發(fā)現(xiàn)煙囪清掃工患陰囊癌

發(fā)現(xiàn)煙囪清掃工患陰囊癌第1頁/共78頁P(yáng)atersonInstituteforCancerResearch,CRCManchester,UK第2頁/共78頁第3頁/共78頁第4頁/共78頁第5頁/共78頁第6頁/共78頁Anycommongroundinthesepictures?Chimney!第7頁/共78頁Findingofchemicalcarcinogen1775Pott發(fā)現(xiàn)煙囪清掃工患陰囊癌1895Rehn發(fā)現(xiàn)染料工人患膀胱癌1915Yamagiwa,Ichikawa（山極、市川）用煤焦油誘發(fā)兔耳皮膚癌1973CesareMaltoni證明氯乙烯可在老鼠引起肝血管肉瘤（angiosarcoma）；1974JohnCreech發(fā)現(xiàn)氯乙烯引起人同樣的肝腫瘤第8頁/共78頁Causesoftumorentironmentchemicalphysicalbiologicalbodygeneticimmunologicalhormone第9頁/共78頁ChemicalcarcinogenSummarizationInjuryandrepairofDNACommoncarcinogensandeffectmechanismoriginkindseffectmechanism第10頁/共78頁Summarizationofchemicalcarcinogen第11頁/共78頁一、分類根據(jù)對(duì)人類的作用分肯定definedcarcinogen可疑suspectedcarcinogen潛在potentialcarcinogen根據(jù)作用機(jī)理分遺傳毒非遺傳毒第12頁/共78頁根據(jù)對(duì)人類的作用分肯定確認(rèn)

多種動(dòng)物流行病學(xué)一致結(jié)果多屬動(dòng)物臨床多個(gè)實(shí)驗(yàn)室科研量-效關(guān)系第13頁/共78頁根據(jù)對(duì)人類的作用分可疑

接觸時(shí)間-發(fā)癌率關(guān)系體外轉(zhuǎn)化、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)充分個(gè)別臨床報(bào)告但無流行病學(xué)證據(jù)第14頁/共78頁根據(jù)對(duì)人類的作用分潛在結(jié)構(gòu)與被肯定者相似動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有某些陽性結(jié)果無資料證明對(duì)人有致癌性第15頁/共78頁法國里昂IARC資料833種1組確認(rèn)為人致癌物752A組可疑致癌物 592B組潛在致癌物227InternationalAgencyforResearchonCancer第16頁/共78頁法國里昂IARC資料主席DrJohnHigginson和DrCalumMuir致癌物5個(gè)特征一組人或動(dòng)物接觸某種化合物后，其癌癥發(fā)生率超過對(duì)照組接觸該種化合物機(jī)會(huì)增加，其所引起的癌癥也增加癌癥發(fā)生率與該化合物的劑量有關(guān)控制該化合物的接觸即直接左右癌癥的發(fā)生動(dòng)物誘癌產(chǎn)生與人類相似的腫瘤，同時(shí)該化合物在動(dòng)物體內(nèi)代謝途徑也發(fā)現(xiàn)于人體第17頁/共78頁法國里昂IARC資料肯定 芳香胺聯(lián)苯胺 多環(huán)芳烴苯并芘 砷石棉 黃曲霉毒素 吸煙 氮芥非那西丁第18頁/共78頁法國里昂IARC資料可疑 亞硝胺 甲醛

DDT

糖精第19頁/共78頁法國里昂IARC資料潛在 某些農(nóng)藥 某些激素和藥物第20頁/共78頁美國NCI資料

致癌因素受影響器官職業(yè)木材鼻木工皮革鼻膀胱制革制鞋鎳鼻竇肺冶煉電解砷皮膚肺肝礦冶殺蟲劑化學(xué)釀酒石油化工鼻咽肺皮煤煙焦油肺咽皮礦化煙囪苯骨髓染料油漆皮鞋第21頁/共78頁根據(jù)作用機(jī)理分遺傳毒作用直接作用親電子性，與DNA直接作用氮芥烷化劑間接作用體內(nèi)代謝→親電子性多環(huán)芳烴芳香胺無機(jī)金屬鉻鎳（砷）第22頁/共78頁根據(jù)作用機(jī)理分間接作用 前致癌物precarcinogen

近致癌物proximatecarcinogen

終致癌物ultimatecarcinogen第23頁/共78頁根據(jù)作用機(jī)理分非遺傳毒作用固態(tài)物質(zhì)金屬（石棉）塑料片植入激素免疫抑制劑削弱免疫功能激活潛在致瘤病毒促瘤物單獨(dú)不能致瘤如巴豆油TPA其它協(xié)同致瘤物第24頁/共78頁二、來源食物——食物中存在 制備烹調(diào)保存時(shí)產(chǎn)生 污染亞硝胺類食品添加劑奶油黃香料煙熏糖精貯存時(shí)被污染黃曲霉毒素飲酒第25頁/共78頁二、來源硝酸鹽亞硝酸鹽 二級(jí)胺

胃酸 亞硝胺第26頁/共78頁二、來源大氣污染工業(yè)致瘤物多環(huán)芳烴聯(lián)苯胺甲醛第27頁/共78頁二、來源吸煙/forus/knowledge/shijiwuyanri.htm第28頁/共78頁二、來源吸煙丙酮 一種脫漆劑氨 用以生產(chǎn)地板清潔劑砒霜 劇毒品一氧化碳 有害氣體DDT

殺蟲劑，一種有機(jī)氯農(nóng)藥氰化氫 煤氣中的毒素萘 樟腦丸中的致命成分焦油 只配用來鋪馬路的一種臭味物質(zhì)尼古丁 殺蟲劑第29頁/共78頁二、來源吸煙第30頁/共78頁第31頁/共78頁二、來源藥物化療藥甲基芐肼環(huán)磷酰胺馬利蘭長春新鹼6MP溶肉瘤素順鉑阿霉素氮芥含非那西丁的鎮(zhèn)痛藥乙底酚雌激素黃體酮避孕藥抗生素氯霉素滅滴靈抗甲狀腺丙基硫氧嘧啶第32頁/共78頁三、基本生物學(xué)和生化特點(diǎn)致瘤作用與劑量關(guān)系成正比積累和協(xié)同summationeffect

synergisticeffect較長的潛伏期（人5～30年）第33頁/共78頁三、基本生物學(xué)和生化特點(diǎn)多階段作用激發(fā)促進(jìn)第34頁/共78頁癌變的兩階段學(xué)說1942Berenblun實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn) 處理方法 癌腫

iiiiiiiiiiiiii +(3/102)iooooooooo -opppppppp -(1/106)ippppp +(36/83)ppppi -第35頁/共78頁致癌物與促癌物的協(xié)同作用致癌的二階段學(xué)說致癌物激發(fā)過程促癌物促進(jìn)過程第36頁/共78頁三、基本生物學(xué)和生化特點(diǎn)體內(nèi)代謝環(huán)氧化/羥化氧化還原 激活水解 雙重作用結(jié)合 解毒脫烷基化第37頁/共78頁三、基本生物學(xué)和生化特點(diǎn)與體內(nèi)代謝有關(guān)酶類

混合功能氧化酶系統(tǒng)細(xì)胞色素P450,P44810個(gè)家族100多個(gè)基因存在于滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體中對(duì)不同類型的化學(xué)致癌物有不同作用第38頁/共78頁三、基本生物學(xué)和生化特點(diǎn)第39頁/共78頁RT-PCR方法檢測(cè)P4502E1mRNA水平胚胎鼻咽組織8例100%陽性鼻咽癌活檢組織10例80%陽性鼻咽癌細(xì)胞系5株(CNE1,CNE2,HNE1,2,3)體外惡性轉(zhuǎn)化的鼻咽細(xì)胞系1株(7429)100%陽性經(jīng)DNP處理的胚胎鼻咽組織表達(dá)增加第40頁/共78頁三、基本生物學(xué)和生化特點(diǎn)第41頁/共78頁將人P4502E1基因?qū)隢IH3T3細(xì)胞篩選出表達(dá)人P4502E1基因的細(xì)胞株DNP誘導(dǎo)人P4502E1基因表達(dá)增加第42頁/共78頁三、基本生物學(xué)和生化特點(diǎn)多數(shù)有親電子基團(tuán)能與細(xì)胞蛋白質(zhì)及核酸的親核基團(tuán)共價(jià)結(jié)合成為大分子加合物（macromolecularadducts

）多數(shù)為G第43頁/共78頁AGTC367第44頁/共78頁四、化學(xué)致瘤物的檢出流行病學(xué)調(diào)查長期整體動(dòng)物測(cè)試實(shí)驗(yàn)室檢查體外培養(yǎng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化Ames實(shí)驗(yàn)染色體、DNA損傷第45頁/共78頁四、化學(xué)致瘤物的檢出體外培養(yǎng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化培養(yǎng)傳代建系接種細(xì)胞受試物處理第46頁/共78頁四、化學(xué)致瘤物的檢出Ames試驗(yàn)（鼠傷寒沙門氏菌營養(yǎng)缺陷型回復(fù)突變?cè)囼?yàn)）回復(fù)突變受試物處理缺陷型菌株需組氨酸野生型菌株不需組氨酸肝微粒體酶第47頁/共78頁四、化學(xué)致瘤物的檢出無組氨酸培養(yǎng)基接種缺陷型菌株受試物1處理受試物2處理+-Ames試驗(yàn)（鼠傷寒沙門氏菌營養(yǎng)缺陷型回復(fù)突變?cè)囼?yàn)）第48頁/共78頁四、化學(xué)致瘤物的檢出染色體、DNA損傷SCE（姐妹染色體互換）MN（微核）Comet（彗星試驗(yàn)）32P-后標(biāo)記和氣相-質(zhì)譜儀分析ELISA第49頁/共78頁四、化學(xué)致瘤物的檢出染色體、DNA損傷SCE（姐妹染色體互換）MN（微核）BrdU/IdU第50頁/共78頁四、化學(xué)致瘤物的檢出染色體、DNA損傷Comet照后CNE-2Z出現(xiàn)明顯的彗星形狀第51頁/共78頁四、化學(xué)致瘤物的檢出染色體、DNA損傷Comet未處理細(xì)胞呈球形照后CNE-2Z出現(xiàn)明顯的彗星形狀第52頁/共78頁五、預(yù)防取消、取代尚在使用的合成致瘤物控制、少接觸工業(yè)生成的致瘤物控制環(huán)境污染定期檢測(cè)完善檢測(cè)方法加強(qiáng)高危人群監(jiān)護(hù)早診斷研究藥物（如免疫抑制劑）的致瘤量并加以控制第53頁/共78頁InjuryandrepairofDNA第54頁/共78頁一、DNA損傷類型堿基損傷堿基置換正常-G-C-A-T-A-C-G--C-G-T-A-T-G-C-替代缺失-G-C-A-G-A-C-G--C-G-T-C-T-G-C--G-C-A-

-A-C-G--C-G-T-

-T-G-C-插入顛換-G-C-A-G-T-A-C-G--C-G-T-C-A-T-G-C--G-C-A-A-A-C-G--C-G-T-T-T-G-C-第55頁/共78頁一、DNA損傷類型堿基損傷堿基置換嘧啶二聚體堿基烷化甲基化（O6-Met）堿基脫落DNA交聯(lián)（鏈交）第56頁/共78頁一、DNA損傷類型堿基損傷DNA斷裂單鏈斷裂雙鏈斷裂磷酸酯化第57頁/共78頁一、DNA損傷類型DNA損傷的后果移碼突變點(diǎn)突變影響DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄第58頁/共78頁二、DNA損傷的修復(fù)切除核苷酸切除堿基切除復(fù)制后修復(fù)烷化堿基適應(yīng)性修復(fù)第59頁/共78頁三、DNA損傷修復(fù)與癌變修復(fù)緩慢內(nèi)切酶活性低（如著色性干皮?。?fù)制后修復(fù)仍有錯(cuò)誤表達(dá)第60頁/共78頁Commoncarcinogensandeffectmechanism第61頁/共78頁一、芳香烴如苯并芘苯CC蒽苯蒽苯并芘二甲基苯蒽第62頁/共78頁一、芳香烴如苯并芘環(huán)氧化酶水化酶OOHOHOOHOHO+OHNNNONNOHOHOOHR178第63頁/共78頁二、芳香胺如2-乙酰氨基芴羥化酶-NH-CO-CH3-NH-CO-CH3OH-N-CO-CH3OH-N-CO-CH3O-SO3-N-CO-CH3+磺基轉(zhuǎn)移酶-N-CO-CH3R排泄第64頁/共78頁三、亞硝胺如二烷基亞硝胺羥化酶R-CR-CN-NOR-CR-CN-NOOHR-C-N-NOR-COHR-C-N+≡N-OH-R-C-N≡N-OH-RR-CR-CNNO2R-CR-CNNH2水解酶疊氮烷排泄第65頁/共78頁三、亞硝胺如二烷基亞硝胺致癌特點(diǎn)為間接致癌物水、脂雙溶分布廣泛不穩(wěn)定致癌活性強(qiáng) 少量多次或一次沖擊經(jīng)胎盤器官特異性對(duì)其它致癌物有協(xié)同作用

第66頁/共78頁三、亞硝胺如二烷基亞硝胺致癌例子二亞硝基哌嗪誘癌試驗(yàn)食管癌亞硝胺病因與癌變機(jī)理胃癌與亞硝酰胺的關(guān)系

第67頁/共78頁二亞硝基哌嗪誘癌試驗(yàn)SD大鼠二亞硝基哌嗪誘癌試驗(yàn)3月后約65%患鼻咽癌第68頁/共78頁二亞硝基哌嗪誘癌試驗(yàn)人胚鼻咽上皮二亞硝基哌嗪誘癌試驗(yàn)人胚鼻咽上皮接種二亞硝基哌嗪發(fā)現(xiàn)浸潤性癌第69頁/共78頁食管癌亞硝胺病因與癌變機(jī)理食管癌與亞硝胺暴露

高發(fā)（林縣）低發(fā)（范縣）糧食中亞硝胺 高 低井水中亞硝胺* 高 亞硝酸鹽 高酸菜中硝酸鹽亞硝酸鹽 高膳食中亞硝胺* 高 較高胃液中亞硝胺* 高