華氏巨球蛋白血癥

華氏巨球蛋白血癥第1頁/共36頁基本概念最早于1944年由Waldenstrom描述,故又稱Waldenstrom巨球蛋白血癥；主要表現(xiàn)為：骨髓中有漿樣淋巴細(xì)胞浸潤合成單克隆lgM第2頁/共36頁2001年WHO關(guān)于淋巴造血組織分類中，從的臨床病理學(xué)分型，將其歸類為淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤(LPL)第3頁/共36頁淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤華氏巨球蛋白血癥二者之間有何關(guān)聯(lián)？第4頁/共36頁LPL＆WMLPL是由小B細(xì)胞、漿細(xì)胞淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成的惡性腫瘤;以骨髓或肝、脾、淋巴結(jié)內(nèi)淋巴漿細(xì)胞浸潤;血清中存在大量單克隆lgM為特征。VijayA，GertzMA．認(rèn)為：WM主要表現(xiàn)為LPL累及骨髓并且伴有不同程度的血清IgM蛋白增高。關(guān)于WM本質(zhì)問題的探討一直存在爭議第5頁/共36頁2002年關(guān)于WM的第二次國際工作組會議進(jìn)一步明確WM僅在LPL累及骨髓，并伴有血清IgM增高時(shí)才能診斷，并提出關(guān)于WM明確的診斷標(biāo)準(zhǔn),見表1第6頁/共36頁WM是LPL最主要的亞型第7頁/共36頁除WM外，還有繼發(fā)性巨球蛋白血癥，是指在其他類型淋巴瘤中伴發(fā)的IgM升高，如：第8頁/共36頁本質(zhì)概念1詳細(xì)特點(diǎn)2治療方法3第9頁/共36頁流行病學(xué)LPL/WM是一種較為罕見的惰性淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤；占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的1％-2％，占非霍奇金淋巴瘤的不足5％,年發(fā)病率約3／10^6;發(fā)病年齡25-92歲，其中位發(fā)病年齡為63-68歲，男性多于女性，有癥狀患者中位生存時(shí)間為5-6年。第10頁/共36頁發(fā)病因素有大量關(guān)于家庭性疾病的報(bào)道，包括WM及其他B淋巴細(xì)胞增生性疾病在多代中群發(fā)的現(xiàn)象，由此可見本病與遺傳因素有關(guān)。第11頁/共36頁本病是否與環(huán)境因素有關(guān)還不肯定；感染、自身免疫病或特殊職業(yè)暴露所引起的慢性抗原刺激與WM沒有明確的關(guān)系;關(guān)于丙型肝炎病毒(HcV)、人類皰疹病毒8(HHV_8)與WM之間相互關(guān)聯(lián)的證據(jù)仍有爭論。第12頁/共36頁臨床表現(xiàn)臨床癥狀通常不明顯，且無特異性，最常見的是疲乏、厭食及體重下降。在疾病進(jìn)展前數(shù)年就可出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象及周圍神經(jīng)癥狀。215例WM患者臨床癥狀和體征發(fā)生率第13頁/共36頁體征少數(shù)患者以肝、脾、淋巴結(jié)腫大為主要表現(xiàn)紫癜常與冷凝球蛋白血癥有關(guān)，少數(shù)與輕鏈淀粉樣變性有關(guān)。215例WM患者臨床癥狀和體征發(fā)生率第14頁/共36頁腫瘤浸潤臨床癥狀I(lǐng)gM的增高第15頁/共36頁腫瘤浸潤引起的癥狀：廣泛的骨髓浸潤引起全血細(xì)胞減少，但溶骨性損害在WM患者很少見；淋巴結(jié)及肝、脾腫大；有時(shí)可見腫瘤浸潤肺部引起肺部結(jié)節(jié)、腫塊、胸腔積液等表現(xiàn)；浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起頭痛、頭昏、聽覺受損、共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫等癥狀；其他臟器受侵犯引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。第16頁/共36頁第17頁/共36頁疲乏、頭痛、視力模糊、黏膜出血傾向和意識障礙以至昏迷雷諾現(xiàn)象、手足發(fā)紺、壞死、潰瘍、紫癜和寒冷性蕁麻疹導(dǎo)致出血異常無力、紫癜、關(guān)節(jié)痛、蛋白尿、腎衰，對稱性、遠(yuǎn)端進(jìn)行性的感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病伴單神經(jīng)病(如垂足或垂腕)引發(fā)冷凝集溶血性貧血主要表現(xiàn)為抗髓鞘相關(guān)糖蛋白(MAG)相關(guān)的表現(xiàn)；并引起進(jìn)行性的疼痛感覺神經(jīng)病，永久運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病臨床表現(xiàn)第18頁/共36頁實(shí)驗(yàn)室檢查幾乎所有WM患者的紅細(xì)胞沉降率(ESR)都增快，這是血中巨球蛋白存在的強(qiáng)有力證據(jù)；凝血異常多為凝血時(shí)間延長；對所有腎病綜合征、心肌病、肝大或周圍神經(jīng)病變的患者都應(yīng)除外輕鏈淀粉樣變性；血清和尿免疫固定電泳檢測出單克隆IgM蛋白,75-80%的患者單克隆IgM輕鏈為k型;全血黏滯性測量中低切變率是提示W(wǎng)M患者血流動(dòng)力學(xué)改變的最好指標(biāo)，眼底鏡檢查是診斷高黏滯性的一個(gè)很好的方法；第19頁/共36頁骨髓檢查由于骨髓穿刺?！案沙椤?，因此必須進(jìn)行骨髓活檢。第20頁/共36頁免疫表型Owen等分析了111例WM，發(fā)現(xiàn)90％的病例表達(dá)sIg+CD19+CD20+CD5-CD1O-CD23-，參考1。Remstein等析26例WM，所有病例均表達(dá)sIgCD19CD20，58％的病例不表達(dá)CD5CD10CD23。參考2

。12第21頁/共36頁WM的淋巴樣漿細(xì)胞表達(dá)泛B細(xì)胞標(biāo)志物(CD19、CD20、CD22)、胞漿IgS、FMC7.2、BCL2、PAX5、CD38和CD79a，不表達(dá)CD10CD23。

5％～20％的患者表達(dá)CD5，CD5存在時(shí)不能排除WM的診斷。第22頁/共36頁遺傳學(xué)到目前為止，尚未發(fā)現(xiàn)LPL特征性的染色體或融合基因異常;常見的細(xì)胞遺傳學(xué)異常有6q21—21.1的缺失(占55％)、4或5號染色體三體、8號染色體單體;參考1,2另外WM沒有IgH開關(guān)基因的重組，有助于鑒別以IgH開關(guān)區(qū)重組為主要特征的IgM骨髓瘤。參考3123第23頁/共36頁鑒別診斷第24頁/共36頁本質(zhì)概念1詳細(xì)特點(diǎn)2治療方法3第25頁/共36頁預(yù)后判斷LPL自然病程大約5-1O年。2006年美國血液病年會制定了新的WM預(yù)后評分系統(tǒng)(IPSSWM)，根據(jù)五大危險(xiǎn)因素：Hb≤115gBPC≤100×10^9／Lβ2-MG>3mg／L血清IgM>70g/L年齡>65歲中危組低危組高危組第26頁/共36頁中危組低危組高危組Hb≤115gBPC≤100×10^9／Lβ2-MG>3mg／L血清IgM>70g/L年齡>65歲小于一個(gè)危險(xiǎn)因素多于2個(gè)危險(xiǎn)因素五年生存率87%五年生存率68%五年生存率36%第27頁/共36頁治療策略WM／LPL仍然是不可治愈的疾病，大多數(shù)患者死于疾病進(jìn)展；“觀察、等待”是無癥狀患者的標(biāo)準(zhǔn)治療策略，其10年的生存率達(dá)到70％-75％；第28頁/共36頁治療指征當(dāng)患者臨床表現(xiàn)有血細(xì)胞減少(Hb<100g／L、BPC<100×10^9／L)、臟器腫大、高黏滯血癥、嚴(yán)重的神經(jīng)病變、淀粉樣變性、冷球蛋白血癥、冷凝集素綜合征或有證據(jù)表明疾病轉(zhuǎn)化時(shí)需要立即治療第29頁/共36頁治療藥物主要的治療藥物包括烷化劑、核苷類似物和利妥昔單抗，可單獨(dú)應(yīng)用或與其他藥物聯(lián)合;一些新的治療藥物及治療方案正在探索之中，如蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、單克隆抗體如CD52單抗等。第30頁/共36頁烷化劑(苯丁酸氮芥（0.1mg/kg））:在臨床實(shí)踐中應(yīng)用苯丁酸氮芥治療WM已逐漸減少，因其遠(yuǎn)期并發(fā)MDS和急性白血病的概率增加。核苷類似物（氟達(dá)拉濱(30mg／m2)和克拉屈濱）：總體反應(yīng)率為40％-100％，主要的不良反應(yīng)是骨髓抑制和免疫抑制。不少報(bào)道認(rèn)為會造成患者向彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤或MDS轉(zhuǎn)化的概率增高。利妥昔單抗(375mg／m2):單獨(dú)治療反應(yīng)率較低，只有20％～50％，且治療反應(yīng)發(fā)生較晚。部分患者可發(fā)生血清lgM的升高，且并不能延長患者的無疾病進(jìn)展生存時(shí)間。第31頁/共36頁一線治療單克隆抗體(如利妥昔單抗)；核苷類似物(如氟達(dá)拉濱或克拉屈濱)；烷化劑(如苯丁酸氮芥)；聯(lián)合治療(核苷類似物+烷化劑；核苷類似物+利妥昔單抗；核苷類似物+烷化劑+利妥昔單抗；環(huán)磷酰胺為基礎(chǔ)的方案+利妥昔單抗；免疫調(diào)節(jié)劑+利妥昔單抗)。第32頁/共36頁其他治療CD52單抗：二期臨床試驗(yàn)，總有效率76%，PR32%，治療相關(guān)副作用較大，主要為感染；[1]CD40L以及sCD27，可以作為新的治療靶點(diǎn)；1第33頁/共36頁硼替佐米：一項(xiàng)多中心研究顯示，起效較為迅速，中位起效時(shí)間為1.4