人工合成抗菌藥物臨床

人工合成抗菌藥物臨床第1頁(yè)/共30頁(yè)第一節(jié)喹諾酮類quinolones人工合成第一代：萘啶酸，1962年第二代：吡哌酸第三代：1979年，諾氟沙星80年代：氟喹諾酮，廣譜，口服有效，副作用較少耐藥性少。第2頁(yè)/共30頁(yè)第三代氟喹諾酮類環(huán)丙沙星(ciprofloxacin) 氧氟沙星(ofloxacin) 依諾沙星(enoxacin) 洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin) 氟羅沙星(fleroxacin) 諾氟沙星(norfloxacin) 托氟沙星(tosufloxacin)蘆氟沙星(rufloxacin) 司氟沙星(sparfloxacin) 格帕沙星(grepafloxacin)曲伐沙星(trovafloxacin)那氟沙星(nadifloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)第3頁(yè)/共30頁(yè)抗菌作用機(jī)制抑制DNA回旋酶（G-菌）抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ（G+菌）回旋酶具有水解ATP和使雙鏈DNA斷裂及重新連接的活性，并催化雙鏈DNA形成雙螺旋，對(duì)DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、整合、表達(dá)都有作用；

拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ為解鏈酶，可在DNA復(fù)制時(shí)將纏繞的子代染色體釋放。細(xì)菌的DNA在復(fù)制或轉(zhuǎn)錄時(shí)必須將其雙螺旋結(jié)構(gòu)解旋，回旋酶的作用就是使DNA斷開，形成負(fù)超螺旋。切口、封口活性第4頁(yè)/共30頁(yè)第5頁(yè)/共30頁(yè)耐藥性產(chǎn)生原因A亞單位多肽編碼基因的突變使藥物對(duì)其親和力降低；細(xì)菌外膜蛋白的缺失使藥物進(jìn)入細(xì)胞減少；藥物主動(dòng)外排增高；存在交叉耐藥性，故不能交替使用。第6頁(yè)/共30頁(yè)氟喹諾酮類的共性

1．抗菌譜廣對(duì)需氧的G—桿菌，尤其銅綠假單孢菌有強(qiáng)大殺菌作用，對(duì)金葡菌及產(chǎn)酶金葡菌也有良好抗菌效果。某些對(duì)結(jié)核桿菌、支原體、衣原體及厭氧菌也有作用。2．口服吸收良好，體內(nèi)分布廣。尿藥濃度高，適用于泌尿道感染的治療。第7頁(yè)/共30頁(yè)3．不良反應(yīng)少，耐受良好。4．用途相似用于敏感病原菌所致泌尿道感染、前列腺炎，淋病、呼吸道感染，革蘭陰性桿菌所致各種感染及骨、關(guān)節(jié)、軟組織感染。第8頁(yè)/共30頁(yè)臨床應(yīng)用泌尿生殖道感染：環(huán)丙沙星、氧氟沙星與青霉素類首選用于淋病性尿道炎和宮頸炎呼吸系統(tǒng)感染：左氧氟沙星、莫西沙星與萬(wàn)古霉素合用，首選用于青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染腸道感染和傷寒：首選用于志賀菌引起的菌?。环Z酮類首選用于傷寒。第9頁(yè)/共30頁(yè)不良反應(yīng)可引起軟骨組織損害不宜用于妊娠期婦女和骨骼系統(tǒng)未發(fā)育完全的小兒。藥物可分泌于乳汁，哺乳婦女應(yīng)用時(shí)應(yīng)停止哺乳?？梢鹬袠猩窠?jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)不宜用于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史者，尤其是有癲癇病史的患者。光敏反應(yīng)表現(xiàn)為光照部位皮膚出現(xiàn)瘙癢性紅斑，嚴(yán)重者出現(xiàn)皮膚糜爛、脫落。

第10頁(yè)/共30頁(yè)胃腸道反應(yīng)胃部不適、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀。心臟毒性可見(jiàn)QT間期延長(zhǎng)、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速、室顫等。

第11頁(yè)/共30頁(yè)二、各種常用喹諾酮類諾氟沙星，norfloxacin(氟哌酸)

為第一個(gè)氟喹諾酮類藥。具有廣譜、高效、可口服、安全及價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn)。對(duì)G+桿菌及G-桿菌都具有強(qiáng)大抗菌作用。臨床上主要用于胃腸道、泌尿道感染。第12頁(yè)/共30頁(yè)氧氟沙星，oloxacin(氟嗪酸)

口服吸收快而完全，血藥濃度高而持久，

痰中濃度高，膽汁中濃度約為血藥濃度的7倍左右，

抗菌作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少。第13頁(yè)/共30頁(yè)環(huán)丙沙星，Ciprofloxacin(環(huán)丙氟哌酸)

抗菌譜廣，體外抗菌活性是目前應(yīng)用的氟喹諾酮類中最強(qiáng)者。司帕沙星，Sparfloxacin

新開發(fā)的長(zhǎng)效品種。第14頁(yè)/共30頁(yè)第二節(jié)磺胺類磺胺類(Sulfonamides)是30年代發(fā)現(xiàn)的能有效防治全身性細(xì)菌性感染的第一類化療藥物，后來(lái)治療地位逐漸被抗生素所取代。但自60年代磺胺增效劑甲氧芐啶（TMP）出現(xiàn)后，與磺胺藥合用，在治療流行性腦脊髓膜炎、鼠疫等方面有所增加。第15頁(yè)/共30頁(yè)抗菌譜

抑菌劑，抗菌譜廣，對(duì)多種G+菌和G-菌、放線菌、衣原體和某些原蟲有效，但對(duì)病毒、支原體和螺旋體無(wú)效。敏感菌有：化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、杜克嗜血桿菌、諾卡菌、放線菌、肉芽腫夾膜桿菌和沙眼衣原體等。第16頁(yè)/共30頁(yè)作用機(jī)制抑制二氫蝶酸合成酶，妨礙二氫葉酸的合成，阻礙DNA生成。第17頁(yè)/共30頁(yè)第18頁(yè)/共30頁(yè)磺胺藥和PABA對(duì)二氫蝶酸合成酶的作用是競(jìng)爭(zhēng)性的，有量的關(guān)系；膿液和壞死組織中PABA含量高，能減弱磺胺類的抑菌效果。局麻藥普魯卡因在體內(nèi)水解產(chǎn)生PABA，也能降低磺胺類的療效。人體能直接吸收利用外源性葉酸，所以人體葉酸代謝不受磺胺藥的影響。

影響因素第19頁(yè)/共30頁(yè)耐藥性細(xì)菌對(duì)磺胺藥易產(chǎn)生耐藥性尤其在用量不足，時(shí)用時(shí)?；虔煶踢^(guò)長(zhǎng)者更易發(fā)生。分為：

永久的、不可逆耐藥：通過(guò)隨機(jī)突變、選擇和質(zhì)粒轉(zhuǎn)移產(chǎn)生；

獲得耐藥第20頁(yè)/共30頁(yè)分類（1）全身感染用藥（腸道易吸收類）：又根據(jù)t1/2的長(zhǎng)短分為

①短效（5~6h）：如磺胺異惡唑(SIZ)；

②中效（10~11h）：磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲基異惡唑(SMZ)；

③長(zhǎng)效（＞24h）：磺胺對(duì)甲氧嘧啶（長(zhǎng)效磺胺，SMD）、磺胺鄰二甲氧嘧啶（周效磺胺，SMD`）。第21頁(yè)/共30頁(yè)（2）腸道感染用藥（腸道難吸收類）：如柳氨磺吡啶（SASP）；（3）局部感染用藥（外用磺胺類）：如磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶銀(SD-Ag)、磺胺米?。⊿ML）。第22頁(yè)/共30頁(yè)應(yīng)用1.用于某些敏感菌引起的泌尿道感染、諾卡菌病。如SMZ、復(fù)方新諾明（SMZ+TMP）用于治療尿路感染；復(fù)方新諾明治療奴卡菌病如肺損害、腦膿腫等；SD治療流腦。2.對(duì)青霉素過(guò)敏的患者預(yù)防鏈球菌感染及風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)。SD-Ag和SML治燒傷創(chuàng)面感染。難吸收的柳氮磺吡啶治腸道感染；SA（磺胺醋酰）治療沙眼。第23頁(yè)/共30頁(yè)不良反應(yīng)1.泌尿道損害在尿中析出結(jié)晶，引起結(jié)晶尿或蛋白尿，嚴(yán)重者發(fā)生血尿、尿少及尿閉等癥狀。

預(yù)防措施：①多飲水；②加服NaHCO3

第24頁(yè)/共30頁(yè)2.急性溶血性貧血

因過(guò)敏或先天性G-6-PD缺乏者，磺胺藥的氧化作用損害紅細(xì)胞膜而引起溶血。3．造血系統(tǒng)毒性

長(zhǎng)期大量用藥可抑制骨髓，使白細(xì)胞、血小板減少，甚至粒細(xì)胞缺乏及再生障礙性貧血。第25頁(yè)/共30頁(yè)

4．過(guò)敏反應(yīng)以皮疹、藥熱等皮膚、粘膜的過(guò)敏反應(yīng)常見(jiàn)，多在用藥l周后出現(xiàn)，偶爾出現(xiàn)剝脫性皮炎，血清病樣過(guò)敏。

5．其他（1）胃腸道反應(yīng)（2）CNS反應(yīng)：頭暈、頭痛等

（3）腦核性黃疸：游離膽紅素沉積于新生兒、早產(chǎn)兒基底神經(jīng)節(jié)和下丘腦核團(tuán)第26頁(yè)/共30頁(yè)掌握氨基糖苷類抗生素的作用機(jī)制和不良反應(yīng)。熟悉四環(huán)素類藥物的代表藥物、抗菌譜、不良反應(yīng)。熟悉喹諾酮類抗生素的共性和常見(jiàn)的不良反應(yīng)。熟悉磺胺類藥物的作用機(jī)制、分類。第27頁(yè)/共30頁(yè)1.抗菌藥物通過(guò)哪幾種方式發(fā)揮抗菌作用？每類作用機(jī)制各列舉一個(gè)代表藥名。2.簡(jiǎn)述青霉素G的臨床用途。3.青霉素G的