反應(yīng)設(shè)置和項目的安排

反應(yīng)設(shè)置和項目的安排第1頁/共17頁1.2設(shè)備儀器的選擇:檢查玻璃儀器和反應(yīng)設(shè)備.玻璃儀器有無裂痕,加熱器是否正?？捎?鐵架臺是否穩(wěn)固.正確選擇玻璃儀器和攪拌子的大小.均相反應(yīng),液面<2/3,;非均相,回流或氣體的產(chǎn)生<?,無水無氧的反應(yīng)時更應(yīng)注意.攪拌裝置的選擇:機械攪拌>2L的固液反應(yīng),強力攪拌:>3L的均相.250mL~2L;磁力攪拌:25~250mL.第2頁/共17頁1.3投料:想清楚投料比:試劑昂貴與否,是否有利于后處理和純化.總之,要基于反應(yīng)的機理上來選擇.反應(yīng)溶劑的使用:一般是底物的濃度嚴(yán)格控制在0.3~0.5mol/L.對Neat反應(yīng)要混合均勻.加料次序:原則是,固體物或液體物加入到液體物中.注意放熱反應(yīng)防止噴料.控制好溫度,尤其是低溫的反應(yīng)更應(yīng)注意.第3頁/共17頁1.4:反應(yīng)的具體細(xì)節(jié)有氣體產(chǎn)生和需要通入氣體的反應(yīng)一定要有氣體導(dǎo)出裝置.切記不可將反應(yīng)體系為完全封閉的.注意尾氣的吸收.酸,堿性的.出氣口應(yīng)在裝置的最高處.需控溫的反應(yīng)(低溫,加熱和反熱的反應(yīng)).要用溫度計至于多口瓶上,要內(nèi)外溫都要監(jiān)控!熱浴的選擇:盡量用油浴易控溫.50~160度.>160度用電熱套或沙浴.冷卻反應(yīng):0度,碎冰,;-5~-18度,冰鹽浴(NaCl,NaNO3);-50~-78度,干冰丙酮,-78~-100度乙醇液氮.封管反應(yīng):無水無氧操作:玻璃儀器要烘干(120度左右),瓶口處用橡膠塞以便注射器的使用.要氮氣置換至少三次.用重新處理的溶劑.第4頁/共17頁有機金屬試劑的量取和轉(zhuǎn)移:取少量時用注射器,要用氮氣球置于試劑瓶上避免負(fù)壓.大量使用時用聚四氟乙烯導(dǎo)管氮氣壓出.NaH,LAH,Na,K,Li的使用:注意安全使用!取LAH時不可用鐵制勺,用木制或塑料的.Na,K,Li保存于石蠟油或煤油中,使用前用石油醚洗滌.催化加氫反應(yīng):一定要做好氮氣和氫氣的置換(至少三次).Pd/C,Re-Ni易于自燃!第5頁/共17頁第6頁/共17頁第7頁/共17頁第8頁/共17頁反應(yīng)的跟蹤和檢測檢測反應(yīng)是反應(yīng)成功的關(guān)鍵.檢測手段:TLC是最重要簡便直接的.NMR是終極手段,其它還有LC-MS,HPLC,GC,GC-MS,IR,UV,X-Ray等輔助手段.何時檢測:可通過實驗現(xiàn)象,溫度的變化,顏色的變化,氣體或沉淀的析出等.一般反應(yīng)半個小時要檢測,從快速到慢的反應(yīng),可從幾分到幾小時內(nèi)檢測.過夜反應(yīng):過夜前后要檢測.第9頁/共17頁反應(yīng)的后處理和產(chǎn)物的純化后處理是根據(jù)反應(yīng)物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行的.先通過萃取(主要是除去大部分的鹽,高沸點極性溶劑等),酸堿洗.過濾等得到粗產(chǎn)品.粗產(chǎn)品進(jìn)一步精制一般通過重結(jié)晶,柱層析,Pre-HPLC,Pre-TLC,蒸餾,升華等.其中重結(jié)晶,柱層析是最重要的手段!掌握好這兩個手段是合成技能提高的重要標(biāo)志.第10頁/共17頁2.1項目安排合理安排項目:小試和放大要交叉進(jìn)行,保持二者的連貫性.項目需優(yōu)化的要一次性想到文獻(xiàn)中提到的所有方法,集中起來平行反應(yīng).切不可等一個小試完了再進(jìn)行下一個.時間是最重要的!!!沒有接觸的反應(yīng)最好上午做,便于跟蹤反應(yīng),4~5個小時未進(jìn)行完且轉(zhuǎn)化率低時可考慮改變反應(yīng)條件，如提高反應(yīng)溫度.第11頁/共17頁2.2小試和放大2.2.1小試:小試非常重要!從毫克到數(shù)十克不等,一般滿足項目后面4~5步以上的反應(yīng),且每步要留有幾十毫克的標(biāo)準(zhǔn)樣品,最好是要有核磁譜圖,尤其是新的項目關(guān)鍵中間體必須有正確核磁譜圖方可進(jìn)行放大實驗.小試操作必須嚴(yán)格.尤其是對金屬試劑參與的反應(yīng)一定要用新制干燥的溶劑.小試一定要有結(jié)論:嚴(yán)格按照文獻(xiàn)后處理操作不擅自改動.是否得到目標(biāo)物,產(chǎn)率如何,分離純化方法是什么等.第12頁/共17頁2.2.2放大:放大要非常謹(jǐn)慎!小試得到正確結(jié)論后方可放大，第一次放大到十倍.謹(jǐn)記:不可盲目放大.不可把原料一次性放大,否則出了問題無法挽回!要循序漸進(jìn).可平行幾個反應(yīng),集中后處理.嚴(yán)格按照小試的條件對前一兩步中間體的制備,如果是反應(yīng)簡單,產(chǎn)率高的,原料廉價的可不經(jīng)過小試直接放大,節(jié)約寶貴的時間!!但反應(yīng)要嚴(yán)格監(jiān)控.第13頁/共17頁2.3項目進(jìn)行中的原則:優(yōu)先選擇已有的文獻(xiàn)方法.鼓勵有自己的想法.路線和工作計劃確定后不可輕易更改.要準(zhǔn)確計算起始原料的用量,避免從頭來過.最好是每步中間體要得到純品.不可將粗品進(jìn)行到底.特別是在最后一步反應(yīng)前,中間體必須進(jìn)行純化!第14頁/共17頁總之:從現(xiàn)象和本質(zhì)上理解反應(yīng).設(shè)置要合理