骨質疏松癥的診療新進展

關于骨質疏松癥的診療新進展第1頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日

靜悄悄的流行病

骨質疏松（OsteoporosisOP）繼癌癥、糖尿病、精神類疾病、心血管疾病及呼吸類疾病之后的全球第六大常見病，極易引起骨折[1]

NormalBoneOsteoporoticBone[1]ShiXL,etal.ChinJIntegrMed.2011Jul;17(7):556-60.第2頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日[2]中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.原發(fā)性骨質疏松癥診治指南(2011年)[J].中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志,2011(4):2－17.世界衛(wèi)生組織（1994WHO）：OP是一種以骨量低下，骨微結構破壞，導致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。美國國立衛(wèi)生研究院(2001NlH)[2]：OP是以骨強度下降、骨折風險性增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病。骨強度反映了骨礦密度和骨質量。骨質疏松癥概述第3頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日骨折[3]TheNIHConsensusDevelopmentPanelonOsteoporosisPrevention,Diagnosis,andTherapy.JAMA285:785-795,2001骨密度

骨質量[3]結構轉換率損傷累積礦化程度基質(膠原,交聯(lián))骨強度第4頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日IOF[4]

預計中國大陸骨質疏松和骨量低下的患者總和在

2006年69,400，000人

2020年286,600,000人

2050年533,300,000人[4]IOF：TheAsianAuditEpidemiology,costsandburdenofosteoporosisinAsia2009骨質疏松癥流行病學第5頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日[5]R?kelAetal.ClinIntervAging.2011;6:89-99.[6]骨質疏松癥中國白皮書.中華健康管理學雜志，2009,3(3):148-154[7]LeeJ,etal.EndocrinolMetab2013;28:180-191.[8]陳樹清,等.中華老年醫(yī)學雜志.2007;26(8):638-639.據(jù)WHO統(tǒng)計，美國、歐洲及日本約有7500萬骨質疏松患者[5]美國50歲及以上人群中，骨質疏松癥的患病率達55%[5]衛(wèi)生部2002年至2005年調查結果顯示，骨質疏松癥患病率名列居民慢性疾病患病率第三[6]骨質疏松癥發(fā)病率均隨著年齡增加而增加，老年人群更易發(fā)生骨質疏松癥[7]2007年中國骨質疏松性骨折后1年內女性死亡率達17％[8]累積骨質疏松癥患病率%年齡(歲)對2008-2010年韓國KNHANES數(shù)據(jù)進行回顧性分析，共納入17208例骨質疏松癥患者，采用雙能X線骨密度儀測定骨密度。分析發(fā)病率，年齡、性別及發(fā)病部位第6頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日醫(yī)學界（WHO）將這三種疾病放在同樣重要位置治療高血脂預防心肌梗塞防治骨質疏松癥預防骨折治療高血壓預防中風第7頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日女性骨質疏松發(fā)病原因骨質疏松癥發(fā)病原因第8頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日男性骨質疏松發(fā)病原因第9頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日1,25（OH)2D3水平下降是老年人發(fā)生骨質疏松的主要原因維生素Ｄ攝入和吸收減少肝腎功能減退羥化酶活性降低老年人戶外活動減少紫外線照射減少1,25(OH)2D3減少肌力下降神經(jīng)肌肉協(xié)調性下降易跌倒繼發(fā)性甲旁亢骨吸收增加骨礦化減少骨形成減少骨基質形成減少骨膠原和骨基質蛋白合成減少腸鈣吸收減少血鈣濃度下降骨

質疏松骨折原發(fā)性骨質疏松癥發(fā)病機制第10頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日成骨細胞：增殖、分化、凋亡影響骨骼局部因子合成腸鈣吸收尿鈣排泄PTH性激素合成[9]AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨細胞：聚集

、分化骨形成骨吸收糖皮質激素骨內主要途徑骨外主要途徑骨量丟失糖皮質激素性骨質疏松癥發(fā)病機制[9]第11頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日

固有因素人種(白種人和黃種人)老齡女性絕經(jīng)母系家族史

非固有因素低體重性腺功能低下吸煙過度飲酒,咖啡,碳酸飲料等體力活動缺乏制動飲食營養(yǎng)失衡蛋白質攝入不足或過多高鈉飲食鈣和VitD缺乏影響骨代謝的疾病應用影響骨代謝的藥物骨質疏松癥危險因素第12頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日國際骨質疏松癥基金會(IOF)骨質疏松癥風險一分鐘測試題您是否曾經(jīng)因為輕微碰撞或者跌倒就會傷到自己的骨骼？您的父母有沒有過輕微碰撞或跌倒就發(fā)生髖部骨折情況？您經(jīng)常連續(xù)3個月以上服用“可的松、強的松”等激素藥品？您身高是否比年輕時降低了(超過3cm)?您經(jīng)常大量飲酒嗎？您每天吸煙超過20支嗎？您經(jīng)常患腹瀉嗎？(由于消化道疾病或者腸炎而引起)女士回答:您是否在45歲之前就絕經(jīng)了？女士回答:您是否曾經(jīng)有過連續(xù)12個月以上沒有月經(jīng)(除了懷孕期間)?男士回答:您是否患有陽萎或者缺乏性欲這些癥狀？只要其中有一題回答結果為“是”,即為陽性。骨質疏松癥風險評估第13頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日身高變矮骨折(脊柱、髖部、腕部)

疼痛

駝背骨質疏松癥臨床表現(xiàn)第14頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日

肱骨椎骨（常見）橈骨股骨（嚴重）骨質疏松骨折部位第15頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日纖維骨痂軟骨骨痂骨性骨痂纖維骨痂軟骨骨痂骨性骨痂非骨質疏松性骨折2-4個月較非骨質疏松骨折愈合時間延長骨質疏松性骨折軟骨骨痂向骨性骨痂轉變緩慢骨質疏松骨折的愈合第16頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日骨折愈合延遲疼痛加劇骨質疏松加重再骨折風險增加[10]郭世紱.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2008；1（2）：81-4.骨質疏松骨折的惡性循環(huán)[10]第17頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日[11]WHO技術報告叢書921.日內瓦:世界衛(wèi)生組織；2003.WHO骨密度診斷標準[11]臨床通用指標：脆性骨折——骨強度下降的最終體現(xiàn)，發(fā)生即可診斷骨質疏松癥。骨密度（BMD）是目前最佳的定量指標，但僅能反映大約70%的骨強度。

雙能X線吸收法（DXA）——診斷金標準臨床上推薦的測量部位為：腰椎和髖關節(jié)原發(fā)性骨質疏松癥的診斷標準第18頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日治療基礎治療治療酌情治療基礎治療FRAX危險評估骨密度測定T≤-2.5-2.5<T≤-1T>-1高風險中風險低風險骨折有無預防骨質疏松危險因素治療骨密度測定防治的第一環(huán)節(jié)診斷和制訂治療策略的重要一環(huán)骨松性骨折患者分層治療的有力武器原發(fā)性骨質疏松癥的診療流程第19頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日定義：尚無骨質疏松單有骨質疏松危險因素者目的：防止或延緩其進展避免發(fā)生第一次骨折定義：已有骨質疏松癥，T值<=-2.5，或已發(fā)生過脆性骨折目的：避免發(fā)生再次骨折骨質疏松癥的預防[12][12]中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽分會《原發(fā)性骨質疏松癥臨床診療指南》第20頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)[13]美國國家骨質疏松基金會(NOF)北美絕經(jīng)學會(NAMS)[14]指南各種骨質疏松的基礎治療鈣和維生素D的充足攝入[13]NIHConsensus.JAMA,2001,285(6):785-95.[14]TheNorthAmericanMenopauseSociety.Menopause,2001,8(2):84-95.骨質疏松癥的防治第21頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日調整生活方式骨質疏松癥防治基本措施第22頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日健康基本補充劑鈣劑：成人鈣元素攝入推薦量800mg/d，絕經(jīng)后婦女和老年人為1000mg/d?？蓽p緩骨丟失，改善骨礦化,是骨量提高的物質基礎。維生素D：成年人推薦量為200IU/d；老年人推薦量為400-800IU/d；治療劑量可以800-1200IU/d。其參與鈣磷調節(jié)，維持體內鈣磷穩(wěn)態(tài)，促進鈣吸收及骨形成，增加肌力，預防跌倒。第23頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日骨質疏松癥治療藥物第24頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日羥乙膦酸鈉Etidronate

-邦得林，依膦氯甲膦酸鈉Clodronate

-骨膦(針劑) 帕米膦酸鈉Pamidronate

-阿可達(針劑)阿侖膦酸鈉Alendronate

-福善美

固邦利塞膦酸鈉Residronate-Actonel

唑來膦酸Zoledronate-密固達/依固

雙膦酸鹽類第25頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日

特異性定位于骨重吸收表面被破骨細胞攝取抑制破骨細胞褶皺邊緣的形成，抑制骨吸收BPBPBPBPBPBPBPBPBPBP表層細胞(源于成骨細胞)有活性的破骨細胞無活性的破骨細胞凋亡的破骨細胞雙膦酸鹽的作用機制第26頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日副反應：一過性發(fā)熱、骨痛、肌痛；下頜骨壞死；非典型骨折。雙膦酸鹽的安全性用藥前監(jiān)測腎功肌酐清除率<35ml/min不用此類藥物。有食道炎、活動性胃及十二指腸潰瘍、返流性食道炎者慎用。第27頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日唑來膦酸藥代特性

不經(jīng)過體內代謝以原型經(jīng)腎臟排出

一年一次靜脈滴注雙膦酸藥物治療，通過一年的良好依從性，確保實現(xiàn)骨質疏松治療的實際療效第28頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日降鈣素類制劑：鮭魚降鈣素—密鈣息鰻魚降鈣素—益蓋寧機制抑制破骨細胞的生物活性和減少其數(shù)量，從而防止骨鈣流失并增加骨鈣量，明顯緩解疼痛

促進骨痂血管化和軟骨增殖加速骨折修復時間降鈣素第29頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日歐洲人用藥品委員會（CHMP)調查[15]2012年7月20日，由于降鈣素鼻噴劑長期治療骨質疏松癥患者獲益未顯著高于風險，因此鼻噴劑撤出歐洲市場?？隙私碘}素注射或輸注劑型在以下適應癥應用的獲益大于風險：?

預防急性制動引起的急性骨丟失，如近期骨質疏松骨折并合并嚴重疼痛的患者，建議治療時間為2周，最長療程4周。? 治療降鈣素應限于對替代療法無效或不適合其他治療的二線使用，除特殊情況可延長至6個月外，正常情況下治療時長不應超過3個月，如果考慮潛在獲益超過風險，可以間斷重復給予。? 腫瘤引起的高鈣血癥。[15]http://www.emea.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/public_health_alerts/2012/07/human_pha_detail_000065.jsp&mid=\WC0b01ac058001d126第30頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日鮭魚降鈣素與腫瘤風險[16]增加腫瘤風險不建議用于骨質疏松癥的常規(guī)治療[16]OvermanRA.AnnPharmacother.2013;47:1675-84.第31頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日機制：抑制骨轉換阻止骨丟失,雌激素或雌孕激素補充療法,是防治絕經(jīng)后骨質疏松的有效措施。適應癥：60歲以前的圍絕經(jīng)和絕經(jīng)后婦女,特別是有絕經(jīng)期癥狀（如潮熱、出汗等）及有泌尿生殖道萎縮癥狀的婦女。雌激素類(Estrogen)第32頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日禁忌證雌激素依賴性腫瘤(乳腺癌、子宮內膜癌)血栓性疾病不明原因陰道出血及活動性肝病和結締組織病為絕對禁忌證。子宮肌瘤、子宮內膜異位癥、有乳腺癌家族史、膽囊疾病和垂體泌乳素瘤者慎用。第33頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日改善骨骼及心臟健康情況骨骼心臟乳房子宮不會影響乳房及子宮選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERMs)機制：抑制破骨細胞活性，降低骨轉換至婦女絕經(jīng)前水平。第34頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日適應癥：預防和治療絕經(jīng)后骨質疏松癥安全性：少數(shù)患者服藥期間會出現(xiàn)潮熱和下肢痙攣癥狀，潮熱癥狀嚴重的圍絕經(jīng)期婦女暫時不宜用；輕度增加靜脈栓塞的危險性，故有靜脈栓塞病史及有血栓傾向者如長期臥床和久坐期間禁用第35頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日

[17]ReproducedfromJBoneMinerRes.2001;16:1846-1853withpermissionoftheAmericanSocietyforBoneandMineralResearch.治療前治療后適用于：破骨細胞功能嚴重低下，低血鈣，甲狀旁腺機能低下[17]。甲狀旁腺激素(PTH)第36頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日第37頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日活性維生素D能促進骨形成和礦化，并抑制骨吸收，對增加骨密度有益。能增加老年人肌肉力量和平衡能力，降低跌倒的危險，進而降低骨折風險?；钚跃S生素D第38頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日NOF（美國國家骨質疏松基金會）和中國GIOP共識2013:推薦活性維生素D優(yōu)于普通維生素D與普通維生素D相比：活性維生素D可能更適于老年人、腎功能不全及1-α羥化酶缺乏者，并還有免疫調節(jié)和抗跌倒作用(增加肌力和平衡能力)活性維生素D包括:1-α羥基維生素D，不需經(jīng)腎臟羥化酶羥化即有活性，推薦劑量0.5～1.0ug/d。第39頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日改善骨微觀，提高骨強度口服2g/日，睡前服用，最好在進食2小時之后

鍶鹽歐洲藥品管理局（EMA）[18]警告：缺血性心臟病、外周血管疾病、腦血管疾病、未控制的高血壓的患者中避免使用鍶鹽[18]AbrahamsenB.OsteoporosInt.2014;25:757-62.第40頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日適應癥：用于提高骨質疏松癥患者的骨量禁忌：不能與華法林合用維生素K2第41頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日1、有腎結石、腎鈣化：

盡量不用鈣和維生素D

用藥前、用藥中常規(guī)B超2、24小時尿鈣高（大于350mg/8.75mmol)調整鈣和維生素D用量3、血鈣高不用鈣和PTH治療中的問題第42頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日4、骨折愈合期：盡量不用抑制骨吸收強的藥，如雙膦酸鹽5、有血栓發(fā)生風險時不用：雌激素、SERMs、鍶鹽；注意：準備坐長途飛機前停用3天以上用藥第43頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日6、被強調需要計算的藥：靜脈輸注的雙膦酸鹽：肌酐清除率＜35mL/min不用甲狀旁腺激素：肌酐清除率＜30mL/min不推薦使用鍶鹽：肌酐清除率＜30mL/min不推薦使用。第44頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日7、口服藥被強調的服用時間：口服雙膦酸鹽：餐前半小時鍶鹽：睡前服用，最好在進食2小時之后維生素K2（四烯甲萘醌）：飯后服用（空腹服用時吸收較差，必須飯后服用）第45頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日8、雙膦酸鹽用藥前要問的病史：口服雙膦酸鹽：有胃及十二指腸潰瘍、返流

性食道炎者不用。預防下頜骨壞死：患有嚴重口腔疾病或需要接受牙科手術的患者不建議用。（如正在服用者可停藥半年以后或骨吸收生化標志物達到正常水平才施行手術，而且手術后至少停用雙膦酸鹽3個月。）

第46頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日可與骨吸收抑制劑或骨形成促進劑聯(lián)合使用同時應用雙膦酸鹽及甲狀旁腺素制劑，不能取得加倍的療效序貫應用骨形成促進劑和骨吸收抑制劑，能較好維持療效，臨床上是可行的抗骨質疏松聯(lián)合用藥不建議同時應用相同作用機制的藥物尚無明確證據(jù)指出各種抗OP藥物序貫應用的禁忌。可根據(jù)個體情況酌情選擇。第47頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日骨質疏松與中醫(yī)學類似名稱有“骨痿”、“骨枯”、“骨極”等。傳統(tǒng)醫(yī)學認為：腎為先天之本，主骨生髓，骨的生長、發(fā)育、強勁、衰弱與腎精盛衰關系密切，腎精充足則骨髓生化有源，骨骼得以滋養(yǎng)強健有力；腎精虧虛則骨髓生化乏源，骨髓失養(yǎng)，骨礦含量下降，骨密度降低而發(fā)生骨質疏松。骨質疏松的中醫(yī)認識第48頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日1.肝腎陰虛證治法：補益腎陰，強身壯骨。方藥：左歸丸。2.腎陽衰微證治法：溫補腎陽，強壯筋骨。方藥：右歸丸。3.血虛水盛證治法：養(yǎng)血利水。方藥：當歸芍藥散。4.氣虛血瘀證治法：益氣養(yǎng)血。方藥：十全大補湯。骨質疏松癥的辯證方藥第49頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日臨床用藥可在符合中醫(yī)辨證論治理論的前提下，選用一些經(jīng)現(xiàn)代藥理研究證實對骨質疏松癥具有針對性治療作用的藥物，如川斷、骨碎補、菟絲子、接骨木、狗脊、萆薢、鹿角膠、阿膠、炙龜甲、炙鱉甲、杜仲、赤芍、川芎、牛膝等。治療骨質疏松癥常用中藥第50頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日骨碎補：功能主治為補腎強骨，續(xù)傷止痛。作用機理（1）提高堿性磷酸酶活性，促進成骨細胞增殖，骨的形成，抑制破骨細胞的吸收，對機體骨代謝起調節(jié)作用。（2）調節(jié)血鈣、甲狀旁腺素水平，促進骨形成，抑制骨吸收。（3）降低血清中LEP（瘦素）、IL-6水平和骨組織ADRB2（β2-1腎上腺素受體）表達，抑制骨吸收。（4）發(fā)揮雄激素效應。第51頁，共60頁，2023年，2月20日，星期日淫羊藿：功能主治為補腎陽，強筋骨，祛風濕