聚焦顯微技術(shù)、核酸分子探針等。第45頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四兒科AAD臨床特點病原菌不確定；臨床腹瀉表現(xiàn)并不十分嚴重；其根本病因是使用抗生素后導(dǎo)致腸道微生態(tài)平衡失調(diào)。但真正因為使用抗生素后導(dǎo)致艱難梭菌、金黃色葡萄球菌、念珠菌二重感染所引起的偽膜性結(jié)腸炎、金黃色葡萄球菌腸炎、念珠菌腸炎在AAD中并不十分常見。第46頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四為什么兒童CDAD發(fā)生率少？在健康兒童中CD檢出率可達25%～65%，甚至可檢出CD毒素A（腸毒素）或毒素B（細胞毒素）?？赡苤虏l件：使用抗生素后腸道內(nèi)正常菌群平衡失調(diào)；腸道內(nèi)有內(nèi)源性或外源性CD存在；腸道內(nèi)CD具有足夠的分泌產(chǎn)生毒素A和毒素B的能力；腸道刷狀緣細胞表面有足夠量毒素A受體存在。中國實用兒科雜志，2010，25（7）第47頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四4.防治合理應(yīng)用抗生素微生態(tài)制劑應(yīng)用糞微生態(tài)移植第48頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四2013AAP嬰兒與兒童的艱難梭狀芽孢桿菌感染治療指南在第一次發(fā)病或第一次復(fù)發(fā)時選擇口服甲硝唑，劑量為30mg／(kg·d)，每日4次(每日用藥總劑量的上限是2g)。重癥艱難芽孢梭狀芽孢桿菌感染以及二次復(fù)發(fā)的病例，應(yīng)選擇口服萬古霉素，劑量為40mg／(kg·d)，每日4次(每日總劑量上限為2g)。對于危重患兒及免疫缺陷患兒不建議使用益生菌治療。Pediattics，2013，131(1)：196-200．第49頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四《微生態(tài)制劑兒科應(yīng)用專家共識》推薦方案感染性腹瀉：早期使用雙歧桿菌、乳桿菌、糞鏈球菌、酪酸梭菌、芽孢桿菌和布拉酵母菌等抗生素相關(guān)性腹瀉和肺炎繼發(fā)性腹瀉：使用雙歧桿菌、乳