GLP作用機制演示文稿

GLP作用機(Ji)制演示文稿1第一頁，共五十四頁。優(yōu)選GLP作用機(Ji)制2第二頁，共五十四頁。內(nèi)(Nei)容提要2型糖尿病治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)腸促胰素概述GLP-1及其作用機制第三頁，共五十四頁。AdaptedfromBuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:1427–1483;BuchananTAClin

Ther2003;25(supplB):B32–B46;PowersAC.In:Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine.16thed.NewYork:McGraw-Hill,2005:2152–2180;

RhodesCJScience2005;307:380–384.2型糖(Tang)尿病的病理生理包括三方面主要缺陷高血糖肝臟

胰島素不足糖輸出過多胰島素抵抗

(葡萄糖攝取減少)胰腺肌肉和脂肪過多胰高糖素胰島胰島素減少胰島素減少α細(xì)胞產(chǎn)生過多胰高糖素β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素減少第四頁，共五十四頁。胰島素抵(Di)抗胰高糖素抑制不足細(xì)胞功能失調(diào)胃腸道吸收葡萄糖慢性β細(xì)胞功能衰竭胰島素分泌不足β細(xì)胞功能異常2型糖尿病現(xiàn)有治療選擇DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-40未解決未解決二甲雙胍格列酮類胰島素、磺脲類格列奈類α-糖苷酶抑制劑第五頁，共五十四頁。成人2型糖(Tang)尿病患者HbA1c達標(biāo)的比例不足50%NHANES=美國人群的一項全國健康營養(yǎng)檢查調(diào)查.SaydahSHetal.JAMA.2004;291:335–342.HbA1c

水平

<7%血壓<130/80mmHg

總膽固醇

<200mg/dl三項均達標(biāo)心血管危險因素44.329.035.848.27.30102030405060成人（%）NHANESIII(1988–1994)(n=1204)NHANES1999–2000(n=370)美國人群第六頁，共五十四頁。中國2型糖尿病患者HbA1c

達(Da)標(biāo)率中國糖尿病健康管理調(diào)查2004華北、華南、華東、華西和東北5個地區(qū)49家市級中心醫(yī)院參與分析的患者2248例中國糖尿病健康管理調(diào)查2006中國18個城市60家醫(yī)院登記治療超過12個月的糖尿病患者參與分析的患者2779例DiabCareStudy2006,Dataonfile潘長玉等《中華內(nèi)分泌代謝雜志》20:420-424,2004達標(biāo)率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%<6.5%<7.5%>7.5%達標(biāo)率（%）25%35%010%20%30%40%50%<6.5%<7.0%>7.5%40%平均HbA1c：7.6%平均HbA1c：7.7%第七頁，共五十四頁。副作用的增加和依從性的降低是治療的兩大(Da)潛在障礙美國社區(qū)單中心.N=1282型糖尿病患者GrantRWetal.DiabetesCare.2003;26:1408–1412.大部分與不依從相關(guān)的常見因素UnitedStatesstudy;Medi-CalclaimsdataJanuary1996throughSeptember1998.Compliancewasdefinedastotaldaysofdrugsupply(measuredbynumberofdosesprescribed)duringthefollow-upperiod;complianceratewascalculatedbydividingthenumberofcompliancedaysbythenumberofdaysinthefollow-upperiod.DaileyGetal.ClinTher.2001;23:1311–1320.二甲雙胍(n=2,996)磺脲類(n=21,987)二甲雙胍＋磺脲類聯(lián)合治療(n=1,354)多藥治療降低患者依從性58%23%8%11%

58%23%8%11%不良反應(yīng)花費非特異

記住藥物劑量困難第八頁，共五十四頁。今后(Hou)的方向

糖尿病治療存在的問題及今后的發(fā)展趨勢

控制高血糖–空腹及餐后高血糖–持續(xù)改善血糖控制

改善–胰島素分泌&胰島素抵抗–安全性

–較低的低血糖風(fēng)險

–不增加體重

–無其它不良反應(yīng)

減少–大血管/心血管疾病–微血管并發(fā)癥目前的問題餐后血糖控制不理想體重增加低血糖風(fēng)險增加各種藥物各自的局限性β

細(xì)胞功能的進行性喪失第九頁，共五十四頁。GLP-1：2型糖(Tang)尿病治療新選擇GLP-1DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-40胰島素抵抗胰高糖素抑制不足細(xì)胞功能失調(diào)胃腸道吸收葡萄糖慢性β細(xì)胞功能衰竭胰島素分泌不足β細(xì)胞功能異常二甲雙胍格列酮類胰島素、磺脲類格列奈類α-糖苷酶抑制劑第十頁，共五十四頁。腸促胰素(Su)效應(yīng)11第十一頁，共五十四頁。腸促胰素效應(yīng)(Ying):

口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖效應(yīng)的比較靜脈血糖濃度(mg/dL)時間(分鐘)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0時間(分鐘)0202腸促胰素效應(yīng)口服葡萄糖

靜脈用葡萄糖*******平均值±SE;N=6;*p.05;01-02=葡萄糖輸注時間。NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.Copyright1986,TheEndocrineSociety?.第十二頁，共五十四頁。1986年Nauck和Creutzfeldt等人發(fā)現(xiàn)2型糖尿(Niao)病患者腸促胰素效應(yīng)減弱，表明腸促胰素通路是2型糖尿病的一個重要治療靶點NauckM,etal.Diabetologia1986;29:46–52.腸促胰素及腸促胰素效應(yīng)第十三頁，共五十四頁。2型糖尿病患者腸促胰島素分泌激素作用減(Jian)弱020406080胰島素(mU/L)0306090120150180時間(min)*******0204060800306090120150180時間(min)***2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖*p≤.05comparedwithrespectivevalueafteroralload.NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.ReprintedwithpermissionfromSpringer-Verlag?1986.第十四頁，共五十四頁。腸促胰(Yi)素的生理功能腸促胰素:是腸道分泌的激素，可調(diào)節(jié)胰島素對攝食的反應(yīng)進食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌幫助機體在進食碳水化合物后產(chǎn)生適當(dāng)?shù)牟秃笠葝u素反應(yīng)腸促胰素產(chǎn)生的促進胰島素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的60％左右NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-497;DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

第十五頁，共五十四頁。GLP-1及(Ji)

GIP的作用第十六頁，共五十四頁。腸促胰(Yi)素：GLP-1及GIPGLP-1及GIP為體內(nèi)兩種主要的腸促胰素胰高糖素樣肽1(GLP-1)主要由位于回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞合成和分泌作用于體內(nèi)多個部位:胰腺β

細(xì)胞和α

細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等其作用是通過特異受體介導(dǎo)的葡萄糖依賴的促胰島素分泌多肽(GIP)(亦稱抑胃肽）主要由位于十二指腸和空腸的K細(xì)胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺β

細(xì)胞;也可作用于脂肪細(xì)胞、神經(jīng)前體細(xì)胞及成骨細(xì)胞等其作用是通過特異受體介導(dǎo)的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.第十七頁，共五十四頁。多種(Zhong)因素調(diào)節(jié)GLP-1及GIP水平空腹時，體內(nèi)GLP-1及GIP水平均較低，但進餐后迅速上升進食引起的腸促胰島素分泌激素的釋放通過多種因素介導(dǎo)神經(jīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌因子，食物對小腸細(xì)胞直接的刺激作用具有生物活性的GLP-1及GIP的半衰期均較短：血漿半衰期約為2至7分鐘主要被二肽酰肽酶4（dipeptidylpeptidase-4，DPP-4）降解DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

第十八頁，共五十四頁。*******2型(Xing)糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240時間(min)進餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量

糖耐量受損2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT組的差別p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.第十九頁，共五十四頁。2型糖尿病中GLP-1較(Jiao)GIP

具有更強的促進胰島素分泌的作用胰島素(pmol/L)2型糖尿病患者0306090120150180210025050075010001250150017502000時間(min)0306090120150180210025050075010001250150017502000時間(min)正常人低劑量GIP或GLP-1(7-36酰胺)高劑量GIP或GLP-1(7-36酰胺)GLP-1(7-36酰胺)GIP高糖鉗夾Mean±SE;N=18.NauckMA,etal.JClinInvest.1993;91:301-307.第二十頁，共五十四頁。兩種主(Zhu)要的腸促胰素的比較GLP-1GIP主要合成部位L細(xì)胞(回腸和結(jié)腸)K細(xì)胞

(十二指腸和空腸)

2型糖尿病患者中分泌 是否餐后胰高糖素是否食物攝入是否延緩胃排空是否促進β

細(xì)胞增殖是是促進胰島素生物合成是是DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.第二十一頁，共五十四頁。在2型糖尿(Niao)病的治療中，GLP-1較GIP更有治療價值腸促胰島素分泌激素的效應(yīng)在2型糖尿病患者中減弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小GIP的促胰島素分泌作用的減弱可能是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用引起的相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受損因此開發(fā)提高GLP-1水平的藥物具有重要的臨床意義DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

第二十二頁，共五十四頁。GLP-1的作(Zuo)用及其效應(yīng)23第二十三頁，共五十四頁。GLP-1在人體中的(De)作用促進飽感降低食欲Β細(xì)胞:

增強葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細(xì)胞:減少餐后胰高糖素分泌胃:

幫助調(diào)節(jié)胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.進食促進GLP-1分泌降低β細(xì)胞負(fù)荷增加β細(xì)胞反應(yīng)第二十四頁，共五十四頁。GLP-1通過多種作用機制降低高(Gao)血糖GLP-1通過多種機制降低高血糖:葡萄糖依賴的刺激胰島素分泌的作用葡萄糖依賴的抑制胰高糖素分泌的作用延緩胃排空改善β細(xì)胞功能增加β

細(xì)胞數(shù)量，增強其功能，促進胰島新生（動物實驗）此外，GLP-1還可減少食物攝入，降低體重DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

第二十五頁，共五十四頁。GLP-1在2型糖尿病中的作用(Yong)是葡萄糖依賴的胰高糖素(pmol/L)3002001000

胰島素(pmol/L)時間(min)-30060120180240********葡萄糖(mg/dL)270180900-30060120180240*******時間(min)-3006012018024020100時間(min)****安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1N=10;Mean±SEM;*p<.05.NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-744.第二十六頁，共五十四頁。持續(xù)輸(Shu)注GLP-1顯著降低糖尿病患者血糖濃度血糖(mmol/L)時間(小時)早餐午餐點心02468101214162424681012142216生理鹽水(糖尿病患者)GLP-1(糖尿病患者)對照(正常人)N=14;GLP-1IVinfusion(1.2pmol/min/kg).RachmanJ,etal.Diabetologia.1997;40:205-211.第二十七頁，共五十四頁。2型糖尿病患者中停(Ting)止灌注GLP-1后血糖快速上升血糖(mmol/L)時間(hour)02468101214162424681012142216早餐午餐點心灌注GLP-1停止GLP-1灌注GLP-1

生理鹽水N=14;OnlydataofpatientswithT2DMshown.RachmanJ,etal.Diabetologia.1997;40:205-211.ReprintedwithpermissionfromSpringer-Verlag?1997.第二十八頁，共五十四頁。GLP-1增強(Qiang)2型糖尿病患者的第一時相胰島素反應(yīng)胰島素pmol/L1800750時間(min)時間(min)1500120090060030006004503001500-1501530456075-1501530456075葡萄糖靜脈推注葡萄糖靜脈推注沒有糖尿病的受試者糖尿病患者*鹽水對照GLP-1-短時間用藥GLP-1-長期間用藥Mean±

SE;N=18;長時間輸注p<.05;短時間輸注p=.33;*注意胰島素數(shù)據(jù)的單位刻度不同。QuddusiS,etal.DiabetesCare.2003;26:791-798.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.第二十九頁，共五十四頁。GLP-1受(Shou)體胰島素顆粒葡萄糖刺激胰島素分泌的機制胰腺β細(xì)胞↑ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道葡萄糖Ca2+胰島素釋放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.第三十頁，共五十四頁。葡萄糖轉(zhuǎn)(Zhuan)運蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道GLP-1受體cAMPATPCa2+胰島素顆粒缺乏葡萄糖時激活GLP-1受體僅引起少量胰島素釋放胰腺β細(xì)胞胰島素釋放葡萄糖GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.第三十一頁，共五十四頁。GLP-1受(Shou)體胰島素顆粒GLP-1的促胰島素分泌作用是葡萄糖依賴的胰腺β細(xì)胞↑ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰島素釋放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.第三十二頁，共五十四頁。2型糖尿病患(Huan)者中

持續(xù)6周皮下輸注GLP-1降低HbA1c平均血漿葡萄糖濃度

(mmol/L)時間(hour)25201510500123456788小時血糖譜Mean±SE;N=20;僅顯示了用GLP-1治療的患者的數(shù)據(jù)；*p=.003.ZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.HbA1c平均HbA1c(%)0246810129.2%7.9%*第0周第6周第0周第6周第三十三頁，共五十四頁。2型(Xing)糖尿病患者皮下注射GLP-1延緩胃排空時間(min)進食流質(zhì)皮下注射GLP-1胃容量(mL)*****0100200300400500-300601201802403090150210安慰劑GLP-1Mean±SEM;N=7;*p<.0001.NauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553.ReprintedwithpermissionfromSpringer-Verlag?1996.第三十四頁，共五十四頁。平均視覺模擬評分（mm）對時(Shi)間（小時(Shi)）作圖的的平均曲線下面積持續(xù)6周灌注GLP-1增加飽感減少攝食時間(周)0100200300400500016用GLP-1治療的患者食欲變化***?飽感飽感飽脹感攝食期望饑餓感Mean±SE;N=10;OnlydataofpatientstreatedwithGLP-1shown.*p<.05forWeek0versusWeek6;?p<.05forWeek0versusWeek1.AdaptedfromZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.第三十五頁，共五十四頁。2型(Xing)糖尿病患者中持續(xù)6周灌注GLP-1減少平均體重從基線到終點體重的平均變化(%)平均(SE)

體重(%)-3.5-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.00.51.0023456Mean±SE;N=20;ChangebetweenGLP-1andsalinegroupsnotsignificant(p=.13).ReprintedfromZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.ReprintedwithpermissionElsevier?2002.p=.02(僅用GLP-1)GLP-1生理鹽水時間(周)第三十六頁，共五十四頁。GLP-1可能影響細(xì)胞功能和(He)細(xì)胞量GLP-1能夠：增加β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素的量(動物和人)提高β細(xì)胞對葡萄糖的反應(yīng)性(動物和人)抑制β細(xì)胞減少/增加β細(xì)胞再生(動物)KjemsLL,etal.Diabetes.2003;52:380-386;DelmeireD,etal.BiochemPharmacol.2004;68:33-39;FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158;TourrelC,etal.Diabetes.2002;51:1443-1452.第三十七頁，共五十四頁。6周連(Lian)續(xù)輸注GLP-1可改善β細(xì)胞功能GLP-1組鹽水組C-肽(pmol/L)0100200300400500600700GLP-1組中，胰島素敏感性升高77%(p=.002)p=.0062型糖尿病患者第0周第6周Mean±SE;N=19;變化值的組間差別p=.02.ZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.第三十八頁，共五十四頁。大鼠糖尿(Niao)病模型中GLP-1激活β細(xì)胞新生未經(jīng)處理的糖尿病大鼠用GLP-1治療的糖尿病大鼠7天齡大鼠的胰島素免疫組化TourrelC,etal.Diabetes.2002;51:1443-1452.第三十九頁，共五十四頁。對照GLP-1Day1Day3Day5體外試驗中GLP-1有助于維護人胰島的正常形(Xing)態(tài)胰島在無GLP-1的培養(yǎng)基中培養(yǎng)5天后組織結(jié)構(gòu)消失到第5天,45%的在對照培養(yǎng)基中培養(yǎng)的胰島失去3維結(jié)構(gòu)而含GLP-1培養(yǎng)基中培養(yǎng)的胰島在第5天僅15%的胰島失去3維結(jié)構(gòu)(與對照相比p<.01)FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158.Copyright2003,TheEndocrineSociety?.第四十頁，共五十四頁。對(Dui)照體外試驗中GLP-1減少細(xì)胞凋亡細(xì)胞內(nèi)bcl-2水平和第一天測定的值相比的％與對照組相比，培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞中加入

GLP-1后，抗凋亡分子bcl-2的表達明顯上調(diào)(*與對照組相比p<.01)FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158.53時間(天)GLP-10501001502001*GLP-1第四十一頁，共五十四頁。細(xì)胞內(nèi)Caspase-3水平和(He)第一天測定的值相比的％AdditionofGLP-1toculturedhumanisletcellssignificantlydown-regulatedexpressionofthepro-apoptoticcaspase-3(*p<.001versuscontrol)FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158.35時間(天)GLP-1050010001*體外試驗中GLP-1減少細(xì)胞調(diào)亡對照第四十二頁，共五十四頁。GLP-1的(De)多重作用第四十三頁，共五十四頁。GLP-1在嚴(yán)(Yan)重充血性心力衰竭病人中的心臟效應(yīng)Mean±SEM.PatientshadNewYorkHeartAssociationclassIIIorIVcongestiveheartfailure.ControlGroup,N=9(5patientswithdiabetes);GLP-1Group,N=12(8patientswithdiabetes).LVEF=Leftventricularejectionfunction.SokosGG,etal.JCardFail.2006;12:694-699.MetersLVEF(%)6分鐘步行距離的變化050100150200250300基線第五周051015202530基線第五周左室射血分?jǐn)?shù)的平均變化(%)p<.001p<.001GLP-1對照第四十四頁，共五十四頁。在胰島素抵抗(Kang)或肥胖2型糖尿病男性中

GLP-1增加利鈉減少高濾過肌酐清除率鈉排泄率氯排泄率0501001502001208040001208040***mL/minmmol/180minmmol/180minMean±SEM;N=16obesemen(insulinresistance,n=12,type2diabetes,n=4);*p<.05betweenplaceboandGLP-1infusions.GutzwillerJ-P,etal.JClinEndrocrinolMetab.2004;89:3005-3061.Copyright2004,TheEndocrineSociety?.GLP-1對照第四十五頁，共五十四頁。外周組織(Zhi)GLP-1作用BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157.ReprintedwithpermissionfromElsevier?2007.脂肪組織大腦肝臟胰腺肌肉胃葡萄糖攝取及貯存胰島素敏感性胰島素分泌胰高糖素分泌胰島素食物合成β

細(xì)胞增殖β

細(xì)胞調(diào)亡胃排空食欲神經(jīng)保護心臟保護心功能葡萄糖合