靶向藥物治療

關(guān)于靶向藥物治療第1頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日*眾所周知，惡性腫瘤嚴(yán)重危脅著人類的身體健康。

*其治療成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。

*傳統(tǒng)的化療和放療由于缺乏特異性，取得療效的同時，也往往給患者帶來較大的毒副作用。第2頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日傳統(tǒng)化療生長快速的腫瘤細(xì)胞攻擊血液細(xì)胞（白細(xì)胞低、血小扳下降、貧血）毛囊細(xì)胞、粘膜細(xì)胞（脫發(fā)、惡心、嘔吐）肝臟細(xì)胞（嚴(yán)重肝功能損害）生殖細(xì)胞（精子、卵細(xì)胞受破壞）損害第3頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日結(jié)果：腫瘤細(xì)胞滅亡機(jī)體很多細(xì)胞一起“陪葬”機(jī)體免疫力徹底摧毀腫瘤細(xì)胞“抬頭”腫瘤復(fù)發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移第4頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日靶向治療：具有針對致癌機(jī)制特點(diǎn)，直接攻擊致癌病因，選擇性強(qiáng)。“靶向”分為三個層次：1、針對某個器官（器官靶向）2、針對某種類別的腫瘤細(xì)胞（細(xì)胞靶向）3、針對腫瘤細(xì)胞里的某一個蛋白家族的某部分分子，或者是指一個核苷酸的片段，或者一個基因產(chǎn)物進(jìn)行治療。（分子靶向）第5頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日蛋白體DNA細(xì)胞質(zhì)分子靶向是靶向治療中特異性的最高層次腫瘤分子靶向治療是針對可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)，如等，從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。

細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因第6頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日

靶點(diǎn)藥物

Endostar(恩度）2006NSCLC(非小細(xì)胞肺癌）Bevacizumab（貝伐單抗）2004CRC（直結(jié)腸癌）EGFR/HER2（表皮生長因子受體）Gefitinib（吉非替尼）2003NSCLC、Erlotinib(厄羅替尼）Trastuzumab（曲妥珠單抗）1998BC（乳腺癌）Cetuximab（西妥昔單抗）2004CRC06SCCHN頭頸部鱗狀細(xì)胞癌Bcr-AblKITGlivec（伊馬替尼）2002CML（慢性粒細(xì)胞白血?。〨ISTRAF/MEK/ERK/VEGF/PDGFSorafenib（索拉非尼）2005RCC（腎細(xì)胞癌）

2008HCC（肝細(xì)胞癌）EGFR/VEGFR/RETVandetanib（凡德他尼

）2006MTC（甲狀腺髓樣癌）VEGF-R1-/PDGFR-β/KIT/FLT-3/RETMEKSunitinib(舒尼替尼

)2006RCCGIST（胃腸間質(zhì)瘤）CD20Rituximab（利妥昔單抗）1996NHL（非霍奇金淋巴瘤）針對分子靶點(diǎn)的藥物及腫瘤（已上市）第7頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日分子靶點(diǎn)的分類及其藥物第8頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日分子靶點(diǎn)有很多

癌基因、抑癌基因

*生長因子及其受體

*血管生成因子及其受體

*蛋白激酶及信號傳導(dǎo)通路法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶端粒及端粒酶

DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶泛素化途徑調(diào)控因子

DNA引物酶組蛋白去乙?；傅鹊?頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日研究比較成熟的靶點(diǎn)表皮生長因子受體

EGFRHER-2血管內(nèi)皮生長因子及受體VEGR1、2、3VEGFR1、2、3PDGF-α、PDGF-β蛋白激酶及信號傳導(dǎo)通路RAF/MEK/ERKCD20（B淋巴細(xì)胞表面特有標(biāo)識）第10頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日EGFR表皮細(xì)胞生長因子受體（EGFR），又稱Her1,是具有配體依賴性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族。EGFR在多種惡性腫瘤中都存在著過表達(dá)，而且往往這種過表達(dá)與腫瘤侵襲性高、進(jìn)展快和預(yù)后不良等密切相關(guān)。EGFR廣泛分布于多種惡性腫瘤中，與相應(yīng)配體EGF、TGF-α等結(jié)合后，使不同的信號蛋白被激活，促進(jìn)細(xì)胞的分裂增殖，使正常細(xì)胞惡變，并且影響腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、分化及浸潤轉(zhuǎn)移、腫瘤的血管及間質(zhì)的生長，促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，因此成為腫瘤分子靶向治療的重要靶點(diǎn)。第11頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日EGFRI目前，EGFRI主要有兩大類：1、小分子的化合物（EGFR-TKI）：包括吉非替尼和埃羅替尼等，能進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)，直接作用于EGFR的胞內(nèi)區(qū)，干擾ATP結(jié)合，抑制酪氨酸激酶的活性。2、大分子的單克隆抗體：西妥昔單抗、尼妥珠單抗、IMC-C225，ABX-EGF等，主要作用于EGFR的胞外區(qū)，通過競爭性抑制配體與EGFR的結(jié)合，使受體失去活性。第12頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日小分子靶向藥物作用于在腫瘤形成過程中起重要作用的基因或蛋白質(zhì)的化合物；目前于腫瘤治療的小分子化合物多數(shù)是一些酶的抑制劑，例如表皮生長因子受體酪氨酸激酶家族抑制劑、分裂激酶功能域受體酪氨酸激酶亞群抑制劑、多重亞群的酪氨酸激酶抑制劑等。小分子化合物是在細(xì)胞膜內(nèi)發(fā)生作用，通過抑制酪氨酸酶磷酸化，阻斷信號傳道，從而抑制癌細(xì)胞的生長和擴(kuò)散。第13頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日Gefitinib吉非替尼（易瑞沙）ZD1839Erlotinib厄羅替尼（特羅凱）OSI-774

Cancercell

MembraneZD1839OSI-774Kinase激酶Nucleus細(xì)胞核Cellproliferation腫瘤細(xì)胞增殖Apoptosis腫瘤細(xì)胞凋亡XAngiogenesis腫瘤血管生成XMetastasis腫瘤轉(zhuǎn)移XXTGFa第14頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日吉非替尼

口服的選擇性EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制劑

2002年6月率先在日本上市

2003年5月獲美國FDA批準(zhǔn)上市

2005年2月26日正式在我國上市目前用于鉑類和紫杉醇化療失敗的晚期NSCLC

吉非替尼劑量為225~700mg/d均可抑制EGFR-TK第15頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日

ISEL臨床試驗(yàn)評估IRESSA延長肺癌患者生存期共有1692例NSCLC患者參加結(jié)果顯示,吉非替尼與安慰劑對照并不能延長總?cè)巳旱闹形簧嫫?分別為5.6個月和5.1個月)

但I(xiàn)SEL同時顯示,吉非替尼對東方人種或者從來沒有吸煙的人有明顯延長生存期的作用(9.5vs5.5個月和8.9vs6.1個月，Ｐ=0.01)第16頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日吉非替尼主要不良反應(yīng)：皮疹皮膚干燥惡心、嘔吐、腹瀉間質(zhì)性肺炎多數(shù)于停藥后或經(jīng)對癥處理即可緩解

間質(zhì)性肺炎雖然罕見卻可致命,值得臨床高度重視。第17頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日厄羅替尼口服的選擇性EGFR-TK小分子抑制劑NCICBR.21臨床試驗(yàn)一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究顯示Erlotinib單藥二線或三線治療晚期NSCLC,中位生存期(6.7個月)比安慰劑組(4.7個月)明顯延長,并能顯著改善癥狀,治療組的客觀應(yīng)答率為9%,而安慰劑組只有1%?；谶@個試驗(yàn)結(jié)果,美國FDA于2004年11月批準(zhǔn)Erlotinib用于化療失敗的晚期NSCLC患者。第18頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日吉非替尼主要不良反應(yīng)：腹瀉皮疹手足綜合癥不良反應(yīng)比吉非替尼輕微推薦劑量是150mg/d第19頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日單克隆抗體單克隆抗體的作用機(jī)理是在癌細(xì)胞膜外與生長因子競爭結(jié)合受體，阻斷信號傳遞過程，從而阻止癌細(xì)胞的生長和擴(kuò)散。優(yōu)點(diǎn)是選擇性“殺滅”，對正常體細(xì)胞幾乎沒有傷害，從而有效地抑制癌細(xì)胞的增長和擴(kuò)散，并大幅度降低毒副作用。第20頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日西妥昔單抗(cetuximab,Erbitux)愛必妥

EGFR的IgG1單克隆抗體直接對抗細(xì)胞外EGFR配體,抑制腫瘤生長耐受性好,最常見的毒副反應(yīng)是皮膚毒性、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高和嘔吐。建議d1的負(fù)荷量是400mg/m2,之后的每周維持量是250mg/m2。主要治療直腸結(jié)腸癌（CRC）。第21頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日K-RAS基因及其表達(dá)的K-RAS蛋白K-ras基因是一種原癌基因。是編碼一個GTP結(jié)合蛋白的癌基因。表達(dá)產(chǎn)物是細(xì)胞表面受體如EGFR等信號傳導(dǎo)通路上的重要蛋白（K-ras蛋白）。此蛋白對細(xì)胞的存活、增殖和分化起重要的調(diào)控作用。K-ras蛋白控制著EGFR等酪氨酸激酶磷酸化后信號傳導(dǎo)下來的重要的路徑，就是說必然要通過這個途徑來進(jìn)行腫瘤信號往下傳，傳完以后腫瘤細(xì)胞才能增值、分化、生存，如果傳不下來了信號下不來了，就沒有生存能力了，沒有繁殖能力了，細(xì)胞就會死掉。K-ras在結(jié)直腸癌進(jìn)展方面起到重要作用，它也是一個關(guān)鍵的基因，是通過EGFR下傳途徑的關(guān)鍵基因。

第22頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日Kras基因沒有發(fā)生突變的正常狀態(tài)（稱為野生型，占60%左右）

發(fā)生突變的異常狀態(tài)（突變型，占40%左右）正常情況下，KRAS蛋白不存在活性，只有細(xì)胞受到外界刺激后激活EGFR等信號通路時，KRAS被活性EGFR等酪氨酸激酶磷酸化后而活化，而活化后的KRAS可以激活該信號通路中的下游信號蛋白。

KRAS基因在很多癌中都發(fā)生了突變，這些突變破壞了KRAS蛋白內(nèi)在的GTPase活性，從而使得KRAS蛋白處于持續(xù)活性狀態(tài)。

第23頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日在KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中，EGFR靶向藥物西妥昔單抗（愛必妥）能有效阻止信號傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長。

KRAS基因如果發(fā)生突變，就會刺激促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的生長和擴(kuò)散；并且不受上游EGFR的信號影響，影響西妥昔單抗（愛必妥）的治療效果。

第24頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日腫瘤細(xì)胞野生型EGFR被TGFα、EGF等配體激活后啟動細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo),維持細(xì)胞存活,促進(jìn)細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移,在存在血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的條件下還可促進(jìn)新生血管生成第25頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日（（西妥昔單抗等）抗EGFR單抗通過阻斷EGFR二聚體的形成,抑制其下游的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo),從而抑制腫瘤細(xì)胞的存活、增殖、轉(zhuǎn)移以及新生血管生成第26頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日變異型KRAS基因突變可旁路激活細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo),從而導(dǎo)致抗EGFR單抗喪失抗癌活性。

第27頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者都應(yīng)檢測KRAS基因狀態(tài)。只有KRAS野生型患者才建議接受EGFR抑制劑如西妥昔單抗和帕尼單抗(包括單藥或與化療聯(lián)合)治療。

KRAS基因是野生型還是突變型,使傳統(tǒng)意義上的一種疾病被分成兩種獨(dú)立的疾病。第28頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日第29頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日HER2人類表皮生長因子2

HER2是癌基因erbB2/neu的表達(dá)產(chǎn)物，在乳腺癌、卵巢癌等多種人類腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)，是目前公認(rèn)的腫瘤細(xì)胞表面的特異性標(biāo)志分子。HER2是乳腺癌的主要致病相關(guān)基因,20%~30%的乳腺癌患者存在HER2過度表達(dá)。（Humanepidermalgrowthfactorreceptor2）第30頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日第31頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日Trastuzumab（曲妥珠單抗）赫賽汀抗腫瘤機(jī)制95%人源化,5%鼠抗，具有高度親和性和特異性，顯著降低免疫原性。作用機(jī)理：拮抗整個HER-2網(wǎng)絡(luò)的生長信號傳遞加速HER-2蛋白受體的內(nèi)化和降解通過ADCC作用增強(qiáng)免疫細(xì)胞攻擊和殺傷腫瘤靶細(xì)胞下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子和其他血管生長因子第32頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日曲妥珠單抗用于治療經(jīng)過手術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)化療后的HER2基因表達(dá)陽性乳腺癌。乳腺癌患者需要檢測HER2是否過度表達(dá)（陽性）只有HER2為陽性的患者才能接受曲妥珠單抗的治療曲妥珠單抗的常見不良反應(yīng)為發(fā)熱反應(yīng)心功能障礙（充血性心衰）發(fā)生率低第33頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日腫瘤血管生成理論JudahFolkman教授*1971年，提出“腫瘤的生長依賴于新生血管生成”這一觀點(diǎn)，開創(chuàng)了一個新的研究領(lǐng)域。*腫瘤的生長有兩個明顯不同的階段，即無血管的緩慢生長階段和有血管的快速增殖階段。*大部分實(shí)體瘤可長期處于無血管的休眠(dormant)狀態(tài),腫瘤細(xì)胞依靠被動擴(kuò)散獲得營養(yǎng),最大直徑小于2mm。波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科教授第34頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日抗腫瘤血管生成藥物腫瘤血管生成，即新生血管形成的過程，被認(rèn)為是腫瘤生長的關(guān)鍵因素，不僅能夠?yàn)槟[瘤提供營養(yǎng)、氧氣和帶走代謝產(chǎn)物，更是腫瘤細(xì)胞進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)和轉(zhuǎn)移的通路。抑制腫瘤血管生成是控制腫瘤生長的一種重要的靶向治療方法?？寡苌伤幬锸怯筛鞣N不同作用機(jī)制組成的一大類藥物,可以破壞或抑制腫瘤的新生血管生成阻止腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。第35頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日抑制腫瘤血管生成的策略包括:(1)利用小分子藥物和內(nèi)源性血管生成抑制因子直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移,抑制細(xì)胞外基質(zhì)形成,誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。（恩度等）(2)利用中和抗體、可溶性受體、受體拮抗劑阻斷血管生成因子（VEGF等)傳遞。（貝伐單抗等）(3)利用反義核酸或生物因子抑制血管生成促進(jìn)因子表達(dá)。第36頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日恩度Endostar（首個血管內(nèi)皮抑制素）能特異性地抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖,抑制腫瘤新生血管形成．阻斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng),最終達(dá)到“餓死”腫瘤細(xì)胞的目的。

是我國自主研發(fā)的分子靶向抗腫瘤藥物。目前已經(jīng)被國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌。3期臨床試驗(yàn)表明:化療與化療+恩度相比較,應(yīng)用恩度的患者療效明顯提高,生存期明顯延長。第37頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日腫瘤血管生成機(jī)制及恩度抗腫瘤機(jī)制第一步：直徑大于1～2mm3的腫瘤釋放VEGF及招募bFGF因子啟動腫瘤血管生成步驟。第二步：VEGF及bFGF刺激毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及內(nèi)皮細(xì)胞遷移腫瘤，形成血管供給腫瘤所需營養(yǎng)物質(zhì)。

第三步：血管內(nèi)皮抑制素靶向毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制正在形成的腫瘤血管。第四步：在內(nèi)皮細(xì)胞表面可以識別血管內(nèi)皮抑制素的特異性受體誘導(dǎo)毛細(xì)內(nèi)皮細(xì)胞死亡。第五步：攜帶營養(yǎng)的新形成的血管被破壞。

第六步：由于缺少營養(yǎng)供給，腫瘤細(xì)胞死亡。第38頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日恩度與NP（N為長春瑞濱、P為順鉑）聯(lián)合具有協(xié)同作用，明顯延長患者腫瘤緩解及生存時間。恩度不增加化療的不良反應(yīng)。在獲得臨床受益的患者中大多數(shù)能伴隨腫瘤緩解提高生活質(zhì)量，例如：緩解腫瘤引起的咳嗽，咯血，疼痛等?；颊呱媾c恩度使用周期相關(guān)，臨床可推薦患者盡早使用恩度、且在能耐受的情況下盡可能延長使用恩度的時間。恩度主要的不良反應(yīng)為心臟反應(yīng)，發(fā)生辜為6.38％，主要表現(xiàn)為用藥后第2～7天發(fā)生心肌缺血，均為輕到中度．不需要對癥治療即可緩解。第39頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日VEGF抑制劑血管內(nèi)皮生長因子及受體(VEGF和VEGFR)VEGF和VEGFR是內(nèi)皮細(xì)胞增殖、新生血管形成及血管滲透性等過程中最重要的分子。肺癌中VEGF的表達(dá)率約40%~50%,其表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。VEGF抑制劑主要作用方式有兩個：一為單克隆抗體與生長因子或受體結(jié)合，競爭性地阻斷信號通路的傳導(dǎo)；二是采用小分子化合物在細(xì)胞內(nèi)阻斷該關(guān)鍵通路的酪氨酸激酶，達(dá)到抑制和阻斷信號通路的目的。第40頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日Bevacizumab(貝伐單抗）人源化的鼠抗VEGF單克隆抗體貝伐單抗是第一種抑制血管生成療法——血管網(wǎng)生成能夠向癌組織供應(yīng)營養(yǎng)和氧氣。貝伐單抗以天然存在的被稱為血管內(nèi)皮生成因子（VEGF）的蛋白質(zhì)為目標(biāo)，從而阻止對于腫瘤生長及其向全身擴(kuò)散（轉(zhuǎn)移）至關(guān)重要的血液供應(yīng)。

第41頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日貝伐單抗作用機(jī)理示意圖第42頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日貝伐單抗適用于聯(lián)合以5－FU為基礎(chǔ)的化療方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。

在臨床實(shí)驗(yàn)中，貝伐單抗用于治療非小細(xì)胞肺癌及肝細(xì)胞癌均取得一定療效。其常見的毒副反應(yīng)是高血壓、血栓形成、蛋白尿(偶見腎病綜合征)和鼻衄。第43頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日多激酶抑制劑作用于腫瘤細(xì)胞及其脈管系統(tǒng)的口服多激酶抑制劑。既可通過作用于RAF-MEK-ERK信號傳導(dǎo)途徑抑制腫瘤細(xì)胞增殖。又能影響血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR-2)和β-血小板衍生生長因子受體(PDGFR-β)信號傳導(dǎo)級聯(lián),由此阻滯腫瘤血管形成。主要藥物包括Sorafenib索拉非尼(多吉美)Sunitinib舒尼替尼（索坦）第44頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日Sorafenib索拉非尼（多吉美）具有雙重抗腫瘤作用

一方面通過抑制Raf／MEK／ERK信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長。另一方面通過抑制幾種與新生血管生成和腫瘤發(fā)展有關(guān)的酪氨酸激酶受體的活性，（血管內(nèi)皮生長因子受體2VEGFR2、VEGFR3、血小板生長因子受體PDGFRβ和c．KIT原癌基因）阻斷腫瘤新生血管生成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長。第45頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日索拉非尼（多吉美）抗腫瘤機(jī)制第46頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日SHARPIII期試驗(yàn)結(jié)果

（評價索拉非尼治療肝細(xì)胞癌的隨機(jī)化方案試驗(yàn)）與安慰劑相比，索拉非尼可顯著延長晚期HCC患者的總體生存時間:–中位OS：46周vs34周;–風(fēng)險比:0.69,P=0.00058;–OS延長44%（OS總生存期）?與安慰劑相比，索拉非尼可以延長TTP:–中位TTP：24周vs12周;–風(fēng)險比:0.58,P=0.000007;–TTP延長73%（TTP腫瘤進(jìn)展時間）晚期肝癌治療上的一個突破性進(jìn)展和里程碑目前唯一經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí),可顯著延長晚期HCC患者生存期的靶向藥物。

第47頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日2005年12月,美國FDA批準(zhǔn)多吉美用于治療晚期腎細(xì)胞癌(RCC)2007年中國國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)多吉美用于治療RCC2007年10月30日歐洲藥品評價局(EMEA)批準(zhǔn)多吉美用于治療HCC（肝細(xì)胞癌）2007年11月19日美國FDA批準(zhǔn)多吉美用于治療不能切除的HCC2008年7月,多吉美獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)用于治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HCC美國國立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(NCCN)HCC診治指南已將多吉美作為晚期HCC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)治療方案

第48頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日索拉非尼安全性數(shù)據(jù)還有常見不良反應(yīng)：高血壓等。血壓升高明顯（血壓≧160/100mmHg）時必需對癥治療。第49頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日索拉非尼相關(guān)手足綜合征（HFSR）

第50頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日病例二：患者王某男性80歲2007年2月上腹不適、悶脹住院檢查。診斷結(jié)果為肝膽管細(xì)胞癌。行肝癌射頻消融術(shù)后開始進(jìn)行腫瘤分子靶向藥物治療，出院回家一直服用厄洛替尼（特羅凱）150mgqd。至2008年10月發(fā)現(xiàn)CA19-9異常升高（1000.00U/ml）后入院，停用厄洛替尼（特羅凱）改用索拉非尼（多吉美）400mgbid。藥物治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)1、高血壓。予厄貝沙坦（安博維）口服，有所緩解，但仍有反復(fù)。2、手足綜合征。索拉非尼治療第6日起出現(xiàn)手足綜合征，第8日出現(xiàn)3度手足綜合征，把索拉非尼劑量減為200mgbid及加強(qiáng)患者皮膚護(hù)理后后癥狀改善。3、咽喉疼痛不適。經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)經(jīng)過腫瘤分子靶向藥物治療后，各腫瘤指標(biāo)及生化指標(biāo)均有所改善。于12月出院回家繼續(xù)服用索拉非尼治療。第51頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日Sunitinib蘋果酸舒尼替尼（索坦）舒尼替尼是一種小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。能夠抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、FLT和KIT的功能,有很強(qiáng)的抗血管生成作用,而且能抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

與索拉非尼具有相同的分子靶點(diǎn)。第52頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日舒尼替尼（索坦）抗腫瘤機(jī)制第53頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日2008年4月在中國上市。目前被批準(zhǔn)用于治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌（RCC)，及伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤(GIST)。

舒尼替尼Sablin等報告提示,索拉非尼和舒尼替尼無交叉耐藥性,在晚期RCC患者中可以采用兩藥序貫治療。輝瑞公司，三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示接受舒尼替尼治療的晚期腎細(xì)胞癌患者，總體生存期最多可超過2年。這在晚期腎癌的一線治療藥物中還是第一次。

研究表明,盡管索拉非尼與舒尼替尼有共同的靶點(diǎn),兩藥序貫應(yīng)用仍能進(jìn)一步獲得臨床益處。第54頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日舒尼替尼常見不良反應(yīng)與索拉非尼類似。包括疲乏、皮膚毒性(皮疹、瘙癢、脫屑和手足綜合征)以及消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉和食欲不振)，高血壓。以抗VEGF為基礎(chǔ)的抗血管生成藥物的一個共同突出不良反應(yīng)是高血壓。

第55頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日非霍奇金淋巴瘤（