第三篇固體分散技術與包合技術

關于第三篇固體分散技術與包合技術第1頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五第一節(jié)概述固體分散技術：分子、膠態(tài)、微晶無定形狀態(tài)難溶性藥物固體分散體載體材料

水溶性、難溶性、腸溶性第2頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五一、概念：是藥物高度分散在適宜的載體材料中形成的一種固態(tài)物質(zhì)，又稱固體分散物。將藥物均勻分散于固體載體材料的技術稱固體分散技術。第3頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五二、特點：固體分散體的主要特點是利用不同性質(zhì)的載體使藥物在高度分散狀態(tài)下，可達到不同要求的用藥目的：①增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，生物利用度(水溶性高分子載體)：②延緩或控制藥物釋放(難溶件高分子載體)；③控制藥物于小腸釋放(腸溶性高分于載體)。④利用載體的包蔽作用，可延緩藥物的水解和氧化：⑤掩蓋藥物的不良氣味和刺激性；⑥使液體藥物固體化等。

第4頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五主要缺點①物理穩(wěn)定性差：是藥物的分散狀態(tài)穩(wěn)定性不高，久貯往往產(chǎn)生老化現(xiàn)象。②載藥量小③工業(yè)化生產(chǎn)困難第5頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五發(fā)展:1933年丹麥Ferrossam制藥公司應用氫化植物油制備成維生素AD滴丸。1956年Bjornssion等開始用水溶性的PEG4000為基質(zhì)制備苯巴比妥滴丸。我國于1958年首次制備了酒石酸銻鉀滴丸。1961年Sekiguchi和Obi，磺胺噻唑以極細晶粒分散在尿素中，用熔融法制備了磺胺噻唑固體分散體，口服后溶出速率↑、吸收與排泄↑。1963年levy，1964年kanig制得固溶液—分子分散。第6頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五已上市的固體分散產(chǎn)品有：

聯(lián)苯雙酯丸，復方炔諾孕酮丸等。第7頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五應用實例(布洛芬栓)布洛芬（ibuprofen)是臨床常用的非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥，以布洛芬—PVP共沉淀物制成栓劑

避免其對胃腸道的不良反應，減少首過效應，增加釋放，提高生物利用度。第8頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五三種處方布洛芬栓的制備

A.布洛芬0.25g.A栓混合甘油三酯5.9g

B.布洛芬-PVP共沉淀1.5g.混合甘B栓油三酯4.65g

C.布洛芬0.25g聚山梨醇-800.15ml

混合甘油三酯5.75gC栓基質(zhì)于70c水浴熔融加入各方成分攪拌混勻傾入栓模冷凝啟模第9頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五三種處方布洛芬栓平均累計溶出度%第10頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五第二節(jié)載體材料第11頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五載體材料具備的條件：(1)安全：無毒、無致癌。(2)有效：使藥物達到最佳的分散效果。(3)穩(wěn)定：不與藥物反應，不影響藥物的穩(wěn)定性、測定。(4)經(jīng)濟:

價廉。第12頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五（一）水溶性載體材料1.聚乙二醇類2.聚維酮類3.表面活性劑類：Poloxamer1884.有機酸類：枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、膽酸、脫氧膽酸5.糖類與醇類：半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇6、其他：聚乙烯醇、PVP-PVA、纖維素衍生物HPC、HPMC等第13頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五水溶性載體材料

PEG4000和PEG6000

是最常用的水溶性載體熔點低（55-60℃）、毒性小。在胃腸道內(nèi)易于吸收，不干擾藥物的含量分析，能夠顯著地增加藥物的溶出速率，提高藥物的生物利用度。單用PEG6000作載體則固體分散體變軟，特別當溫度較高時，能使載體發(fā)粘。第14頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五水溶性載體材料PVPPVP對熱的化學穩(wěn)定性好。能溶于多種有機溶劑。同時蒸發(fā)凝固時，藥物不易結晶析出。宜用于溶劑法制備固體分散體，不宜用熔融法。藥物和PVP形成共沉淀物時，PVP和藥物之間的相互作用是抑制藥物結晶的主要因素。第15頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五水溶性載體材料poloxamer188（pluronceF68）本品為乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物。采用熔融法或溶劑法制備固體分散體增加藥物溶出的效果明顯大于PEG載體。是較理想的速效固體分散體的載體。第16頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五水溶性載體材料尿素本品極易溶解于水，穩(wěn)定性高主要應用于利尿藥類或增加排尿量的難溶性藥物作固體分散體的載體有機類酸枸櫞酸、琥珀酸、膽酸、去氧膽酸等作載體，多形成低共熔物。第17頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五水溶性載體材料糖類及其與PEG的聯(lián)合載體常見用作載體的糖類有：右旋糖酐、半乳糖及蔗糖等。多用以配合PEG類高分子物作聯(lián)合載體。溶解迅速，可克服PEG溶解時形成富含藥物的表面層妨礙對基質(zhì)進一步溶蝕的缺點。目前復合載體的應用正在深入研究，推廣應用。第18頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五水溶性載體的特點

對于難溶性藥物而言，利用水溶性載體制備的固體分散物，不僅可以保持藥物的高度分散狀態(tài)，而且對藥物具有良好的潤濕性。這在提高藥物溶解度，加快藥物溶出速率，從而提高藥物的生物利用度方面具有重要的意義，例如用熔融法，以PEG6000為載體，制成灰黃霉素滴丸，結果表明，制成分散物口服2小時內(nèi)幾乎完全吸收，而微粉片30一80小時內(nèi)方吸收44．3％，藥物—載體比1：10一1：5的灰黃霉素分散物在人體內(nèi)的吸收量比微粉片高1倍多。第19頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五（二）難溶性載體材料1.纖維素類：乙基纖維素2.聚丙烯酸樹脂類3.其他類：膽固醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、巴西棕櫚酸等。

第20頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五難溶性載體材料乙基纖維素（ethylcellulose,EC）常采用溶劑蒸發(fā)法制備。多采用乙醇為溶劑。EC為載體的固體分散中釋藥速率受擴散控制EC粘度和用量均影響釋藥速度加入HPC、PEG、PVP等水溶性物質(zhì)作致孔劑可以調(diào)節(jié)釋藥速率。加入表面活性劑如月桂醇流酸鈉等，可增加載體濕潤性，調(diào)節(jié)釋藥速率第21頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五難溶性載體材料含季銨基團的聚丙烯酸樹脂類可用溶劑蒸發(fā)共沉淀法制備。由于它們含季銨基團的百分率不同而有不同的穿透性能。配合使用可獲得理想的釋藥速度。加入一些水溶性物質(zhì)如PVP、PEG等可增加其穿透性，調(diào)節(jié)藥物釋放速率。第22頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五難溶性載體材料脂質(zhì)類

采用熔融法制備。藥物溶出速率隨脂質(zhì)含量增加而降低加入氧膽酸鈉、膽酸鈉、單硬脂酸甘油酯等表面活性劑及乳糖、PVP等水溶性物質(zhì)改善載體濕潤性，增加載體中藥物釋放孔道，提高藥物釋放速率。第23頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五特點：緩釋控釋型固體分散體是指以水不溶性或脂溶性載體制備的固體分散體，此分散系可以看作溶解擴散或骨架擴散體系，釋放機制與相應的緩釋制劑和控釋制劑相同，有一級過程、Higuchi過程和零級過程。第24頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五（三）腸溶性載體材料

1.纖維素類：CAP、HPMCP、CMEC2.聚丙烯酸樹脂類EudraigtL：相當于國內(nèi)II號聚丙烯酸樹脂，在pH6以上的微堿性介質(zhì)中溶解。EudragitS：相當于國內(nèi)III號聚丙烯酸樹脂，在pH7以上堿性介質(zhì)中溶解。一般用乙醇等有機溶劑將藥物和載體溶解后，蒸去溶劑而得固體分散體。聯(lián)合應用達到較理想的緩釋速率第25頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五腸溶型固體分散體就是利用腸溶性材料為載體．制備的定位于腸道溶解釋放藥物的固體分散體。利用腸溶性材料制成的固體分散體，能夠使許多難溶性藥物的生物利用度提高，而且具有緩釋性。這在解決以往利用控制溶解制備難溶性藥物的緩釋制劑生物利用度較差的問題，是—個很有益的啟發(fā)。第26頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五第三節(jié)固體分散體的速釋原理和類型按藥物溶出行為：速釋型固體分散體緩、控釋型固體分散體腸溶固體分散體。按分散狀態(tài)低共熔混合物(eutecticmixture)固體溶液（solidsolutions)共沉淀物（coprecipiates)玻璃溶液第27頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五一、固體分散體的速釋原理（一）藥物的高度分散性：－－速效原理

1.分子分散

2.無定形和微晶態(tài)分散

第28頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五（二）載體的作用：

1.提高藥物溶解度

2.提高藥物的可潤濕性

3.保證藥物的高分散性

4.對藥物有抑晶作用第29頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五二、固體分散體的類型

低共熔混合物

藥物與載體以適當?shù)谋壤谳^低的溫度下熔融(有時還借助于少量液體如水)，得到完全混溶的液體，攪勻、速冷固化而成。藥物以超細結晶狀態(tài)分散于載體中，為物理混合物。（一）低共熔混合物第30頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五20min的溶解速度雙炔失碳酯：聚維酮（PVP）的比例，溶解速度，比原藥增大了38倍。第31頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五（二）固體溶液

固體溶液：

藥物溶解于熔融的載體中而成，溶質(zhì)主要以分子狀態(tài)分散于固體載體中，成為一均相系統(tǒng)。固體溶液按藥物與載體的互溶情況，可分為完全互溶的固體溶液和部分互溶的固體溶液兩類，按晶體結構，可分為置換型固體溶液和填充型固體溶液兩類。第32頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五（三）共沉淀物

與載體(常為PVP等多羥基化合物)以恰當比例而形成的非結晶性無定形物。如磺胺噻唑(ST)與PVP(1:2)共沉淀物中ST分子進入PVP分子的網(wǎng)狀骨架中，藥物結晶受到PVP的抑制而形成非結晶性無定形物。經(jīng)X射線衍射圖證實共沉物中STDE晶體射線，證明形成了固體分散體。第33頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五固體分散體狀態(tài)特點

上述藥物在載體中的分散狀態(tài)類型，在一般情況下并不單獨存在。一種固體分散體往往是多種類型的混合物。如氫氯噻嗪和尿素形成的固體分散體，根據(jù)藥物和載體的組成比例不同，可形成不同種類的混合物。如5％的氫氯噻嗪和95％的尿素固體分散體，則形成共沉淀物和固溶體的混合物，而32％氫氯噻嗪和68％的尿素的固體分散體，則是共沉淀物和分子化合物的混合物。同時，制法不同，得到的固體分散體中藥物的分散狀態(tài)也不同，即藥物分散類型也不同。因此，要得到某種類型為主的分散體，必須從藥物和載體的種類性質(zhì)、比例以及固體分散體制法幾方面考慮。第34頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五第四節(jié)固體分散體的制備根據(jù)藥物的性質(zhì)和載體的結構、性質(zhì)、熔點、溶解性選擇合適的方法。

1熔融法

2.溶劑法

3.溶劑-熔融法

4.溶劑-冷凍或噴霧干燥法

5.研磨法

6.雙螺旋擠壓法第35頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五1、熔融法

制備方法：將藥物與載體混勻(載體粗粉碎)，用水浴或油浴加熱至熔融，也可將載體加熱熔融后，再加入藥物攪溶，然后將熔融物在劇烈攪拌下，迅速冷卻成固體或直接灌注膠囊中后冷卻。為防止某些藥物立即析出結晶，宜迅速冷卻固化，然后將產(chǎn)品置于干燥器中，室溫干燥。經(jīng)1至數(shù)日即可使變脆而易粉碎。放置的溫度視不同品種而定。

第36頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五熔融法藥物與載體材料混勻加熱至熔融在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體關鍵：由高溫迅速冷卻，大量晶核迅速形成，藥物高度分散，而非粗晶。第37頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五特點：此法制得的固體分散體，一般說來，藥物在載體中有較高度的分散狀態(tài)，方法較簡便．但不耐熱的藥物和載體不宜用此法，以免分解、氧化。對受熱易分解、升華及多晶型轉(zhuǎn)換的藥物，可采用減壓熔融或充惰性氣體的方法。優(yōu)點：

1、簡單經(jīng)濟，

2、適用于熱穩(wěn)定藥物。

3、適用于熔點低，不溶于有機溶劑的載體材料，PEC類、枸櫞酸、糖類等。缺點：藥物可能發(fā)生分解和蒸發(fā)。第38頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五2、溶劑法制備方法：也稱共沉淀法或共蒸發(fā)法。將藥物和載體同時溶于有機溶劑中或分別溶于有機溶劑中后混合均勻，除去溶劑而得固體分散體。第39頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五藥物與載體材料共同溶于有機溶劑溶劑法（共沉淀法）蒸去有機溶劑，使藥物與載體材料同時析出藥物+載體材料的共沉淀固體分散體第40頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五特點：溶劑法適用于對熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物，但由于使用有機溶劑成本高，且有時難于除盡。當固體分散體內(nèi)含有少量溶劑時，易引起藥物的重結晶而降低主藥的分散度。同時采用的有機溶劑不同，所得固體分散體中藥物的分散度也不同。優(yōu)點：適用于對熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物，缺點：有機溶劑的用量較大，成本高。第41頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五3、溶劑-熔融法制備方法：藥物用少量有機溶劑溶解后與熔化了的載體混合均勾，蒸去有機溶劑，冷卻固化而得。特點：本法宜用于某些液體藥物，如魚肝油、維生素A、D、E等，因本法受熱時間短，也可用于受熱穩(wěn)定性差的固體藥物。但僅限于小劑量的藥物，一般劑量在50mg以下。優(yōu)點：藥物受熱時間短、穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量好，適用于液態(tài)藥物，如魚肝油等，缺點：只適用于劑量小于50mg的藥物。第42頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五4、溶劑-冷凍或噴霧干燥法制備方法：將藥物與載體材料共溶于溶劑中，然后噴霧或冷凍干燥，除盡溶劑即得。特點：可連續(xù)生產(chǎn)；冷凍干燥法適用于對熱不穩(wěn)定、易分解或氧化的藥物；污染少，產(chǎn)品含水量低。適用對熱不穩(wěn)定的藥物。第43頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五5、研磨法制備方法：將藥物與較大比例的載體材料混合后，研磨一定的時間，借助機械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體材料以氫鍵形式結合，形成固體分散體。特點：根據(jù)藥物的性質(zhì)與載體材料的特點選擇研磨時間；適用于對濕熱不穩(wěn)定的藥物。優(yōu)點：不需要加溶劑，借助機械力降低藥物的粒度。第44頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五6、雙螺旋擠壓法制備方法：將藥物與載體材料置于雙螺旋擠壓機內(nèi)，經(jīng)混合、捏制而成固體分散體。特點：不需要有機溶劑；適用于混合載體材料；制備溫度可低于藥物熔點和載體材料的軟化點，藥物不易被破壞制得的固體分散體穩(wěn)定。第45頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五制備分散體注意事項適用于劑量小的藥物，一般藥物占5％—20％，液態(tài)藥物一般不超過10％。注意防止貯存過程中的老化現(xiàn)象：①選擇合適的載體材料；②適宜的藥物濃度；③合理的制備方法；④合適的貯存條件。

載體材料的選擇

A.決定固體分散體的溶出速率

B.決定制備方法

C.與老化有關第46頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五第五節(jié)固體分散體的物象鑒定1.溶解度及溶出速率（溶解度或溶出速率有明顯的改變）2.熱分析法（DTA、DSC）3.X射線衍射法（晶體特征衍射峰）4.紅外光譜法5.核磁共振法第47頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五（一）溶解度及溶出速率將藥物制成固體分散體后，其溶解度和溶出速率有改變。當雙炔失碳酯（AD）與PVP的重量比為1：3~1：6時，可加快AD的溶出，但未形成共沉淀物；而1：8時形成了共沉淀物，其20分鐘時的溶出度比原藥約大38倍。第48頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五（二）熱分析法差熱分析法(differentialthermalanalysisDTA)是使試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，測量兩者的溫度差隨溫度（或時間）的變化關系。差示掃描量熱法(differentialscanningcalorimetery，DSC)又稱為差動分析，是使試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，用補償器測量使兩者的溫度差保持為零所必須的熱流量對溫度（或時間）的依賴關系。第49頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五第50頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五（三）X射線衍射法X-射線衍射技術可以用于了解固體分散體的分散性質(zhì)。比較藥物、載體、藥物與載體機械混合物和固體分散體的X-射線衍射圖譜，可確切了解藥物的結晶性質(zhì)及結晶度大小。物理混合物的衍射圖譜是各組分衍射圖譜的簡單疊加，衍射峰位置及強度無改變。藥物在固體分散體中以無定形狀態(tài)存在，藥物的結晶衍射峰消失。第51頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五（四）紅外光譜法紅外光譜法主要用于確定固體分散體中有無復合物形成或其它相互作用。在沒有相互作用的情況下，固體分散體的紅外圖譜應與其物理混合物紅外圖譜相同。在形成復合物或有強氫鍵作用時，則藥物和載體的某些吸收峰將消失或位移。第52頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五（五）核磁共振譜法核磁共振譜法主要用于確定固體分散體中有無分子間或分子內(nèi)相互作用。第53頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五八.固體分散體溶出速率的影響因素溶出速率分散狀態(tài)載體材料分子狀態(tài)膠體狀態(tài)無定形狀態(tài)水溶性難溶性腸溶性可潤濕性高度分散性抑晶性第54頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五尼莫地平是一種難溶性藥物，在37℃水中溶解度僅4.6μg/mL。尼莫地平制成固體分散體，可提高它的生物利用度。第55頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五處方：尼莫地平，PEG6000制法：尼莫地平：PEG6000固體分散體的制備：熔融法第56頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五尼莫地平聚乙二醇（PEG6000)尼莫地平PEG6000固體分散體

分散難溶性藥物水溶性的材料尼莫地平固體分散劑的組成以微晶狀態(tài)分散第57頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五尼莫地平不同劑型的比較溶出度第58頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五尼莫地平不同劑型的比較生物利用度第59頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五固體分散物實驗設計

（以青蒿素為例）理化分析參數(shù)性質(zhì)實驗思路確定分散物類型選擇載體和制備方法處方篩選質(zhì)量評定第60頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五青蒿素緩釋固體

分散物的制備Ⅲ號丙烯酸樹脂作為載體載體、藥物1:15(W/V)分別溶于無水乙醇，將藥物溶液與載體溶液混合均勻蒸去溶劑真空干燥箱內(nèi)真空干燥24小時取出粉碎過篩。

第61頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五不同物質(zhì)的X-射線衍射圖：1-固體分散物2-空白載體3-物理混合物4-青蒿素原料藥第62頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五青蒿素緩釋固體分散物在不同pH值溶出介質(zhì)中溶出度第63頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五青蒿素原藥在不同pH值溶出介質(zhì)中的溶出度第64頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五固體分散物穩(wěn)定性實驗前后X射線衍射圖1穩(wěn)定性實驗前2穩(wěn)定性實驗后第65頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五青蒿素固體分散物穩(wěn)定性實驗前后溶出速率比較第66頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五第十七章包和物的制備技術發(fā)展：1886年Mylius首先觀察到苯二酚和一些揮發(fā)性化合物形成包合物。20世紀發(fā)現(xiàn)大分子包合小分子形成多種包合物。如1916年Wieland發(fā)現(xiàn)絡膽酸是由去氧膽酸和脂肪酸形成的包合物。1940年Bengen分離得到尿素--辛醇包合物，1947年Angla發(fā)現(xiàn)樟腦--硫尿包合物，1891年發(fā)現(xiàn)環(huán)糊精，1948年用于制備包合物。1974年以前人們早已發(fā)現(xiàn)軟腐芽飽桿菌能生成環(huán)糊精生成酶，但用這種細菌生產(chǎn)、發(fā)酵、提取、分離等均存在問題，生產(chǎn)成本高、用有機溶劑提取毒性大等。一直未能工業(yè)化。第67頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五1974年，日本堀越弘毅等從土壤中分離出嗜堿性芽孢桿菌，培養(yǎng)得到環(huán)糊精葡聚糖轉(zhuǎn)位酶，性質(zhì)穩(wěn)定，收率高，使日本實現(xiàn)了工業(yè)化。1950年我國開始研究，1984年通過工業(yè)生產(chǎn)鑒定。近年來，膜分離技術及嗜堿性生產(chǎn)菌株篩選成功，環(huán)糊精葡聚糖轉(zhuǎn)位酶在制造CYD時，采用液化淀粉(85~90度)。膜分離技術法、無溶劑法兩種新生產(chǎn)工藝的應用，大大降低了成本，使CYD的工業(yè)化生產(chǎn)迅速發(fā)展。第68頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五第一節(jié)概述一、包合技術：指一種分子被包嵌于另一種分子的空穴結構內(nèi)，形成包合物的技術。這種包合物是由主分子（host-molecule）和客分子兩種組分加合組成，主分子具有較大的空穴結構，足以將客分子容納在內(nèi)形成分子囊。

主分子：具有較大的空穴結構能將客分子容納在其內(nèi)的物質(zhì)。包合物

客分子：被包嵌于另一分子空穴中的藥物第69頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五二、包合物的特點★溶解度增大：如前列腺素E；★穩(wěn)定性提高；★液體藥物可粉末化；★防止揮發(fā)成分揮發(fā)；★掩蓋藥物的不良氣味，降低藥物的刺激性及毒副作用；★調(diào)節(jié)藥物的釋藥速度；★提高生物利用度（藥物溶解度、膜透過性、蛋白結合性發(fā)生改變）；第70頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五三、形成包合及穩(wěn)定的條件形成包合的條件，主要取決于主分子和客分子的立體結構和二者的極性；穩(wěn)定性主要取決于兩組份間的范德華力。包合過程的性質(zhì)，是物理過程，而不是化學過程；主分子的空穴不一定完全被客分子占據(jù)。第71頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五四、原理及結構原理：利用主分子在不同溶劑中溶解度不同，在析出沉淀或結晶過程中進行包合。結構：根據(jù)主分子的結構可分為（1）多分子包合物：輔料有硫尿、尿素、去氧膽酸、對苯二酚、苯酚等；（2）單分子包合物：環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、脫氧核糖核酸等；（3）大分子包合物：沸石。根據(jù)空穴幾何結構可分為（1）管形包合物；（2）籠形包合物；（3）層狀包合物.第72頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五05.03.2023pharmaceutics73根據(jù)主分子形成空穴的幾何形狀管形包合物籠形包合物層性包合物第73頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五第二節(jié)常用包合材料包合材料：包合物中處于包合外層的主分子物質(zhì)。通常有環(huán)糊精（CYD）、蛋白質(zhì)、膽酸、纖維素、核酸、淀粉。目前最常用的是環(huán)糊精及其衍生物。第74頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五（一）環(huán)糊精（CYD）☆來源：系指淀粉用嗜堿性芽孢桿菌經(jīng)培養(yǎng)得到的環(huán)糊精葡萄糖轉(zhuǎn)位酶（酶解環(huán)合）后的產(chǎn)物?！罱M成：有6－12個D－葡萄糖分子以1，4－糖苷鍵連接的環(huán)狀低聚糖化合物。為水溶性非還原性的白色結晶狀粉末，結構為中空圓筒形，對酸不穩(wěn)定。易發(fā)生酸解而破壞圓筒形結構?！罘N類：有α、β、γ分別由6、7、8個葡萄糖分子構成。☆其中α、β、γ—CYD的空穴內(nèi)徑與物理性質(zhì)（溶解度、結晶形狀）有較大差異，以β—CYD最為常用，因其在水中溶解度較?。?8.5g/L；20℃），易從水中析出結晶，且空穴大小適中。第75頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五環(huán)糊精的結構第76頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五7個D-葡萄糖分子每個糖分子為椅式結構立體結構：上窄下寬，兩端開口，環(huán)狀中空圓筒形2，3位的-OH和6位的-OH分別在空穴的開口處或外部，呈親水性6位的-CH2與葡萄糖苷結合的O原子，在空穴的內(nèi)部呈疏水性。?-CYD環(huán)狀構型第77頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五第78頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五第79頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五第80頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五CYD包合藥物的狀態(tài)與CYD的種類、藥物分子的大小、藥物的結構和基團性質(zhì)等有關。舉例：前列腺素Ｆ2α采用三種不同的CYD進行包合，結果包合的形態(tài)各不相同。第81頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五05.03.2023pharmaceutics82環(huán)糊精包封藥物結構示意圖第82頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五（二）包合狀態(tài)及穩(wěn)定性與CYD種類，藥物分子大小、結構和基團性質(zhì)有關，如客分子小，主分子大，客分子可以自由進出洞穴，包合力弱；若客分子太大，嵌入洞穴內(nèi)困難或側(cè)鏈進入，包合力也弱，均不易形成穩(wěn)定的包合物，只有當主、客分子大小適宜時，它們之間孔隙小，產(chǎn)生足夠強度的范德華力，則形成穩(wěn)定的包合物。包合物不僅在固態(tài)中形成，也在水與有及溶劑中形成，利用在溶劑中溶解度不同而進行分離。第83頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五（三）環(huán)糊精衍生物

環(huán)糊精衍生物主要是為改善CYD的某些性質(zhì)進行的結構修飾，目的是更有利于容納客分子。如將－CH3、羥乙基、葡糖基、－C2H5等引入β－CYD分子中，改善理化性質(zhì)。1、羥丙基-β環(huán)糊精：呈無定形，極易溶于水。β環(huán)糊精的葡萄糖殘基中有C-2、C-3、C-6三個羥基的氫原子可以被羥丙基取代。2、甲基-β環(huán)糊精：主要有2,6-M-β-ＣＤ和2,３，6-M-β-ＣＤ，溶解度均大于β-ＣＤ，即溶于水又溶于有機溶劑，形成的包合物水溶性較強。第84頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五環(huán)糊精衍生物第85頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五第86頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五β-CD衍生物在藥

劑學上的應用增加藥物的溶解度提高藥物的穩(wěn)定性促進藥物吸收，減輕藥物對機體的刺激作為緩釋和靶向制劑的載體提高藥物的生物利用度第87頁，共99頁，2023年，2月20日，星期五第三節(jié)包合作用的影響因素一、主客分子的結構和性質(zhì)1、主客分子大小2、藥物極性的影響：二、主客分子比例

CYD包合物通常是單分子包合物（單分子形成空穴）大多數(shù)CYD與藥物以1：1的摩爾比進行包合，CYD用量適當。第88頁，共99頁，