化療藥物本科藥理學(xué)

化療藥物本科藥理學(xué)第1頁/共26頁病原微生物抗微生物藥抗菌作用耐藥性抗病能力致病作用不良反應(yīng)體內(nèi)過程機(jī)體第2頁/共26頁

一、基本概念1.化學(xué)治療藥物：用于微生物、寄生蟲以及惡性腫瘤細(xì)胞所致疾病的藥物，簡稱化療藥。2.化學(xué)治療：微生物、寄生蟲和惡性腫瘤細(xì)胞所致疾病的藥物治療，簡稱化療。3.抗菌藥物：是指對病原菌具有抑制或殺滅作用的藥物，屬于化療藥。第3頁/共26頁

4、抗菌譜：藥物的抗菌范圍。

窄譜：指僅對單一菌種或單一菌屬有抗菌作用

廣譜：不僅對細(xì)菌有作用，而且對衣原體、支原體、立克次體、螺旋體及原蟲等也有抑制作用。5、抗菌活性：是指抗菌藥抑制或殺滅細(xì)菌的能力。

抑菌藥：僅能抑制細(xì)菌的生長繁殖而無殺滅作用的藥物

殺菌藥：既能抑制細(xì)菌的生長繁殖,又能殺滅細(xì)菌的藥物

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評價指標(biāo)：

最低抑菌濃度（MIC）：

能夠抑制培養(yǎng)基中細(xì)菌生長的最低濃度。

最低殺菌濃度（MBC）：

能夠殺滅培養(yǎng)基中細(xì)菌的最低濃度。

抗生素后效應(yīng)（PAE）：抗生素在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度時，細(xì)菌仍受到持久抑制的效應(yīng)。第5頁/共26頁1.抑制細(xì)胞壁的合成2.影響胞漿膜通透性3．影響胞漿內(nèi)生命物質(zhì)的合成

——影響葉酸代謝

——抑制核酸合成

——抑制蛋白質(zhì)合成二、抗菌藥物作用機(jī)制第6頁/共26頁

N-乙酰胞壁酸前體

N-乙酰胞壁酸 消旋酶

合成酶粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸直鏈?zhǔn)恼畴奈咫膹?fù)合物脂載體

二糖復(fù)合物——抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成——胞漿內(nèi)胞漿膜細(xì)胞膜外磷霉素→環(huán)絲氨酸↗

↘萬古霉素↓桿菌肽↓-內(nèi)酰胺類↓第7頁/共26頁——影響胞漿膜通透性——氨基苷類抗菌藥多肽類抗菌藥多烯類抗真菌藥咪唑類抗真菌藥→

通過離子吸附作用→與G-

菌胞漿膜磷脂結(jié)合→與真菌胞漿膜固醇類物質(zhì)結(jié)合→抑制真菌胞漿膜麥角固醇合成第8頁/共26頁

谷氨酸食物+二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶

二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸+對氨苯甲酸一碳單位(PABA)

核酸合成——

影響葉酸代謝——↑磺胺砜類對氨水楊酸↑甲氧芐啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶第9頁/共26頁喹諾酮類抑制DNA回旋酶→復(fù)制受阻→DNA合成↓利福平抑制依賴DNA的RNA多聚酶→轉(zhuǎn)錄受阻→mRNA↓——抑制核酸合成——第10頁/共26頁氨基苷類氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類林可霉素類︱抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成︱第11頁/共26頁氨基苷類→影響蛋白質(zhì)合成全過程四環(huán)素類→通過與30S

核糖體亞基結(jié)合氯霉素類林可霉素類通過與50S核糖體亞基結(jié)合大環(huán)內(nèi)酯類第12頁/共26頁

三、病原菌的耐藥性

耐藥性：是指病原體或腫瘤細(xì)胞對反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。

注意：與耐受性相區(qū)別第13頁/共26頁（二）細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制1、產(chǎn)生滅活酶

①水解酶：如-內(nèi)酰胺酶青霉素型：水解青霉素類

頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類

②合成酶（鈍化酶）：如乙?；?、磷酸化酶、核苷化酶等將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上使藥物失活。

第14頁/共26頁2、改變靶位結(jié)構(gòu)

（1）改變靶蛋白結(jié)構(gòu)，降低與抗生素的親和力如：鏈霉素耐藥菌株的核蛋白體30S亞基上的P10蛋白發(fā)生了構(gòu)象變化

（2）增加靶蛋白數(shù)量

如：金葡菌對甲氧西林的耐藥

（3）生成耐藥靶蛋白

如：金葡菌與青霉素結(jié)合蛋白發(fā)生改變，與β-內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥

第15頁/共26頁3、降低細(xì)胞膜的通透性多種方式使藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi)如：四環(huán)素的耐藥產(chǎn)生三種新蛋白質(zhì)阻塞胞壁水孔等；（P206）4、改變代謝途徑如：耐磺胺藥的細(xì)菌自身產(chǎn)生PABA或直接利用葉酸轉(zhuǎn)化為二氫葉酸

第16頁/共26頁細(xì)菌獲得耐藥性的方式1.天然耐藥菌株（固有耐藥性）：敏感菌被殺滅，天然耐藥菌株存活。2.染色體基因突變：產(chǎn)生率低3.質(zhì)粒傳播：質(zhì)粒，染色體的基因物質(zhì)。R因子，攜帶耐藥基因的質(zhì)粒，可通過接合、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)等方式在細(xì)胞間傳遞耐藥信息。第17頁/共26頁四、抗菌藥的合理應(yīng)用

用藥原則：1、明確診斷：臨床診斷、病原診斷2、合理選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動學(xué)和不良反應(yīng)3、調(diào)整劑量和療程：根據(jù)肝腎功能、生理及病理狀態(tài)4、防止濫用：（1）杜絕不必要用藥：如病毒感染（2）避免局部用藥（3）控制預(yù)防用藥（4）合理聯(lián)合用藥第18頁/共26頁預(yù)防用藥的指征1、預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)：如芐星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性鏈球菌2、傳染性疾病流行期：如SD預(yù)防流腦3、預(yù)防新生兒眼炎：如紅霉素、四環(huán)素預(yù)防新生兒淋球菌、沙眼衣原體眼炎4、預(yù)防外科術(shù)后感染：如新霉素用于腸道術(shù)前給藥，青霉素用于心臟手術(shù)前5、其他：如青霉素預(yù)防戰(zhàn)傷氣性壞疽第19頁/共26頁聯(lián)合用藥——目的

1.增強(qiáng)療效

2.減少不良反應(yīng)

3.延緩或減少耐藥性產(chǎn)生

4.擴(kuò)大抗菌譜第20頁/共26頁

1.病因未明的嚴(yán)重感染如急性重癥感染

2.單一藥物難以控制的嚴(yán)重感染如細(xì)菌性心內(nèi)膜炎

3.單一藥物難以控制的混合感染如腹腔臟器穿孔

4.延緩耐藥性的產(chǎn)生如抗結(jié)核藥

5.減少毒性，增強(qiáng)療效

6.藥物不易滲入的部位感染如青霉素+SD預(yù)防流腦聯(lián)合用藥——指征第21頁/共26頁1.協(xié)同作用（增強(qiáng)）：1+12

2.相加作用：1+1=2

3.無關(guān)作用：1+1=1

4.拮抗作用：1+11

聯(lián)合用藥——結(jié)果第22頁/共26頁藥物分類：Ⅰ繁殖期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素類Ⅱ靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、多粘菌素類Ⅲ快效抑菌藥：四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類Ⅳ慢效抑菌藥：磺胺類

Ⅰ+Ⅱ：協(xié)同Ⅱ+Ⅲ：相加或協(xié)同

Ⅰ+Ⅲ：拮抗Ⅱ+Ⅳ：無關(guān)或相加Ⅰ+Ⅳ：無關(guān)或相加Ⅲ+Ⅳ：相加如何正確地聯(lián)合用藥第23頁/共26頁五、藥物分類根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與臨床用途，抗菌藥物通常分為：（一）-內(nèi)酰胺類抗生素（二）氨基苷類抗生素（三）大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素（四）四環(huán)素類及氯霉素類抗生素（五）人工合成抗菌藥（六）抗結(jié)核病及抗麻風(fēng)病藥（七）抗真菌藥與抗病毒藥第