GMP自檢方式與方法

GMP自檢方式方法國(guó)家藥監(jiān)總局高研院培訓(xùn)內(nèi)容匯報(bào)匯報(bào)人：**GMP自檢方式與方法第1頁(yè)在年04月22日—04月25日，國(guó)家食品、藥品監(jiān)督管理總局高級(jí)研修學(xué)院在成都舉行了制藥企業(yè)GMP疑難與關(guān)鍵問(wèn)題及自檢培訓(xùn)班，期間有五位老師給做了4天，共八個(gè)專(zhuān)題講座。從不一樣角度對(duì)企業(yè)當(dāng)前存在問(wèn)題做了分析和答疑。前言GMP自檢方式與方法第2頁(yè)目錄CONTENTS自檢目標(biāo)1自檢方法2中藥GMP自檢側(cè)重點(diǎn)3分析中心自檢4GMP自檢方式與方法第3頁(yè)1自檢目標(biāo)Part

自檢即企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量審計(jì)，是指藥品生產(chǎn)企業(yè)按現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)要求對(duì)企業(yè)內(nèi)部藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理進(jìn)行檢驗(yàn)?！蚰繕?biāo)◎相同點(diǎn)◎不一樣點(diǎn)GMP自檢方式與方法第4頁(yè)自檢目標(biāo)1、符合性：評(píng)定藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理過(guò)程與GMP及相關(guān)法規(guī)、規(guī)范要求是否一致。2、適宜性：評(píng)定企業(yè)是否依據(jù)GMP及相關(guān)法規(guī)制訂企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理思想，管理模式等制度。3、有效性：評(píng)定企業(yè)制訂生產(chǎn)質(zhì)量管理文件系統(tǒng)是否在實(shí)施生產(chǎn)質(zhì)量管理過(guò)程中得到有效落實(shí)和執(zhí)行。目標(biāo)GMP自檢方式與方法第5頁(yè)自檢目標(biāo)都是審計(jì)，都是依照國(guó)家法規(guī)進(jìn)行相同外部、內(nèi)部不一樣GMP自檢方式與方法第6頁(yè)自檢目標(biāo)處理問(wèn)題、處理問(wèn)題發(fā)覺(jué)問(wèn)題、識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)不走形式、不走過(guò)場(chǎng)一二三目標(biāo)GMP自檢方式與方法第7頁(yè)2自檢方法PartGMP自檢方式與方法第8頁(yè)自檢方法按系統(tǒng)系統(tǒng)、深入。適合用于資深者。需要檢驗(yàn)者有較高GMP體系理念。按部門(mén)快速、方便。適用與日常檢驗(yàn)。不過(guò)難以檢驗(yàn)部門(mén)與部門(mén)之間、系統(tǒng)與系統(tǒng)接軌缺點(diǎn)。按條款簡(jiǎn)單易行，適用與初學(xué)者，不過(guò)不易檢驗(yàn)出系統(tǒng)、有效性問(wèn)題。GMP自檢方式與方法第9頁(yè)自檢方法按條款GMP硬件軟件行為（sop）現(xiàn)場(chǎng)管理統(tǒng)計(jì)文檔現(xiàn)場(chǎng)查看面試統(tǒng)計(jì)查閱GMP要求GMP條款實(shí)現(xiàn)路徑審計(jì)方法=+GMP自檢方式與方法第10頁(yè)自檢方法按條款第一百一十八條：中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)該在適當(dāng)條件下貯存?？礃?biāo)準(zhǔn)看文件看統(tǒng)計(jì)看現(xiàn)場(chǎng)看其它GMP自檢方式與方法第11頁(yè)自檢方法按部門(mén)高效，也是當(dāng)前大多數(shù)企業(yè)都在采取方式。方法：1、確定檢驗(yàn)部門(mén)檢驗(yàn)范圍。2、確定每一關(guān)鍵業(yè)務(wù)所對(duì)應(yīng)程序證據(jù)核實(shí)。3、對(duì)關(guān)聯(lián)部門(mén)流程進(jìn)行追蹤核實(shí)。GMP自檢方式與方法第12頁(yè)自檢方法按部門(mén)以**車(chē)間為例：方法環(huán)境人人員培訓(xùn)人員衛(wèi)生上崗資格設(shè)備、設(shè)施適宜設(shè)備良好運(yùn)行合理校驗(yàn)設(shè)施維護(hù)物料原輔料保留不合格品狀態(tài)管理成品中間產(chǎn)品統(tǒng)計(jì)中控sop設(shè)備sop操作sop質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)足夠空間適宜環(huán)境GMP自檢方式與方法第13頁(yè)自檢方法按系統(tǒng)依照各個(gè)檢驗(yàn)單元進(jìn)行程序有效性評(píng)審例：設(shè)備清潔工藝用設(shè)備校驗(yàn)管理設(shè)備驗(yàn)證設(shè)備操作與清潔程序人員培訓(xùn)人員衛(wèi)生環(huán)境衛(wèi)生文件管理GMP自檢方式與方法第14頁(yè)3Part◎人◎機(jī)◎料◎法◎環(huán)中藥GMP自檢側(cè)重點(diǎn)GMP自檢方式與方法第15頁(yè)最關(guān)鍵原因——人人員關(guān)鍵人員人員培訓(xùn)人員資質(zhì)人員衛(wèi)生授權(quán)管理GMP自檢方式與方法第16頁(yè)最關(guān)鍵原因——人化驗(yàn)室人員取樣人員管理人員微生物人員中藥學(xué)、生藥學(xué)或相關(guān)專(zhuān)業(yè)大專(zhuān)以上學(xué)歷。三年從事中藥生產(chǎn)、質(zhì)量管理實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)，或含有從事中藥材和中藥飲片判別工作八年以上實(shí)際經(jīng)驗(yàn)。資質(zhì)、能力專(zhuān)業(yè)性、經(jīng)培訓(xùn)、經(jīng)授權(quán)?；?yàn)室人員個(gè)人小本本。液相權(quán)限。GMP自檢方式與方法第17頁(yè)足夠資質(zhì)人員兩份工資表：第一份45人，第二份6人。GMP自檢方式與方法第18頁(yè)最基本支持——機(jī)設(shè)備足夠適宜設(shè)備使用和清潔URS+3Q確認(rèn)維護(hù)和維修校準(zhǔn)GMP自檢方式與方法第19頁(yè)最基本支持——機(jī)使用清潔校準(zhǔn)維護(hù)維修URS3Q運(yùn)行確保設(shè)備定時(shí)維護(hù)。日常維護(hù)。相關(guān)統(tǒng)計(jì)大修后再確認(rèn)運(yùn)行準(zhǔn)確依靠符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)符合工藝要求使用期是設(shè)備基礎(chǔ)URS不明確內(nèi)容，往往在使用中被改面當(dāng)前非。所以URS盡可能細(xì)致，考慮到全部情況。3Q不走形式，目標(biāo)性明確。確保設(shè)備使用根本。查找問(wèn)題時(shí)切實(shí)依據(jù)。防治交叉污染伎倆明確操作規(guī)程確定參數(shù)運(yùn)行清潔方法及有效性驗(yàn)證清潔后保留于標(biāo)識(shí)機(jī)GMP自檢方式與方法第20頁(yè)適宜設(shè)備GMP自檢方式與方法第21頁(yè)最根本條件——料物料原輔料成品不合格品中間產(chǎn)品包裝材料貴細(xì)毒麻GMP自檢方式與方法第22頁(yè)最根本條件——料儲(chǔ)存單獨(dú)設(shè)置庫(kù)房，并定時(shí)養(yǎng)護(hù)，監(jiān)控。毒性易串味單放。批次每次接收應(yīng)按產(chǎn)地等進(jìn)行分類(lèi)，編制批號(hào)。貯存期貯存期概念，使用期和復(fù)驗(yàn)期概念識(shí)別取樣飲片管理和取樣人員相關(guān)資質(zhì)貴細(xì)毒麻五雙管理：雙人

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雙臺(tái)賬

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雙收發(fā)

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雙保管

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雙鎖不合格品標(biāo)識(shí)，封存處理方式重新加工范圍GMP自檢方式與方法第23頁(yè)最根本條件——料貯存期取樣飲片管理和取樣人員相關(guān)資質(zhì)使用期：是指藥品在要求貯藏條件下質(zhì)量能夠符合要求要求期限。復(fù)驗(yàn)期：原輔料、包裝材料貯存一定時(shí)間后，為確保其仍適合用于預(yù)定用途，由企業(yè)確定需重新檢驗(yàn)日期。第一百一十四條：原輔料應(yīng)該依照使用期或復(fù)驗(yàn)期貯存。貯存期內(nèi)，如發(fā)覺(jué)對(duì)質(zhì)量有不良影響特設(shè)情況，應(yīng)該進(jìn)行復(fù)驗(yàn)。貯存期：在要求條件下，預(yù)計(jì)性能會(huì)改變材料可保持其基本性能，如操作性能、要求強(qiáng)度、可使用性等存放時(shí)間。FDA標(biāo)準(zhǔn)：只有使用期和復(fù)驗(yàn)期。且能夠一直復(fù)驗(yàn)下去。GMP自檢方式與方法第24頁(yè)首先給出這兩個(gè)名詞定義（特指原料藥）：使用期：標(biāo)識(shí)于原料藥包裝或標(biāo)簽上，表明在要求儲(chǔ)存條件下，在該日期內(nèi)，原料藥標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合要求要求，而且超出這個(gè)日期就不能再使用。（expirydate:thedateplacedonthecontainer/labelofanAPIdedignatingthetimeduringwhichtheAPIisexpectedtoremainwthinestablishedshelf-lifespecificationifstoredunderdefinedconditionsandafterwhichitshouldnotbeused.）復(fù)驗(yàn)期：在該日期后必須要復(fù)測(cè)才能繼續(xù)使用。（retestdate:thedatewhenamaterialshouldbereexaminedtoensurethatitisstillsuitableforuse.）（以上定義出自FDAguidance:drugsubstancechenmistry,Manufacturingandcontrolinformation）最根本條件——料GMP自檢方式與方法第25頁(yè)1.使用期和復(fù)驗(yàn)期是經(jīng)過(guò)什么確定？使用期和復(fù)驗(yàn)期都是基于穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)而制訂。（Q7a上已經(jīng)有非常明確要求：“11.61AnAPIexpiryorretestdateshouldbebasedonanevaluationofdataderivedfromstabilitystudies.”）2.假如制訂了使用期還需要制訂復(fù)驗(yàn)期嗎？或者相反，制訂了復(fù)驗(yàn)期還需要制訂使用期嗎？通常使用期和復(fù)驗(yàn)期只需要指定一個(gè)即可，而且對(duì)于原料藥來(lái)說(shuō)，更傾向于使用復(fù)驗(yàn)期而非使用期。在Q7a上能夠找到證據(jù)?！?1.61...Commonpracticeistousearetestdate,notanexpirationdate.”那么，既然Q7a上推薦使用復(fù)驗(yàn)期，何時(shí)使用使用期呢？其實(shí)這個(gè)問(wèn)題我們能夠在FDA一篇指南上找到答案：“Formostbiotechnological/biologicalsubstancesknowntobelabile,itismoreappropriatetoestablishashelflifethanaretestperiod.Thesamemaybetrueforcertainantibiotics(VICHGL3).”（出自FDAguidance:drugsubstancechenmistry,Manufacturingandcontrolinformation）。由此可見(jiàn)，到底使用使用期還是復(fù)驗(yàn)期，關(guān)鍵在于原料藥是否穩(wěn)定，對(duì)于大多數(shù)原料藥推薦使用復(fù)驗(yàn)期，不過(guò)對(duì)于生化制品或部分抗生素類(lèi)產(chǎn)品，因?yàn)槠湫誀钔ǔ２环€(wěn)定，應(yīng)使用使用期。最根本條件——料GMP自檢方式與方法第26頁(yè)3.在要求使用期或者復(fù)驗(yàn)期內(nèi)產(chǎn)品使用前是否需要檢驗(yàn)？從Q7a和FDA指導(dǎo)思想來(lái)看，在復(fù)驗(yàn)期和使用期內(nèi)原料藥都不需要檢驗(yàn)就能夠使用（當(dāng)然假如比較臨近使用期或復(fù)驗(yàn)期，取樣檢驗(yàn)也是能夠接收），不過(guò)從國(guó)內(nèi)實(shí)際情況來(lái)看，情況并非如此。4.超出使用期原輔料，假如檢驗(yàn)合格，是否能繼續(xù)使用？從定義就能夠顯著看出，超出使用期是無(wú)法繼續(xù)使用，即使檢驗(yàn)符合要求。那么超出復(fù)驗(yàn)期呢？再超出下個(gè)復(fù)驗(yàn)期呢？是否只要檢驗(yàn)合格一直能夠使用下去？對(duì)于這問(wèn)題，F(xiàn)DA指南上也給出了解答：對(duì)于要求了復(fù)驗(yàn)期原輔料，只要復(fù)驗(yàn)合格，就一直能夠使用下去?！癆batchofdrugsubstancecanberetestedmultipletimesandadifferentportionofthebatchusedaftereachretest,aslongasitcontinuestocomplywiththespecification.”（出自FDAguidance:drugsubstancechenmistry,Manufacturingandcontrolinformation）（retestdate:thedatewhenamaterialshouldbereexaminedtoensurethatitisstillsuitableforuse.）

最根本條件——料GMP自檢方式與方法第27頁(yè)GMP自檢方式與方法第28頁(yè)最切實(shí)保障——法文件文件管理工藝規(guī)程質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)批統(tǒng)計(jì)操作規(guī)程GMP自檢方式與方法第29頁(yè)最切實(shí)保障——法文件內(nèi)容應(yīng)該與藥品生產(chǎn)許可、藥品注冊(cè)等相關(guān)要求一致文件管理變更歷史編號(hào)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)上一版描述可追溯性應(yīng)統(tǒng)計(jì)每批中藥材和中藥飲片批號(hào)和數(shù)量混合投料時(shí)備份、保留權(quán)限、游客賬號(hào)電子統(tǒng)計(jì)GMP自檢方式與方法第30頁(yè)最切實(shí)保障——法第十四條：應(yīng)該依據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)定，以確保產(chǎn)品質(zhì)量。評(píng)定目標(biāo)：真正發(fā)覺(jué)風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)定方式：有匯報(bào)、有描述、口頭評(píng)定。評(píng)定結(jié)論：怎樣做文件法規(guī)有效性，是我們必須關(guān)注問(wèn)題。GMP自檢方式與方法第31頁(yè)最顯著外觀——環(huán)環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)區(qū)倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)質(zhì)量控制區(qū)輔助區(qū)GMP自檢方式與方法第32頁(yè)最顯著外觀——環(huán)生產(chǎn)區(qū)倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)質(zhì)量控制區(qū)標(biāo)準(zhǔn)及輔助區(qū)與所生產(chǎn)藥品特征、工藝流程和對(duì)應(yīng)潔凈度級(jí)別向適應(yīng)盡最大可能防止污染和交叉污染、混同和差錯(cuò)。便于清潔、操作和維護(hù)儲(chǔ)存、接收、發(fā)放和發(fā)運(yùn)應(yīng)確保物料不受不良影響。與生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)，彼此分開(kāi)。防止混同和交叉污染，設(shè)置必要儀器室。GMP自檢方式與方法第33頁(yè)防錯(cuò)設(shè)計(jì)第四十四條：生產(chǎn)貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)該作為非本區(qū)工作人員直接通道GMP自檢方式與方法第34頁(yè)其它：生產(chǎn)管理01預(yù)防污染和交叉污染辦法有效性02清場(chǎng)有效性03安全管理GMP自檢方式與方法第35頁(yè)其它：質(zhì)量控制和質(zhì)量確保變更評(píng)定有效實(shí)施確實(shí)認(rèn)對(duì)應(yīng)立案偏差偏差統(tǒng)計(jì)和上報(bào)偏差處理偏差預(yù)防偏差質(zhì)量驗(yàn)證方案制訂驗(yàn)證項(xiàng)目標(biāo)合理數(shù)據(jù)真實(shí)最差條件選擇GMP自檢方式與方法第36頁(yè)4分析中心自檢Part◎數(shù)據(jù)完整性◎儀器使用◎試劑管理◎方法學(xué)◎OOS/OOT◎留樣◎穩(wěn)定性考查GMP自檢方式與方法第37頁(yè)數(shù)據(jù)完整性紙質(zhì)統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)審計(jì)追蹤署名數(shù)據(jù)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)打印圖表（天平）統(tǒng)計(jì)、臺(tái)賬小本本問(wèn)題能夠使用紙質(zhì)統(tǒng)計(jì)替換審計(jì)追蹤代署名電子署名權(quán)限對(duì)照1、可追溯2、清楚持久3、同時(shí)4、初始5、準(zhǔn)確假如一切都真實(shí)，就不需要考慮數(shù)據(jù)完整性風(fēng)險(xiǎn)GMP自檢方式與方法第38頁(yè)儀器儀器使用1.數(shù)量、使用與檢測(cè)情況相對(duì)應(yīng)。2.校驗(yàn)3.功效匹配4.驗(yàn)證與確認(rèn)5.清洗驗(yàn)證（瓶子）GMP自檢方式與方法第39頁(yè)儀器