創(chuàng)新藥專(zhuān)題系列一：以古為鏡可以知興替后DS-8201時(shí)代ADC藥物從哪里來(lái)？到哪里去

行業(yè)深度報(bào)告行業(yè)深度報(bào)告藥物從哪里來(lái)？到哪里去？ADC藥物引領(lǐng)國(guó)內(nèi)第二波創(chuàng)新藥浪潮。ADC藥物集現(xiàn)代制藥工業(yè)之大成，開(kāi)辟了腫瘤治療的新邊疆，宣告了立體腫瘤免疫時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨。ADC由單克隆抗體、連接子和載藥三部分構(gòu)成，通過(guò)單克隆抗體特異性地結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的靶抗原，形成ADC-抗原復(fù)合物后內(nèi)化進(jìn)腫瘤細(xì)胞釋放具有細(xì)胞毒性的載藥從而殺死腫瘤細(xì)胞。ADC藥物兼具抗體的高特異性和細(xì)胞毒素的高抗腫瘤活性，同時(shí)因其定向釋放的特性，安全性也更加可控。此外，由于ADC的本質(zhì)是小分子藥物與生物大分子藥物的交叉組合，這樣就會(huì)造成候選藥物分子的數(shù)量呈指數(shù)級(jí)爆炸增長(zhǎng)，讓這個(gè)領(lǐng)域充滿(mǎn)了巨大的想象空間。歷經(jīng)百年發(fā)展，ADC現(xiàn)已逐步進(jìn)入成熟期，全球已獲批14款A(yù)DC藥物，2021年全球銷(xiāo)售額突破50億美元，市場(chǎng)還在逐步培億美元。作為目前腫瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)研究方向之一，全球ADC相關(guān)的交易、融資熱度持續(xù)上升。由于當(dāng)下ADC的研發(fā)面臨復(fù)雜的藥代動(dòng)力學(xué)特征、難以避免的毒副作用、聚集、腫瘤靶向和有效載荷釋放、免疫原性以及耐藥性等眾多尚未解決的挑戰(zhàn)，使得目前無(wú)論是全球還是中國(guó)的ADC開(kāi)發(fā)都表現(xiàn)出靶點(diǎn)和適應(yīng)癥扎堆的態(tài)勢(shì)。DSADC何從？DS-8201的高載藥量、高毒性、高均一性、可裂解的連接子所引發(fā)的“旁殺者效應(yīng)”以及靶向泛癌種的HER2靶點(diǎn)，使其在乳腺癌和胃癌的治療中大獲成功，目前在非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等其他實(shí)體瘤的臨床研發(fā)中也取得了可喜的進(jìn)展。因而，自從以廣泛、優(yōu)異臨床療效著稱(chēng)的DS-8201上市以來(lái)，給全球各大ADC開(kāi)發(fā)藥企都帶來(lái)了較大壓力。但我們吹毛求疵地去看DS-8201會(huì)發(fā)現(xiàn)它并非完美無(wú)缺，首先是安全性風(fēng)險(xiǎn)，在多個(gè)適應(yīng)癥中發(fā)現(xiàn)DS-8201會(huì)引發(fā)間質(zhì)性肺炎，具有致死性，被FDA列入了黑框警告；其次是價(jià)格不友好，據(jù)深藍(lán)觀披露，在香港購(gòu)買(mǎi)該藥品7-8萬(wàn)/月，這讓絕大多數(shù)國(guó)內(nèi)患者望而卻步。DS-8201的缺陷讓其他藥企看到了曙光，如何在后DS-8201時(shí)代抓住泛偶聯(lián)時(shí)代的創(chuàng)新浪潮成為全球藥企思考的重大課題。我們認(rèn)為國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新環(huán)境無(wú)論是政策、資本、技術(shù)、人才相比于第一波創(chuàng)新藥發(fā)端都已經(jīng)不可同日而語(yǔ)，而且已經(jīng)出現(xiàn)一些可以與DS-8201競(jìng)爭(zhēng)的苗頭，我們應(yīng)該有信心走出一條差異化之路。在具體策略上我們認(rèn)為可以在靶點(diǎn)多元化(包括常規(guī)競(jìng)爭(zhēng)格局良好靶點(diǎn)、突變蛋白靶點(diǎn)、雙靶點(diǎn))，適應(yīng)癥多元化(包括避免與DS-8201“撞車(chē)”、前線后線治療全面開(kāi)花、精準(zhǔn)匹配適應(yīng)癥人群)，聯(lián)合治療(包括抗血管生成劑、促抗原表達(dá)藥物、與載藥具有互補(bǔ)或合成致死作用藥物、促進(jìn)募集激活的免疫效應(yīng)細(xì)胞的藥物如抗PD-1單抗)，泛偶聯(lián)探索等角度發(fā)力。評(píng)級(jí)推薦(維持)告作者名S1wangl5@價(jià)走勢(shì)20.030.040.021-0621-0921-1222-0322-06_20220620》2022.06.20《【醫(yī)藥】科創(chuàng)板醫(yī)療器械企業(yè)新指引出臺(tái)，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新器械迎來(lái)發(fā)展的春天_2022022.06.13看我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展概況_20220606》2006.06iotech.05.30《《“十四五”國(guó)民健康規(guī)劃》給出指引，把握科技創(chuàng)新主邏輯》2022.05.23行業(yè)研究·醫(yī)藥生物·證券研究報(bào)告請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明1請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明2(2)關(guān)注擁有ADC技術(shù)平臺(tái)優(yōu)勢(shì)的企業(yè)，相關(guān)標(biāo)的：榮昌生物、(3)關(guān)注提供ADC研發(fā)一體化服務(wù)的CXO企業(yè)，相關(guān)標(biāo)的：藥提示研發(fā)失敗風(fēng)險(xiǎn)；政策波動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)；資本市場(chǎng)融資環(huán)境惡化，企業(yè)現(xiàn)金請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明3 .靶抗原 7.抗體 8.連接子 94.載藥 101.2.5.載藥-抗體比(DAR) 11.6.偶聯(lián)方式 12 3.3.1.針對(duì)CD30陽(yáng)性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤(cHL)的一線治療 303.3.2.針對(duì)CD30陽(yáng)性外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)的一線治療 31 3.4.1.針對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌后線治療(≥三線，DESTINY-Breast01試驗(yàn)) 323.4.2.針對(duì)HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處腺癌后線療法(≥三線，DESTINY-Gastric01試驗(yàn)) 333.4.3.針對(duì)HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌2線療法(DESTINY-Breast03試驗(yàn)) 343.4.4.針對(duì)HER2突變的非小細(xì)胞肺癌后線療法(≥三線，DESTINY-Lung01試驗(yàn)) 35 3.5.1.針對(duì)三陰性乳腺癌后線治療(≥三線，ASCENT試驗(yàn)) 373.5.2.針對(duì)尿路上皮癌的后線治療(≥二線，TROPHY-U-01試驗(yàn)) 38 4.1.1.針對(duì)HER2過(guò)表達(dá)胃癌的后線治療(≥三線，C008試驗(yàn)) 404.1.2.針對(duì)HER2過(guò)表達(dá)尿路上皮癌后線療法(≥三線) 41 4.2.1.針對(duì)HER2陽(yáng)性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌后線治療(ACE-Breast-01試驗(yàn)) 464.2.2.針對(duì)HER2陽(yáng)性晚期胃癌二線療法(ACE-Gastric-01試驗(yàn)) 464.2.3.針對(duì)泛癌種 46AADC 7 請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明45.1.復(fù)雜的藥代動(dòng)力學(xué)特征 475.2.難以避免的毒副作用 48 5.4.腫瘤靶向和有效載荷釋放 48 6.1.1.常規(guī)競(jìng)爭(zhēng)格局良好靶點(diǎn) 516.1.2.突變蛋白靶點(diǎn) 526.1.3.雙靶點(diǎn) 52 6.2.2.前線后線治療全面開(kāi)花 546.2.3.精準(zhǔn)匹配適應(yīng)癥人群 546.3.聯(lián)合治療前景廣闊 546.4.泛偶聯(lián)(XDC)極大豐富ADC的發(fā)展空間 55 DC ADC月) 16 P ADC階段(截至2022年4月) 19 C 請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明5 argAML HL M DM ER 請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明61.1.ADC作用機(jī)理及發(fā)展史抗體偶聯(lián)藥物(Antibody-drugconjugates，ADC)由單克隆抗體、連接DC的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，使載藥進(jìn)入腫瘤細(xì)胞發(fā)生藥力從而殺死腫瘤細(xì)胞。ADC藥物兼具抗體的高特異性和細(xì)胞毒素的高抗腫瘤活性，同時(shí)因其定向ADC理前海證券研究所2000請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明7ADC1.2.靶抗原、抗體、載藥、連接子以及偶聯(lián)方式是構(gòu)成ADC的五大要素表達(dá)或表達(dá)很少，以降低脫靶毒性，而且靶抗原應(yīng)為腫瘤細(xì)胞表面抗原而請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明8微環(huán)境中的靶標(biāo)(例如基質(zhì)和血管系統(tǒng))。臨床前和臨床研究的最新證據(jù)顯依賴(lài)的血管生成因子和基質(zhì)因子，可能具有更廣泛的功效。而且產(chǎn)生這些因子的細(xì)胞的基因組比癌細(xì)胞的基因組更為穩(wěn)定，這可以為降低突變引起ADC藥效學(xué)特征有重要影響。為了降低免疫原性，抗體來(lái)源從早期的鼠源性抗天然結(jié)合位點(diǎn)多，對(duì)靶抗原親和力高，血液循環(huán)中半衰期較長(zhǎng)目前廣泛應(yīng)請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明9抗體lgG1lgG2lgG3 lgG4鍵內(nèi)二硫鍵個(gè)數(shù)464血清中的含量60%32%4%4%血清半衰期21天21天7-21天21天C1q結(jié)合是是是否Fcγ親和力高低高中等通過(guò)C1q++++++-通過(guò)FcγR++++++++++上市藥物代表Kadcyla,Enhertu,Trodelvy,Blenrep,Adcetris,Polivy,Padcev--Mylotarg,Besponsagy受體的親和力更高，表明其可以介導(dǎo)更強(qiáng)的激活抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒性 (ADCC)效應(yīng)及補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒性(CDC)效應(yīng)。IgG3半衰期短，易連接子是抗體與載藥之間形成共價(jià)連接的部分，是靶向藥物治療中的可裂解型的連接子利用體循環(huán)和腫瘤細(xì)胞之間的環(huán)境差異(如：酸性環(huán)境、豐富的蛋白水解酶等)分解并釋放載藥，可進(jìn)一步分為化學(xué)依賴(lài)性連接子(PH敏感性的腙鍵連接子，使用該連接子代表性藥物如Mylotarg、Besponsa和二硫鍵連接子)和基于肽鍵的酶依賴(lài)性連接子(溶酶體蛋白酶達(dá)的溶酶體蛋白酶降解，載藥被釋放并擴(kuò)散到臨近細(xì)胞進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)腫瘤請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明10不可裂解連接子是通過(guò)細(xì)胞內(nèi)溶酶體切割抗體和連接子的連接，其在血漿中更穩(wěn)定，因而脫靶毒性更低，但這種切割方式常導(dǎo)致載藥上的帶電氨基酸保留從而影響其細(xì)胞通透性，阻止載藥擴(kuò)散到周?chē)?xì)胞，因而不會(huì)性，具有與抗體共價(jià)結(jié)合的功能基團(tuán)，作用靶點(diǎn)位于細(xì)胞內(nèi)等。目前，常免責(zé)聲明11ADC使用的代表性小分子有效載荷類(lèi)別名稱(chēng)機(jī)制效價(jià)(IC50或EC50)~1μM~100nM微管蛋白抑制劑奧瑞他汀類(lèi)衍生物(Auristatins)促進(jìn)微管蛋白聚合，以微管蛋白二聚體的β亞基為靶點(diǎn)干擾微管的生長(zhǎng)美登木素類(lèi)化合物(maytansinoids)阻斷微管蛋白二聚體的聚合，抑制成熟微管的形成Tubulysins抑制微管蛋白聚合DNA損傷劑刺孢霉素(calicheamicins)DNA雙鏈斷裂:與DNA在小溝處結(jié)合，引起鏈斷裂DuocarmycinsDNA烷基化:與DNA的小槽結(jié)合，在N3位烷基化堿基腺嘌呤Exatecans拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑:與poisomeraseI和DNA復(fù)合體結(jié)合，阻止DNA再連接，從而引起DNA損傷，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡PyrrolobenzodiazepinesDNA交聯(lián):在裸DNA和細(xì)胞中都能高效地產(chǎn)生DNA鏈間交聯(lián)免疫調(diào)制劑TLRs激動(dòng)劑天然免疫和適應(yīng)性免疫的有效刺激及其對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響STING激動(dòng)劑促進(jìn)I型干擾素和其他炎性細(xì)胞因子的激活A(yù)DC比星、給藥劑量中只有很小一部分能夠到達(dá)腫瘤組織(~2%)，提示需要具有更強(qiáng)白抑制劑)、calicheamicins(DNA損傷劑)、美登素類(lèi)化合物(如DM1，DM4)、喜樹(shù)堿衍生物(如DXd和SN-38)等，這些藥物在亞納摩爾級(jí)濃 TLRSTINGADC的1.2.5.載藥-抗體比(DAR)載藥-抗體比例(drug-to-antibodyratio，DAR)，是指每個(gè)單抗上搭載的CDAR請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明12 個(gè)抗體分子中超過(guò)80個(gè))的烷基化或酰化作用或通過(guò)還原二硫鍵(一這些混合物穩(wěn)定性差，易發(fā)生聚集，動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不一，導(dǎo)致非治療性毒副*定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)指的是通過(guò)對(duì)抗體本身進(jìn)行改造實(shí)現(xiàn)在抗體特定位點(diǎn)請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明13DC結(jié)合策略結(jié)合的方法原理圖優(yōu)勢(shì)缺點(diǎn)隨機(jī)偶聯(lián)賴(lài)氨酸位點(diǎn)?快捷方便?異質(zhì)性，DAR(0-8);?ADC結(jié)合親和力下降;?治療指數(shù)差半胱氨酸位點(diǎn)?一個(gè)相對(duì)均一性的產(chǎn)品?抗體結(jié)構(gòu)斷裂;?脫靶毒性，如過(guò)早釋放有效載荷定點(diǎn)偶聯(lián)工程化的活性半胱氨酸殘基?高同質(zhì)性;?可調(diào)的反應(yīng)性和穩(wěn)定性?基因工程要求;?通常限于DAR2二硫鍵橋接?高同質(zhì)性;?對(duì)抗體空間結(jié)構(gòu)無(wú)影響;?國(guó)家氨基酸序列和糖基化?鏈內(nèi)的misbridging;?通常限于DAR4非天然氨基酸?高同質(zhì)性;?可調(diào)的反應(yīng)性和穩(wěn)定性;?接合效率高?基因工程要求;?低抗體表達(dá)量;?非自然氨基酸序列引起的免疫原性;?聚合為非天然氨基酸的疏水酶輔助的鏈接?高同質(zhì)性;?接合效率高?DAR可更改?基因工程需要安裝識(shí)別序列?由外來(lái)氨基酸序列引起的免疫原性Glycanremodelingandglycoconjugation?高同質(zhì)性;?氨基酸序列無(wú)變化?糖基化在免疫識(shí)別中很重要pClick技術(shù)?沒(méi)有抗體工程或化學(xué)/酶處理?簡(jiǎn)單、高效、方便?更多的抗體結(jié)合肽需要探索代表，抗體多采用鼠源或嵌合人源化抗體，連接子不穩(wěn)定，載藥的毒性較低且是隨機(jī)偶聯(lián)因而有效性不高，毒副作用較大；第二代的ADC藥物以毒性更高的載藥、抗體的靶向性也更好，但隨機(jī)偶聯(lián)造成的脫靶毒性仍不源化的抗體、高毒性載藥以及定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)的使用使得療效更好，但高毒請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明14第一代ADC第二代ADC第三代ADC抗體鼠源或嵌合人源化抗體人源化抗體完全人源化抗體或Fabs連接子不穩(wěn)定穩(wěn)定性提高；可裂解和不可裂解連接子;體循環(huán)穩(wěn)定;精確控制藥物釋放到腫瘤部位載藥效價(jià)低，包括鈣霉素、多紅霉素和阿霉素奧司他汀類(lèi)藥物和美登素衍生物高效價(jià)，如PBD和微管素，以及新的有效載荷，Tubulysin、免疫調(diào)節(jié)劑DAR不可控的(0–8)4–82–4連接方式隨機(jī)偶聯(lián)，脫靶毒性高隨機(jī)偶聯(lián)，脫靶毒性高定點(diǎn)偶聯(lián)，脫靶毒性低代表藥物zogamicinandmabozogamicinBrentuximabvedotinandtuzumabemtansinePolatuzumabvedotinenfortumabvedotinandmabderuxtecan優(yōu)點(diǎn)?靶向性?一定程度上增加治療窗口?靶向性提高?更有效的載荷?低免疫原性?對(duì)低表達(dá)抗原的癌細(xì)胞有更高的療效;?提高DAR，提高穩(wěn)定性和PK/PD;?更有效的載荷;?脫靶毒性更小缺點(diǎn)?異質(zhì)性;?缺乏有效性;?狹窄的治療指數(shù);?脫靶毒性，如載藥過(guò)早脫落;?高免疫原性?異質(zhì)性;?高DAR會(huì)被快速清楚;?脫靶毒性，如藥物過(guò)早丟失;?耐藥?高毒性有效載荷造成可能的毒性;?不同物種的分解代謝可能不同?耐藥ADC狀2.1.ADC交易、融資熱度持續(xù)上升請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明15公司靶點(diǎn)抗體類(lèi)型連接子類(lèi)型細(xì)胞毒素細(xì)胞毒素作用機(jī)理適應(yīng)癥FDA獲批時(shí)間NMPA獲批時(shí)間輝瑞/惠氏rgCD3可剪切卡奇霉素DNA裂解急性髓系白血病/9/1/武田和SeattleneticstrisCD0可剪切MMAE微管蛋白抑制劑4霍奇金淋巴瘤、PTCL8/195/12HER2不可剪切DM1微管蛋白抑制劑HER2+乳腺癌2/221/21輝瑞/惠氏sponsaCD2可剪切卡奇霉素DNA裂解復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞系急性成淋巴細(xì)胞性白血病8/1712/22阿斯利康tiCD2可剪切PE38抑制蛋白質(zhì)合成/包細(xì)胞白血病9/13/PolivyCDb可剪切MMAE微管蛋白抑制劑彌散性大B細(xì)胞淋6/10/tleGenetics安斯泰來(lái)vNectin-4可剪切MMAE微管蛋白抑制劑4尿路上皮癌12/19/第一三共/阿斯利康EuhertuHER2可剪切DxdTOPO1抑制劑8HER2+乳腺癌、Her2+胃癌12/20/mmunomedicsrodelvyTROP2可剪切TOPO2抑制劑8三陰乳腺癌4/22/BlenrepBCMA不可剪切MMAF微管蛋白抑制劑4多發(fā)性骨髓瘤/8/6/RakutenMedicalxEGFR光免疫療法技術(shù)IRDye700DX光敏劑/頭頸癌/25/ADCeuticsCD9可剪切PBD二聚體DNA結(jié)合劑彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤4/23/榮昌生物愛(ài)地希HER2可剪切MMAE微管蛋白抑制劑Her2+胃癌//6/9nivdakTF可剪切MMAE微管蛋白抑制劑4宮頸癌9/20/傳統(tǒng)的腫瘤療法如抗體藥物和化療，均有其各自的局限性?？贵w藥物的安全性和療效特征受到批次差異、背景信號(hào)干擾和副作用等問(wèn)題的影響，而化療則表現(xiàn)出高脫靶毒性，由于不能有效區(qū)分健康細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞而導(dǎo)致C和小分子抑制劑療法的主要優(yōu)勢(shì)，具有獨(dú)特的靶向能力，并顯示出了更好的臨床試驗(yàn)結(jié)果，為腫瘤患者提供了更好的治療選擇，表現(xiàn)出了很大的優(yōu)請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明16*大量潛在患者群體：ADC藥物是人類(lèi)合成的，通過(guò)開(kāi)發(fā)新的靶點(diǎn)特ADC物。ADC布局ADC海證券研究所圖表12.全球代表性ADC研發(fā)企業(yè)管線數(shù)目(截至前海證券研究所將維迪西妥單抗的海外權(quán)益以26億美元的高價(jià)出售給Seagen證明an請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明17請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明18ADC交易量及交易金額屢攀新高前海證券研究所ADC距。前海證券研究所請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明1963576357美國(guó)13676英國(guó)0241122011瑞士03100 20182019202020212022 前海證券研究所圖表16.歷年參加交易的ADC藥物大多處于研發(fā)早期階段(截至2022前海證券研究所21年更是達(dá)到了應(yīng)癥主要是腫瘤前海證券研究所請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明20公司輪次金額核心領(lǐng)域4400萬(wàn)美元種子輪630萬(wàn)美元抗體偶聯(lián)高能放射同位素O2.645億美元抗體偶聯(lián)免疫刺激物(ISAC)普方生物數(shù)千萬(wàn)美元宜聯(lián)生物A3.5億元人民幣種子輪/抗體偶聯(lián)納米顆粒2500萬(wàn)美元肽偶聯(lián)藥物(PDC)4700萬(wàn)美元抗體細(xì)胞偶聯(lián)物(ACC)；細(xì)胞療法新碼生物A4億元人民幣/元病毒樣藥物偶聯(lián)物(VDC)A4000萬(wàn)美元ADC；單抗百力司康超4億元人民幣/種子輪400萬(wàn)歐元A00萬(wàn)美元A0萬(wàn)美元多禧生物10億元人民幣A4000萬(wàn)美元抗體寡核苷酸偶聯(lián)物(AOC)啟德醫(yī)藥數(shù)億元人民幣映恩生物00萬(wàn)美元Os元抗體降解劑偶聯(lián)物(AnDC)康諾亞生物O71億港元普方生物A0萬(wàn)美元D輪西嶺源藥業(yè)9000萬(wàn)元人民幣種子輪300萬(wàn)美元種子輪/詩(shī)健生物A1.2億元人民幣康源久遠(yuǎn)A數(shù)千萬(wàn)元人民幣O元病毒樣藥物偶聯(lián)物(VDC)橙帆醫(yī)藥天使輪0萬(wàn)美元抗體細(xì)胞偶聯(lián)物(ACC)；細(xì)胞療法A博奧信生物2億元人民幣A00萬(wàn)美元O2100萬(wàn)美元安道藥業(yè)0萬(wàn)美元尚健生物超2億元人民幣科霸生物超3000萬(wàn)美元ADC；多抗前海證券研究所請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明212.2.全球ADC藥物研發(fā)概況 R前海證券研究所是腫瘤，其次是自身免疫性疾病(1.75%)、細(xì)菌感染(0.66%)、濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(0.66%)等。C前海證券研究所I請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明22C前海證券研究所2.3.中國(guó)ADC藥物研發(fā)概況2年4月，根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫(kù)的披露：多禧生物(19個(gè))、普方生物(11個(gè))、榮昌生物(11個(gè))、恒瑞醫(yī)藥(8個(gè))是國(guó)內(nèi)布局ADCADCTOP企業(yè)管線數(shù)目(截至2022年4月)前海證券研究所與全球的研發(fā)趨勢(shì)類(lèi)似，國(guó)內(nèi)ADC在研藥物靶點(diǎn)也是集中在HER2)、EGFR(11.9%)、TROP-2(9.9%)、Claudin18.2(9.9%)、c-Met請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明23ADC局扎推嚴(yán)重，主要針對(duì)HER2靶點(diǎn)(截前海證券研究所應(yīng)癥是腫瘤，其次是自身免疫性疾病(1.75%)、細(xì)菌感染(0.66%)、濕性C前海證券研究所從研發(fā)進(jìn)度來(lái)看，同樣絕大多數(shù)的研發(fā)項(xiàng)目均處于早期開(kāi)發(fā)階段。其請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明24C前海證券研究所3.1.輝瑞：ADC領(lǐng)域的先驅(qū)，推出全球首個(gè)ADC藥物Mylotarguzumabozogamicin(1)初診CD33陽(yáng)性的成人和大于1個(gè)月的兒童急性骨髓性白血病(AML)；(2)復(fù)發(fā)或難治性的CD33陽(yáng)性成人和大于2歲的兒童急性骨髓性白血病(AML)。rg請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明25rg高于單獨(dú)使用化療組(5.7%vs1.4%)，而且未表現(xiàn)出明顯的生存獲益。輝瑞Mylotarg案對(duì)比上市時(shí)間治療方案治療周期給藥劑量給藥間隔/周期2000年(首次上市)單藥治療NAm每隔14天給藥一次2017年(重新上市)聯(lián)合治療(阿糖胞苷、柔紅霉1個(gè)誘導(dǎo)周期2個(gè)鞏固周期單藥治療1個(gè)誘導(dǎo)周期6或3mg/m28個(gè)鞏固周期mg/m2(1)對(duì)于AML一線治療患者，Mylotarg聯(lián)合化療組(柔紅霉素和阿請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明26糖胞苷)與只接受化療組(柔紅霉素和阿糖胞苷)的頭對(duì)頭III期臨床試驗(yàn) MylotargAML患者相比于化療組將中位無(wú)ce中位緩解時(shí)間(mRFS)達(dá)11.6個(gè)月。設(shè)計(jì)中一個(gè)趨勢(shì)就是載藥的設(shè)計(jì)毒性越來(lái)越強(qiáng)，但高毒性是把雙刃劍，需3.2.羅氏：T-DM1鞏固其在乳腺癌領(lǐng)域的霸主地位C請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明27T-DM1是全球第一個(gè)獲批用于實(shí)體瘤(乳腺癌)的ADC，已獲FDAR對(duì)于經(jīng)紫杉烷和曲妥珠單抗治療后仍有殘留浸潤(rùn)性腫瘤細(xì)胞的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，T-DM1與曲妥珠單抗頭對(duì)頭的試驗(yàn)(KATHERINE)結(jié)請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明28使用曲妥珠單抗治療的對(duì)照組(88.3%vs77%，HR0.5,95%CI0.39~0.64；抗經(jīng)曲妥珠單抗或紫杉烷類(lèi)單藥或兩者聯(lián)合治療后仍有進(jìn)展的局部晚期他濱”的頭對(duì)頭III期臨床試驗(yàn)(EMILIA)結(jié)果顯示：兩者的中位總生存期(mOS)30.9個(gè)月VS25.1個(gè)月；中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)9.6個(gè)月VS6.4個(gè)月；客觀緩解率(ORR)43.6%VS30.8%；中位持續(xù)緩解時(shí)間 球銷(xiāo)售額達(dá)21.78億美元。T-DM1連同曲妥珠單抗和帕妥珠單抗完成了移性的一線及二線治療”全療程覆蓋，奠定了羅氏在乳腺癌領(lǐng)域的霸主地請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明293.3.Seagen：Adcetris樹(shù)立了CD30陽(yáng)性淋巴瘤治療的新標(biāo)桿合單抗Brentuximab、可裂解的瓜氨酸-纈氨酸二肽連接子和微管抑制劑Da請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明30cetris作為血液瘤領(lǐng)域商業(yè)化最為成功的ADC藥物(2021年全球銷(xiāo)售額大細(xì)胞淋巴瘤(sALCL)、外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤(cHL)三個(gè)癌種，圍繞這三個(gè)tris3.3.1.針對(duì)CD30陽(yáng)性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤(cHL)的一線治療 請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明31和74.4%，前者降低死亡或疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)28%。次要終點(diǎn)分析顯示，Adcetris+AVD組VSABVD組，完全緩解率(CR)分別為73%vs70%，圖表37.獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估Adcetris+AVD相比LAdcetrisAVDABVDCD30陽(yáng)性外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)的一線治療在外周T細(xì)胞淋巴瘤(PeripheralT-celllymphomas，PTCL)一線治療AdcetrisCHP(環(huán)磷酰胺+阿霉素+強(qiáng)的松)與公認(rèn)的松)的頭對(duì)頭隨機(jī)、雙盲、國(guó)際多中心、III期研究試驗(yàn)結(jié)果顯示：中位隨的中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)由20.8個(gè)月延長(zhǎng)到48.2個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低29%，3年無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)由44.4%提高到57.1％，死亡風(fēng)請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明32圖表39.Adcetris聯(lián)合化療一線治療PTCL患者將復(fù)發(fā)或難治性系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤(sALCL)；復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(cHL)；既往接受過(guò)系統(tǒng)性治療的原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤(pcALCL)或蕈樣真菌病(MF)。3.4.阿斯利康/第一三共：DS-8201力壓群雄IDXd構(gòu)建的內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，進(jìn)入融媒體后多肽連接子被裂解，釋放出載藥DS化學(xué)結(jié)構(gòu)東亞前海證券研究所請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明33客觀緩解率(ORR)達(dá)60.9%(n=111)；其中4.3%(n=8)的患者達(dá)到完全緩解率(CR)；56%(n=103)的患者達(dá)到局部緩解(PR)，中位持續(xù)緩解時(shí)間(mDOR)為14.8個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)為16.4個(gè)月。這圖表42.DS-8201后線治療HER2陽(yáng)性乳腺癌患者圖表43.DS-8201后線治療HER2陽(yáng)性乳腺癌患者3.4.2.針對(duì)HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處腺癌后線療法(≥開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、隨機(jī)DESTINY-Gastric01研究顯示：對(duì)于既往至HER性胃或胃食管交界處腺疾病控制率(DCR)85.7%vs62.5%；中位總生存期(mOS)12.5vs8.9請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明34HER移性胃癌患者后線治療3.4.3.針對(duì)HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌2線療法(DESTINY-Breast03隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、DS-8201和T-DM1的頭對(duì)頭III期臨床試驗(yàn)DESTINYBreast在評(píng)估二者在既往接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉烷治MDS-8201確認(rèn)的客觀緩解率(ORR)為79.7%，T-DM1為34.2%。對(duì) (PR)，16.9%疾病穩(wěn)定(SD)，1.1%出現(xiàn)疾病進(jìn)展(PD)。調(diào)查組和對(duì)照組的疾病控制率(DCR)分別為96.6%和76.8%。請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明35M基于該試驗(yàn)2022年5月FDA批準(zhǔn)DS-8201用于治療先前接受過(guò)抗HERHER癌成年患者?？梢哉f(shuō)MDMDM東亞前海證券研究所3.4.4.針對(duì)HER2突變的非小細(xì)胞肺癌后線療法(≥三線，請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明36于標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效(既往接受治療的中位數(shù)為2)的轉(zhuǎn)移性HER2突變的治療的91位患者，獨(dú)立審查委員會(huì)確認(rèn)的客觀緩解率(ORR)達(dá)到55% 解持續(xù)時(shí)間(mDOR)為9.3個(gè)月(95%CI,5.7-14.7)，中位無(wú)進(jìn)展生存期 (mPFS)為8.2個(gè)月(95%CI,6.0-11.9)，中位總生存期(mOS)為17.85%CI,13.8-22.1)。膀胱癌等癌種中進(jìn)行臨床試驗(yàn)，強(qiáng)悍的臨床療效加上不斷擴(kuò)展的適應(yīng)癥使得DS-8201一yCHER陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明373.5.吉利德：Trodelvy全球首個(gè)獲批上市的TROP-2的ADCTrodelvy(Sacituzumabgovitecan，戈沙妥珠單抗)的原研公司是被吉yT化療單藥(艾日布林、長(zhǎng)春瑞濱、卡培他濱或吉西他濱)治療復(fù)發(fā)或難治y觀緩解率(ORR)31%VS4%。請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明3811.8(1011.8(105138)6.9(5977)VariableFullPopulation?SacituzumabGovitecan(N=267)Chemotherapy(N=262)Medianprogression-freesurvival(95%CI)—mo.5–2.5)Hazardratiofordiseaseprogressionordeath(95%CI)0.43(0.35?0.54)Medianoverallsurvival(95%CI)—moHazardratiofordeath(95%CI)0.51(0.41–0.62)Objectiveresponse—no.ofpatients(%)§(31)Completeresponse2(1)Partialresponse73(27)9(3)Clinicalbenefit—no.ofpatients(%)?21(8)Stabledisease—no.ofpatients(%)96(36)71(27)Stablediseasefor≥6mo25(9)Progressivedisease—noofpatients(%)65(24)Responsecouldnotbeevaluated—no.ofpatients(%)‖23(9)(31)Mediantimetoresponse(95%CI)—mo2)Mediandurationofresponse(95%CI)—mo6.3(5.5–9.0)3.6(2.8–NE)Hazardratio(95%CI)2種療法的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(TNBC)成人患者，它L19.5to36.6)，中位持續(xù)緩解時(shí)間(mDOR)為7.2個(gè)月(95%CI，4.7-8.6個(gè)月)，中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)為5.4個(gè)月(95%CI，3.5-7.2個(gè)月)，中位總生存期(mOS)為10.9個(gè)月(95%CI，9.0-13.8個(gè)月)。圖表54.Trodelvy后線治療尿路上皮癌的mPFS為個(gè)月圖表55.Trodelvy后線治療尿路上皮癌的mOS為請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明39個(gè)月yR安全性結(jié)果也與之前的研究一致，詳細(xì)的臨床數(shù)據(jù)將在后續(xù)的學(xué)術(shù)會(huì)議上Trodelvy所靶向的TROP-2抗原在多種腫瘤細(xì)胞(如乳腺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌等)中均大量表達(dá)，理單抗等藥物聯(lián)用針對(duì)轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤開(kāi)展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)探4.1.榮昌生物：RC48國(guó)內(nèi)ADC藥物的先行者維迪西妥單抗(RC48)是一種新型的靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物 請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明40招股說(shuō)明書(shū)，東亞前海證券研究所復(fù)合物經(jīng)細(xì)胞內(nèi)吞并轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體，連接子經(jīng)酶切后釋放出微管抑制劑MMAE，破壞細(xì)胞內(nèi)微管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致有絲分裂細(xì)胞周期停止和細(xì)胞凋亡。介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)作用。RC機(jī)理招股說(shuō)明書(shū)，東亞前海證券研究所4.1.1.針對(duì)HER2過(guò)表達(dá)胃癌的后線治療(≥三線，C008試驗(yàn))受過(guò)2個(gè)系統(tǒng)化療的HER2過(guò)表達(dá)(定義為HER2免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果2+或3+)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌(GC)(包括胃食管結(jié)合部腺癌(GEJ))請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明41段性臨床數(shù)據(jù)分析，獨(dú)立審查委員會(huì)評(píng)估確認(rèn)127名患者的客觀緩解率 (ORR)為24.4%(95%CI：17.2%、32.8%)，中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)布情況招股說(shuō)明書(shū)，東亞前海證券研究所相比基線的靶病變的最佳變化百分比分布招股說(shuō)明書(shū)，東亞前海證券研究所用于接受過(guò)至少兩種系統(tǒng)化療的HER2過(guò)表達(dá)(IHC2+或IHC3+)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌(包括胃食管結(jié)合部腺癌)患者的治療。CFDA4.1.2.針對(duì)HER2過(guò)表達(dá)尿路上皮癌后線療法(≥三線)請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明42驗(yàn)?zāi)技?4名HER2過(guò)表達(dá)(IHC2+或3+)局部晚期轉(zhuǎn)移或不可切除的接受過(guò)至少兩種化療(包括鉑類(lèi)、吉西他濱、紫杉類(lèi))，29.7%曾接受過(guò)免治療(靜脈滴注)，直至發(fā)生疾病進(jìn)展、不可耐受毒性、主動(dòng)退出、死亡或申辦方終止研究。結(jié)果顯示：總客觀緩解率(cORR)為50.0%(32/64)，疾病控制率(DCR)為76.6%(49/64)。中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)為5.1個(gè)月，中位總生存期(mOS)為14.2個(gè)月。月招股說(shuō)明書(shū)，東亞前海證券研究所月招股說(shuō)明書(shū)，東亞前海證券研究所用于接受過(guò)至少兩種系統(tǒng)化療的HER2過(guò)表達(dá)(IHC2+或IHC3+)局部晚公司開(kāi)展的RC48聯(lián)合特瑞普利單抗治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮受或拒絕一線含鉑化療的局部晚期轉(zhuǎn)移性或不可切除的尿路上皮癌患者。 CR解(PR，其中9例為確證的PR)。絕大多數(shù)患者(88.2%)在第一次療效評(píng)價(jià)時(shí)(8±1周)出現(xiàn)緩解。對(duì)于不同的既往化療線數(shù)、HER2表達(dá)狀態(tài)，客觀緩解率(ORR)較為一致，其中一線治療患者(既往未接受化療)的請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明43RC合特瑞普利單抗對(duì)不限HER2表達(dá)狀態(tài)的UC患者具招股說(shuō)明書(shū)，東亞前海證券研究所點(diǎn)為評(píng)估RC48的最大耐受劑量(MTD)、安全性和明確II期臨床試驗(yàn)的FSRCHER2陽(yáng)性乳腺癌患者具有臨床獲益招股說(shuō)明書(shū)，東亞前海證券研究所達(dá)(13名IHC1+隊(duì)列、35名IHC2+/FISH-隊(duì)列)乳腺癌患者，均采用一個(gè)劑量(2.0mg/kg，Q2W)治療。結(jié)果顯示，總客觀緩解率(cORR)和請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明44中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)分別為39.6%和5.7個(gè)月，其中35名IHC2+/FISH-患者的客觀緩解率(ORR)和中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)分別為圖表65.RC48對(duì)于對(duì)HER2低表達(dá)乳腺癌具有臨床獲益招股說(shuō)明書(shū)，東亞前海證券研究所除HER2表達(dá)胃癌、尿路上皮癌、乳腺癌之外，榮昌生物還在積極開(kāi)RC實(shí)體瘤中開(kāi)展了臨床試驗(yàn)東亞前海證券研究所4.2.浙江醫(yī)藥：ARX788有望挑戰(zhàn)DS-8201酰苯丙氨酸(pAF)121和對(duì)乙酰苯丙氨酸(pAF)114兩個(gè)插入的非天然氨基酸，pAF上的酮官能團(tuán)與載藥微管蛋白抑制劑AS269的羥胺基團(tuán)特請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明45圖表67.ARX788化學(xué)結(jié)構(gòu)DAR為4.5的ADC請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明46(ACE-Breast-01試驗(yàn))ARX788在國(guó)內(nèi)進(jìn)行的針對(duì)HER2陽(yáng)性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者(先t緩解率(ORR)為66%(19/29)，疾病控制率(DCR)為100%，在1.3mg/kg組中已確認(rèn)的客觀緩解率(ORR)為50%(8/16)，疾病控制率(DCR)為入、持久的治療腫瘤的潛力。目前針對(duì)該適應(yīng)癥正在國(guó)內(nèi)開(kāi)展II/III期臨床研究?；诹己玫呐R床數(shù)據(jù)，2021年5月國(guó)家藥監(jiān)局(NMPA)授予ARXHER或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者具有快速、深療潛力4.2.2.針對(duì)HER2陽(yáng)性晚期胃癌二線療法(ACE-Gastric-01試驗(yàn))ARX788針對(duì)先前曲妥珠單抗的治療失敗的HER2陽(yáng)性晚期胃癌(包括胃食管結(jié)合部腺癌)患者的I期劑量擴(kuò)增試驗(yàn)(ACE-Gastric-01)研究顯 (ORR)為46%(6/13)，疾病控制率(DCR)為46%，在1.3mg/kg組中已確認(rèn)的客觀緩解率(ORR)為43%(3/7)，疾病控制率(DCR)為57%。尚未觀察到劑量限制性毒性(DLT)，也未達(dá)到最大耐受劑量(MTD)，目II癌種國(guó)和澳大利亞進(jìn)行的一項(xiàng)ARX788針對(duì)HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤(包括的I期劑量遞增試驗(yàn)(ACE-Pantumor-01)研究結(jié)果請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明47緩解率(ORR)為67%(2/3)，疾病控制率(DCR)為100%，在1.3mg/kg組客觀緩解率(ORR)未獲確認(rèn)，但疾病控制率(DCR)為100%。而且發(fā)4.3.科倫藥業(yè)：A166兼顧有效性和安全性的第三代ADC為12.30月(95%CI,6.00-NR)和9.40月(95%CI,4.00-10.40)。4.8mg/kg仍有24例患者(41.4%)在繼續(xù)接受A166治療。安全性方面：發(fā)生≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件為角膜上皮病變(34.5%)，視力模糊(22.4%)和潰瘍性角膜炎(10.3%)。整體不良反應(yīng)可控，發(fā)生眼部不良事件的患者經(jīng)用藥調(diào)整和對(duì)癥治療后，均可恢復(fù)。相比于同靶點(diǎn)已ADC面臨的挑戰(zhàn)ADCPD的第一波創(chuàng)新藥之后技術(shù)成熟度最高的藥物發(fā)展方向，激發(fā)了各大藥企的熱情，成為兵家必爭(zhēng)之地。但藥物的研發(fā)要實(shí)現(xiàn)臨床有效性和安全性的統(tǒng)一，不能顧此失彼，Mylotarg從上市到退市再到重新上市的歷程充分說(shuō)明了安全性在藥物研發(fā)中的重要C點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)也不能保證能研發(fā)出療效良好的產(chǎn)品，代表性的如基因泰克研MEDIC5.1.復(fù)雜的藥代動(dòng)力學(xué)特征ADC給藥(主要通過(guò)靜脈注射)后，主要以結(jié)構(gòu)完整的ADC、裸抗ADC抗原、內(nèi)化、請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明48構(gòu)完整的ADC和裸抗體的濃度隨著ADC的內(nèi)化和抗體的清除而不斷降清除的因素包括單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)和Fc受體(FcRn)介導(dǎo)的統(tǒng)小分子藥物半衰期更長(zhǎng)。至于游離的載藥主要在肝臟代謝，通過(guò)尿液或5.2.難以避免的毒副作用ADC的毒重毒副作用是血液毒性，包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞減少和貧血。血液毒性、肝毒性和胃腸道反應(yīng)等脫靶毒性可能與載藥過(guò)早釋放到血液循環(huán)、非腫瘤組織或腫瘤微環(huán)境中以及載藥對(duì)健康組織的后續(xù)影響(2)ADC的抗體部分誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)可能會(huì)引起繼發(fā)性損傷，從而(3)近來(lái)在HER2ADC的研究中發(fā)現(xiàn)ADC藥物會(huì)引起潛在的肺毒性作用(如間質(zhì)性肺病ILD)，這個(gè)現(xiàn)象應(yīng)引起注意。在T-DM1和DS-8201C5.3.ADC的聚集作為ADC的重要組成單元，抗體在ADC的整個(gè)全生命周期(生產(chǎn)、也不同，每種抗體的穩(wěn)定性要求也不同，給解決蛋白質(zhì)聚集問(wèn)題帶來(lái)了很5.4.腫瘤靶向和有效載荷釋放瘤組織的劇毒載藥帶來(lái)可能的系統(tǒng)毒性，抗體與載藥之間的連接子要足夠穩(wěn)定，另一方面為了確保載藥進(jìn)入細(xì)胞后能順利釋放，連接子也不能太穩(wěn)請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明49C5.5.ADC的免疫原性ADC是人工合成的生物大分子藥物，對(duì)于人體來(lái)說(shuō)同樣屬于異物，具 (anti-drugantibody，ADA)與人體內(nèi)源的蛋白交叉反應(yīng)會(huì)對(duì)ADC本身的5.6.耐藥性(1)抗原相關(guān)耐藥是腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的靶抗原下調(diào)使ADC缺少識(shí)別的靶標(biāo)無(wú)法腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞外基質(zhì)成分阻擋了腫瘤細(xì)胞表面抗原的暴露同樣無(wú)法(2)腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞轉(zhuǎn)運(yùn)ADC功能受損ADC需要被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞到細(xì)胞內(nèi)部而發(fā)揮療效，該過(guò)程通常通過(guò)ADC產(chǎn)生耐藥作用。(3)溶酶體功能障礙ADC進(jìn)入細(xì)胞后到達(dá)溶酶體，被其中的酸性化學(xué)或者蛋白水解酶裂解通透性差，使載藥不能進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)從而也會(huì)產(chǎn)生耐藥作用。(4)載藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(5)靶點(diǎn)突變(6)細(xì)胞周期Mylotarg于分裂期的白細(xì)胞不(7)激活信號(hào)通路研究發(fā)現(xiàn)激活PI3K/AKT信號(hào)通路使得原代AML細(xì)胞對(duì)Mylotarg耐藥性增請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明50(8)細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)異常Ch認(rèn)為ADC賽道足夠廣闊，其他藥企還有機(jī)會(huì)，應(yīng)堅(jiān)定信心，迎難而上。ADC藥物集現(xiàn)代制藥工業(yè)之大成，開(kāi)辟了腫瘤治療的新邊疆，宣告了立體可以組合迭代出豐富的產(chǎn)品組合，極大擴(kuò)充研發(fā)管線，增加企業(yè)研發(fā)試錯(cuò)C情非常之高，從以百奧泰BAT8001為代表的第一代簡(jiǎn)單粗暴模仿羅氏的請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明51第一三共的DS-8201獲批上市以后給全球各大ADC開(kāi)發(fā)企業(yè)都帶來(lái)了RTKItucatinibS或調(diào)低銷(xiāo)售預(yù)期或趁DS-8201還未在中國(guó)市場(chǎng)上市利用時(shí)間差降價(jià)以快速DC框警告；其次，DS-8201的價(jià)格不友好，在香港購(gòu)買(mǎi)該藥品7-8萬(wàn)/月(深)，這讓絕大多數(shù)國(guó)內(nèi)患者望而卻步。進(jìn)入臨床試驗(yàn)申請(qǐng)階段。除此之外，我們無(wú)論是在政策支持、人才儲(chǔ)備等對(duì)于廣大腫瘤患者來(lái)說(shuō)擁有了相比于進(jìn)口藥廉價(jià)的新的治療選擇，對(duì)國(guó)內(nèi)一波浪潮中站穩(wěn)了腳跟。國(guó)內(nèi)今天的創(chuàng)新環(huán)境相比于當(dāng)年不可同日而語(yǔ)，生，守舊者亡。面對(duì)DS-8201的壓力，我們看到已經(jīng)出現(xiàn)了一些苗頭有望與之競(jìng)爭(zhēng)。對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌的后線治療新碼生物的SARX6.1.靶點(diǎn)多元化靶點(diǎn)方向轉(zhuǎn)移。競(jìng)爭(zhēng)格局良好靶點(diǎn)FRα：FRα在正常組織中表達(dá)較少，但卻在多種實(shí)體瘤中過(guò)度表達(dá)，irvetuximabSoravtansine請(qǐng)仔細(xì)閱讀報(bào)告尾頁(yè)的免責(zé)聲明52理狀態(tài)下僅在埋藏于胃粘膜上已分化的上皮細(xì)胞中表達(dá)，一般藥物接觸不MG且用于治療復(fù)發(fā)/難治性胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌適應(yīng)癥獲FDA快速通道EGFR：EGFR在多種腫瘤中過(guò)度表達(dá)，已成為多種成功上市的治療轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤(包括SCCHN、NPC及晚期NSCLC)患者未被滿(mǎn)足的醫(yī)療示，MRG003在EGFR陽(yáng)性頭頸部鱗癌(SCCHN)和鼻咽癌(NPC)患者中表現(xiàn)出可管理的安全性特征和有前景的抗腫瘤活性，在結(jié)直腸癌中需要進(jìn)一步探索療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，尋找可能的獲益人群。研究者目前已在晚期突變蛋白靶點(diǎn)突變蛋白比野生型蛋白通常具有更高的泛素