花生四烯酸代謝物及其作用

花生四烯酸代謝物及其作用當前1頁，總共51頁。膜磷脂PLA2自體活性物質(zhì)(autacoids)花生四烯酸(arachidonicacid，AA，二十碳四烯酸)二十碳酸類化合物(eicosanoids)血小板活化因子(PAF)

環(huán)氧酶前列腺素類(prostaglandins,PGs)血栓素類(thromboxanes,TXs)

5-脂氧酶白三烯類(leukotrienes,LTs)

12-脂氧酶12-過氧化羥基花生四烯酸(12-HPETE)脂氧素類(lipoxins,LXs)

15-脂氧酶羥基環(huán)氧素類(hepoxilins,HXs)

當前2頁，總共51頁。游離花生四烯酸的量很少，絕大多數(shù)結(jié)合在細胞膜磷脂(如肌醇磷脂、卵磷脂)的甘油第2位碳上，需要時經(jīng)酶水解而釋放出來花生四烯酸在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變成各種代謝產(chǎn)物，大多數(shù)具有很強的生理作用，而且作用廣泛，是細胞調(diào)節(jié)的重要物質(zhì)參與炎癥反應(yīng)、疼痛、發(fā)熱免疫系統(tǒng)的調(diào)控調(diào)節(jié)血壓，誘發(fā)血液凝固生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胃腸道、心血管系統(tǒng)腎功能當前3頁，總共51頁。第1節(jié)前列腺素

一、前列腺素的化學(xué)花生四烯酸通過環(huán)氧酶途徑，生成不穩(wěn)定的環(huán)內(nèi)過氧化物PGG2和PGH2，然后在多種酶的作用下，生成兩類化合物：前列腺素類，為前列烷酸(prostanoicacid)的衍生物，如PGD2、PGE2血栓素類，為血栓烷酸(thrombanoicacid)的衍生物，如TXA2均屬于二十碳酸代謝產(chǎn)物，統(tǒng)稱為前列腺素類化合物，或二十碳酸類化合物

當前4頁，總共51頁。(一)前列腺素的化學(xué)結(jié)構(gòu)和分類前列腺素是一族含有20個碳原子的不飽和脂肪酸，天然的PG為前列烷酸(前列腺酸)的衍生物前列烷酸以二十碳酸為基本骨架，由1個五碳環(huán)(環(huán)戊烷)和2條側(cè)鏈組成，其中1條側(cè)鏈末端為羧基根據(jù)環(huán)上取代基和雙鍵位置的不同，可分為A、B、C、D、E、F、G、H、I等九類；每類又根據(jù)側(cè)鏈上雙鍵的多少分為3種，如PGE1、PGE2及PGE3，右下角的數(shù)字代表側(cè)鏈上的雙鍵數(shù)；PGF第9位碳上的羥基有立體異構(gòu)體，又分為PGF和PGF兩類PGG2和PGH2是前列腺素合成的中間產(chǎn)物，C9、C11之間有過氧化橋，稱為內(nèi)過氧化物PGI2有雙環(huán)(環(huán)戊烷及含氧的五原子環(huán))，稱前列環(huán)素

TXA2分子中無前列烷酸的基本骨架當前5頁，總共51頁。(二)前列腺素的生物合成和分布各組織的細胞膜磷脂在各種刺激物對膜的作用下(如血小板膜可被膠原、ADP、凝血酶、去甲腎上腺素等刺激，其它細胞膜可被緩激肽、血管緊張素、組胺等刺激)，激活磷脂酶C(PKC)，促進磷脂酰肌醇(PI)代謝，生成磷脂酸(PA)在Ca2+的協(xié)同作用下，激活磷脂酶A2(phospholipaseA2，PLA2)，使AA游離出來AA一旦從細胞膜磷脂釋放后，立即被代謝

當前6頁，總共51頁。AA在前列腺素內(nèi)過氧化物合成酶的作用下，形成過氧化中間體PGG2在過氧化物酶作用下，使過氧化羥基還原成羥基化合物PGH2然后在各種特異性前列腺素合成酶的催化下，產(chǎn)生各種前列腺素在血小板與巨噬細胞內(nèi)有血栓烷合成酶(為細胞色素P450樣血色素硫醇蛋白)，可催化PGH2轉(zhuǎn)變成血栓烷A2(TXA2)在血管內(nèi)皮細胞與平滑肌細胞中有前列環(huán)素合成酶(為結(jié)合于膜的細胞色素P450樣酶)，可催化PGH2轉(zhuǎn)變成前列環(huán)素(PGI2)20余種前列腺素已從不同組織分離得到當前7頁，總共51頁。當前8頁，總共51頁。內(nèi)過氧化物酶為膜結(jié)合的血色素蛋白，哺乳類動物細胞(除紅細胞和淋巴細胞外)均有此酶內(nèi)過氧化物酶有兩種催化活性，即環(huán)加氧酶(cycloxygenase，COX)與過氧化物酶活性環(huán)加氧酶(cyclooxygenase)有兩種同工酶

COX-1和COX-2

當前9頁，總共51頁。COX-1為結(jié)構(gòu)型，存在于大多數(shù)細胞內(nèi)，如血管、胃、腎等組織中，參與血管舒縮、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌、腎功能等的調(diào)節(jié)，在體內(nèi)以COX-1為主COX-2為誘導(dǎo)型，在正常情況下并不存在，僅在各種化學(xué)、物理性損傷和生物因子(細胞因子、生長因子、內(nèi)毒素等)刺激下，PLA2激活，水解細胞膜磷脂，生成AA，進而經(jīng)COX-2催化加氧生成PGs當前10頁，總共51頁。阿司匹林與吲哚美辛(消炎痛)對COX-1的抑制作用大大強于COX-2氟比洛芬對COX-1的抑制作用則稍強于對COX-2的抑制作用塞來昔布對COX-2的抑制作用大大強于COX-1羅非昔布和尼美舒利是高度選擇性的COX-2抑制劑非選擇性COX抑制劑在解熱鎮(zhèn)痛抗炎時因抑制了COX-1而有明顯副作用選擇性COX-2抑制劑有很好的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用而不良反應(yīng)減輕當前11頁，總共51頁。PGs廣泛存在于哺乳動物的所有體液和組織液中，發(fā)揮多種生理效應(yīng)，在心血管系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)尤為明顯(三)前列腺素的代謝PGs經(jīng)多種方式在體內(nèi)被代謝，主要途徑為脫氫與還原，參與降解的脫氫酶廣泛存在于哺乳動物的各種組織中主要代謝方式是被前列腺素-15-脫氫酶(存在于腎、肝、肺)代謝，將15位的羥基轉(zhuǎn)變?yōu)橥鶎δ承㏄G，可將13-14位間的雙鍵還原而使之失去活性其它：將第20位碳氧化成羥基或進一步氧化成二羧酸、自羧基鏈脫去2碳單位、脫氫等當前12頁，總共51頁。肺是代謝滅活PGs的主要器官，而且是選擇性滅活(如經(jīng)過1次肺循環(huán)分別代謝PGE2、PGE1、PGF2的95%、75%、58%，但不代謝PGA、PGI2、6-keto-PGE1)PGI2可經(jīng)水解為無活性的6-keto-PGF1，再經(jīng)-氧化而由尿排出；TXA2可經(jīng)水解為TXB2，也可再經(jīng)-氧化。通常測定6-keto-PGF1和TXB2以表示PGI2和TXA2的含量或活性體內(nèi)各類PGs也可在各種酶的作用下相互轉(zhuǎn)化，如PGF經(jīng)9-羥基脫氫酶的作用而轉(zhuǎn)變成PGE，腎、血管中的PGE2可經(jīng)9-酮基還原酶轉(zhuǎn)變成PGF2；PGE2可轉(zhuǎn)變成PGA2，PGA2可轉(zhuǎn)變成PGB2

當前13頁，總共51頁。二、前列腺素受體及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)前列腺素效應(yīng)的多樣性是由多樣化的受體介導(dǎo)根據(jù)對血小板聚集和血管舒張的調(diào)節(jié)將PG受體分為多種亞型，并經(jīng)配體結(jié)合、克隆、選擇性阻斷劑等證實，包括DP(PGD)、FP(PGF)、IP(PGI2)、TP(TXA2)、EP(PGE)等，EP分為EP1(平滑肌收縮)、EP2(平滑肌舒張)、EP3、EP4PG受體被激動后的信號跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)皆涉及G蛋白。在血小板和平滑肌涉及兩類第二信使：激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶(使cAMP增加或減少)，激活PLC(生成IP3、DG，而使細胞內(nèi)Ca2+增高)當前14頁，總共51頁。在血小板，前列腺素內(nèi)過氧化物及TXA2可激動TP受體，伴隨的PLC激活則促使細胞內(nèi)Ca2+釋放，引起血小板聚集和TXA2釋放PGI2與IP受體結(jié)合后激活腺苷酸環(huán)化酶，抑制血小板聚集PGE1也可與IP受體相互作用PGD2與DP受體相互作用后也激活腺苷酸環(huán)化酶PGE2可激動EP受體、IP受體、DP受體選擇性的TP受體阻斷劑磺曲苯(Sulotroban)及伐哌前列素(Vapiprost)口服后可使正常人及動脈粥樣硬化患者的血小板聚集被抑制當前15頁，總共51頁。三、前列腺素的作用前列腺素生理作用的特點在于多樣性與廣泛性同一族中各種前列腺素基本上具有相同的生物學(xué)作用，但強度不同同一前列腺素對不同組織的作用不同機體各個組織及器官均有前列腺素(一)對免疫系統(tǒng)的作用單核-巨噬細胞是合成前列腺素的主要免疫細胞淋巴細胞與巨噬細胞相互作用，可使淋巴細胞從胞膜釋放花生四烯酸，然后生成各種代謝物分泌前列腺素的免疫細胞具有被動附著性(豬除外)在動物，B細胞及抑制性T細胞也能合成前列腺素當前16頁，總共51頁。前列腺素具有免疫調(diào)節(jié)作用，其作用的主要靶細胞為淋巴細胞1.前列腺素對細胞免疫的作用①抑制T細胞分化和增殖多種物質(zhì)如抗體被覆紅細胞、內(nèi)毒素、腸毒素、免疫復(fù)合物、絲裂原等，可刺激外周血單核細胞增加前列腺素的分泌，抑制淋巴細胞轉(zhuǎn)化，抑制程度與PGE2的水平有關(guān)②抑制淋巴因子的產(chǎn)生當T細胞對抗原或其他刺激因子反應(yīng)時釋放許多淋巴因子，可殺傷靶細胞和調(diào)節(jié)免疫；前列腺素可減少IL-2產(chǎn)生，抑制T細胞的有絲分裂，抑制細胞免疫反應(yīng)當前17頁，總共51頁。③抑制細胞溶解反應(yīng)細胞毒性T細胞具有對靶細胞的細胞毒作用和殺傷作用，即細胞溶解反應(yīng)。前列腺素可增加細胞內(nèi)cAMP，抑制致敏淋巴細胞殺死靶細胞。吲哚美辛能明顯增加人外周血單核細胞的細胞毒作用④抑制NK細胞活性正常動物均有NK細胞。NK細胞對各種腫瘤細胞呈現(xiàn)細胞毒作用。宿主細胞和腫瘤細胞均可產(chǎn)生前列腺素。前列腺素在體外是NK細胞活性的強抑制劑當前18頁，總共51頁。2.前列腺素對體液免疫的作用前列腺素對抗體形成有抑制作用，其機制可能是通過直接作用于形成抗體的B細胞，作用于輔助性T細胞和抑制性T細胞腫瘤細胞可分泌前列腺素而抑制體液免疫反應(yīng)吲哚美辛可促進小鼠B細胞在體內(nèi)和體外對SRBC刺激的抗體應(yīng)答前列腺素可使cAMP水平升高，當細胞內(nèi)cAMP增加時，抗體生成細胞增多，此僅限于培養(yǎng)前12-24h，這可能是由于PGE2促使B細胞與T細胞分化所致當前19頁，總共51頁。3.前列腺素對巨噬細胞的作用巨噬細胞生成前列腺素，反過來可抑制巨噬細胞自身的增殖PG抑制巨噬細胞的伸展、附著與移動等PG抑制干擾素激活巨噬細胞殺腫瘤細胞活性PGE能抑制人外周血單核細胞抗腫瘤細胞的細胞毒作用但PG也促進巨噬細胞的某些功能，如增強巨噬細胞的吞噬功能4.前列腺素及其衍生物在細胞介導(dǎo)的器官移植排斥反應(yīng)中有重要作用。PGE2、PGI2可阻止T細胞分化，逆轉(zhuǎn)腎移植排斥反應(yīng)當前20頁，總共51頁。前列腺素的免疫調(diào)節(jié)機制：抗原刺激淋巴細胞，活化分泌淋巴因子淋巴因子一方面進一步活化淋巴細胞，構(gòu)成正反饋另一方面淋巴因子激活產(chǎn)生PGE的細胞(如巨噬細胞)分泌PGE，再抑制T細胞、B細胞的功能，構(gòu)成負反饋前列腺素對淋巴細胞的作用一般是抑制性的，但PG對淋巴細胞分化常具有促進作用前列腺素的負反饋調(diào)節(jié)作用:①通過抑制PG的合成，可糾正免疫抑制狀態(tài)②PG可治療某些免疫功能亢進性疾病當前21頁，總共51頁。(二)心血管系統(tǒng)PGE類可使大多數(shù)動物(包括人)的大多數(shù)血管床，包括小動脈、毛細血管前括約肌、毛細血管后小靜脈，呈現(xiàn)舒張，而對大靜脈無作用。PGE類通?？墒寡獕合陆担勾蠖鄶?shù)器官(心臟、內(nèi)臟及腎)血流量增加，在高壓患者，這些效應(yīng)特別明顯。由于血壓下降，反射性地引起心收縮力增強、心率加快而使心輸出量增加PGD2可產(chǎn)生血管收縮效應(yīng)及舒張效應(yīng)，在大多數(shù)血管床(內(nèi)臟、冠脈及腎)對低濃度的PGD2呈舒張反應(yīng)，而肺動脈對PGD2呈收縮反應(yīng)當前22頁，總共51頁。PGF2對不同動物的不同血管床作用不同，可使人肺動脈及肺靜脈強烈收縮，對人血壓無影響前列腺素內(nèi)過氧化物對血管的作用比較復(fù)雜：它本身的主要作用可使血管收縮，但由于被迅速轉(zhuǎn)化為PG，特別是PGI2，可伴有血管舒張PGI2是血管舒張的生理性調(diào)節(jié)劑，靜注PGI2可引起明顯的血壓下降，作用比PGE2強5倍，并伴有心率加速TXA2是強烈的血管收縮劑當前23頁，總共51頁。(三)血小板PG及TXA2可調(diào)節(jié)血小板功能由血管內(nèi)皮生成的PGI2可抑制血小板聚集而呈現(xiàn)抗血栓形成作用TXA2是血小板中花生四烯酸的主要代謝產(chǎn)物，它具有生理性的、強大的促進血小板聚集和釋放作用，該作用可被阿司匹林所抑制(四)平滑肌

1.支氣管平滑肌對支氣管平滑肌，PGF類、PGD2、PG內(nèi)過氧化物和TXA2可使之收縮，而PGE類、PGI2可使之舒張。哮喘患者對PGF2特別敏感，可引起強烈的支氣管痙攣。哮喘患者在噴霧吸入PGE1及PGE2可產(chǎn)生支氣管舒張，但偶見支氣管痙攣當前24頁，總共51頁。2.子宮平滑肌在未受孕者，對PGF類及TXA2均呈收縮反應(yīng)，對PGE類呈舒張反應(yīng)在受孕者對PGF類及低濃度的PGE2呈收縮反應(yīng)，對PGI2和高濃度的PGE2則呈舒張反應(yīng)3.胃腸平滑肌其主要的縱肌，對PGE類及PGF類均呈收縮反應(yīng)；而其環(huán)肌，對PGE類呈舒張反應(yīng)PG內(nèi)過氧化物、TXA2及PGI2均能使胃腸道平滑肌收縮，但均較PGE類和PGF類的為弱當前25頁，總共51頁。(五)胃腸分泌PGE及PGI2可抑制由飲食、組胺或胃泌素(gastrin)所致的胃酸分泌，分泌液、酸度及胃蛋白酶含量均降低，這可能是直接作用于分泌細胞所致PGE可增加胃和腸的粘液分泌，PGE可作為胃粘膜的保護物質(zhì)PGE及PGF均可增加水和電解質(zhì)向腸管的轉(zhuǎn)運，在應(yīng)用PG時可發(fā)生水性腹瀉；但PGI2無此作用當前26頁，總共51頁。(六)神經(jīng)系統(tǒng)將PGE注入腦室可使體溫持續(xù)性地增高，解熱藥并不能使之下降。細菌內(nèi)毒素引起體溫升高時，腦脊液中PG的含量增加，抑制前列腺素合成的解熱藥對此有解熱作用。內(nèi)毒素可引起PG(特別是PGE)的合成和釋放，PG可作用于體溫調(diào)節(jié)中樞而使體溫上升將PGE作皮內(nèi)注射可引起疼痛，因為PGE可使神經(jīng)末梢對接受機械性或化學(xué)性刺激的刺激閾降低，或?qū)χ峦次镔|(zhì)(如緩激肽)的敏感性增加所致刺激交感神經(jīng)后，由于組織活動的增加而引起腎上腺素髓質(zhì)及脾的PG釋放。被釋放出來的PG可反饋性地抑制神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)

當前27頁，總共51頁。(七)腎及尿液生成PG可通過改變腎血流量及直接作用于腎小管而影響腎排泄鹽和水PGE2和PGI2可使腎血流增加而促進利尿、排鈉和排鉀，但腎小球濾過率降低PGE類也可抑制抗利尿激素所致的水再吸收TXA2則可使腎血流量減少及腎小球濾過率降低PGI2、PGE2及PGD2能直接作用于腎近球細胞而引起腎皮質(zhì)釋放腎素當前28頁，總共51頁。(八)內(nèi)分泌系統(tǒng)PG可影響許多內(nèi)分泌系統(tǒng)組織的反應(yīng)，如PGE2可增加循環(huán)中促腎上腺皮質(zhì)激素、生長激素及促性腺激素的水平；增加腎上腺甾體激素的生成、胰島素的分泌；有類似促甲狀腺激素及類似促黃體素(黃體生成素,LH)的作用(九)代謝作用PGE類可抑制脂肪組織的脂解率以及抑制兒茶酚胺或其它脂解激素所致的脂解作用具有某些類似胰島素對糖代謝的作用有甲狀旁腺樣作用，可產(chǎn)生骨鈣動員當前29頁，總共51頁。四、內(nèi)源性前列腺素和血栓素在生理功能和病理學(xué)中的意義

(一)PGI2-TXA2的平衡與疾病TXA2及PGI2由同一前體PGH2經(jīng)兩種極相類似、具有組織特異性的酶催化生成，而它們的生物學(xué)作用完全相反，TXA2可促使血小板聚集及平滑肌收縮，PGI2具有強烈地抑制血小板聚集及使平滑肌松弛的作用，它們之間的平衡起到了維持恒定的生理功能動態(tài)平衡的作用，主要表現(xiàn)在血小板聚集、血管舒縮、血栓形成等方面凡傾向于血栓形成的因素均與TXA2生成增多/PGI2減少有關(guān)，PGI2-TXA2的平衡失調(diào)與許多心血管疾病有關(guān)當前30頁，總共51頁。1.動脈粥樣硬化和血栓形成血小板聚集時釋放的-血栓球蛋白可侵入血管壁而干擾PGI2的合成；血小板粘附在動脈內(nèi)壁的損傷部分，它釋放出來的PGG2和PGH2生成TXA2，又引起血小板聚集和血管收縮；損傷嚴重時，該局部合成PGI2的功能完全消失；病變部位內(nèi)皮細胞增生，動脈中層的平滑肌細胞移行至血管內(nèi)層，病理性增生引起動脈粥樣硬化2.冠心病心絞痛和心肌梗死冠心病患者循環(huán)血中血小板的粘附、聚集和釋放活性均增加；急性心肌梗死發(fā)病后存活者的循環(huán)中的血小板轉(zhuǎn)化TXA2的活性增強3.其它動脈血栓、深靜脈血栓、多發(fā)性靜脈血栓、腎病綜合征、糖尿病患者的血小板生成TXA2增多，糖尿病人血管生成PGI2的能力下降當前31頁，總共51頁。(二)生殖和分娩在人，PG對于受精是必需的；男性不育者的精子中PG含量較低；PG也可通過對宮頸粘液、輸卵管運動、卵子運輸、囊狀卵泡的發(fā)生及排卵的作用而影響受精月經(jīng)期，PGE2和PGF2在血漿中的濃度升高，也出現(xiàn)于經(jīng)血中；內(nèi)膜組織中PGF2濃度的升高引起子宮平滑肌收縮而產(chǎn)生行經(jīng)；非甾體類抗炎藥通過抑制PG可明顯減少經(jīng)期的不適在妊娠期，胎膜生成PGs的能力日增；在分娩時，血及羊水中PGs濃度增高；PGE1、PGE2及PGF2是有效的終止早孕的藥物當前32頁，總共51頁。(三)炎癥反應(yīng)致炎部位的滲出液中含有多種PGs：PGE1、PGE2、PGF1、PGF2釋放的PGs可介導(dǎo)某些炎癥反應(yīng)(如舒張血管、增加局部血流量、引起水腫、促進白細胞游走)具有抑制PG合成的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥有確切的抗炎作用當前33頁，總共51頁。五、前列腺素的治療應(yīng)用(一)終止妊娠PG用于終止中期妊娠療效好，將PG與米非司酮或甲氨蝶呤合用有效率達99%或96%；地諾前列素及其衍生物卡前列素、地諾前列酮及其衍生物甲烯前列素和硫前列酮、PGE1的衍生物吉美前列素(二)胃細胞保護作用某些PG的衍生物具有抑制胃潰瘍的能力，稱為胃細胞保護作用，具有重要的治療意義。如PGE1的衍生物米索前列醇、PGE2的衍生物阿巴前列素和恩前列素當前34頁，總共51頁。(三)缺血性疾病PGI2和依洛前列素對正常人和心絞痛患者可降低動脈壓、降低肺血管阻力、抑制血小板聚集，但某些嚴重的冠心病患者，用藥后仍可發(fā)生典型的心絞痛和心肌缺血癥狀，因為它們的舒張血管作用使血流不能流至缺血區(qū)(四)青光眼PGF2可降低眼內(nèi)壓，其衍生物拉坦前列素和烏諾前列素試用于治療青光眼當前35頁，總共51頁。六、前列腺素類藥物前列地爾、米索前列醇、恩前列素、阿巴前列素、地諾前列酮、依前列醇、依洛前列素等七、前列腺素合成抑制藥及前列腺素受體阻斷藥(一)前列腺素合成抑制藥1.非甾體抗炎藥2.抗血小板藥：過氧苯唑、吡嗎格雷、利多格雷，其中利多格雷既抑制血栓素合成酶，又拮抗血栓素和前列腺素內(nèi)過氧化物受體(二)前列腺素受體阻斷藥如磺曲苯、伐哌前列素當前36頁，總共51頁。第2節(jié)白三烯白三烯(1eukotrienes，LTs)，也稱白細胞三烯，是花生四烯酸經(jīng)5-脂氧酶代謝而生成的一組具有廣泛生物學(xué)活性的脂類介質(zhì)包括LTA4、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4及LTF4等(右下角的數(shù)字表示雙鍵數(shù))，均為含有3個雙鍵的不飽和脂肪酸(羥基直鏈脂肪酸)慢反應(yīng)物質(zhì)，為LTC4、LTD4、LTE4等的總稱白三烯在體內(nèi)分布廣，具有高度的生物活性及廣泛的藥理作用，對許多組織和系統(tǒng)都有影響，同時參與了多種疾病的病理過程

當前37頁，總共51頁。一、白三烯的生物合成花生四烯酸(5，8，11，14-二十碳四烯酸)屬二十碳四烯酸類，其結(jié)構(gòu)中含有20個碳原子并含有4個不飽和鍵AA存在于膜磷脂中，需要磷脂酶的作用才能從膜磷脂中釋放出來AA釋放僅經(jīng)一步，主要通過磷脂酶A2的酶解AA也可經(jīng)過兩步被釋放出來，由磷脂酶C及二酰甘油脂肪酶(DGlipase)參與也可由磷脂酶D及磷脂酶A2參與磷脂酶D存在于吞噬細胞內(nèi)當前38頁，總共51頁。由AA經(jīng)5-LO合成白三烯的途徑：經(jīng)5-LO氧化為5-羥基過氧化廿碳四烯酸(5-HPETE)，繼由白三烯A4合成酶轉(zhuǎn)化為不穩(wěn)定的白三烯A4(LTA4)，LTA4由兩條途徑代謝：LTA4與谷胱甘肽(GSH)通過谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GSTase)催化生成白三烯C4(LTC4)，再經(jīng)-谷?；D(zhuǎn)移酶(-GluTase)脫去一分子谷氨酸形成白三烯D4(LTD4)，進而由二肽酶代謝為白三烯E4(LTE4)LTA4還可經(jīng)水解酶水解為白三烯B4(LTB4)LTE4經(jīng)-谷?；D(zhuǎn)移酶合成白三烯F4(LTF4)5-HPETE很不穩(wěn)定，可不經(jīng)酶促脫氧形成5-羥基廿碳四烯酸(5-HETE)

當前39頁，總共51頁。當前40頁，總共51頁。白三烯可根據(jù)結(jié)構(gòu)特點分為兩大類：含硫肽白三烯(SP-LTs)，包括LTC4、LTD4、LTE4、LTF4等不含硫肽白三烯，包括LTB4、LTA4等二、白三烯的分布及其生物效應(yīng)(一)白三烯的分布白三烯在體內(nèi)廣泛存在，并在多種細胞合成，如中性和嗜酸性粒細胞、肥大細胞、巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞、氣管上皮細胞、星形神經(jīng)膠質(zhì)細胞等一些組織和細胞存在白三烯受體當前41頁，總共51頁。表1從不同來源組織得到的白三烯來源LTA4LTB4LTC4LTD4LTE4兔腹腔白細胞++人血白細胞+++小鼠肥大細胞瘤細胞++大鼠嗜堿粒細胞++大鼠腹腔白細胞+++大鼠白細胞+大鼠吞噬細胞+小鼠吞噬細胞+人肺+豚鼠肺+貓腳爪++當前42頁，總共51頁。表2具有白三烯受體的細胞及組織動物及人細胞及組織豚鼠小腸、肺、子宮平滑肌、心臟、腦組織等大鼠血白細胞、腹腔白細胞、嗜堿粒細胞、肥大細胞、吞噬細胞、肺、腦、腎小球等小鼠肥大細胞、吞噬細胞、腫瘤細胞、嗜堿粒細胞腦組織等貓腳爪小牛腦血管平滑肌及微血管平滑肌人肺、支氣管、巨噬細胞、血白細胞、腎小球等胎兒肺當前43頁，總共51頁。(二)白三烯的生物效應(yīng)使平滑肌收縮對心臟的作用對白細胞的作用增加毛細血管滲透性LTB4與第二信使對痛覺的作用對粘液分泌的影響當前44頁，總共51頁。表3LTs生物作用比較

生物學(xué)作用LTB4LTC4LTD4LTE4白細胞趨化+++———支氣管收縮—++++++±血管收縮—+++++++++毛細血管通透性增加++++++—當前45頁，總共51頁。1.使平滑肌收縮LTs對離體豚鼠氣管收縮作用為組胺的100～1000倍，收縮強度順序為LTD4>LTC4>LTE4，LTB4作用最弱對豚鼠肺條的收縮作用，LTD4的作用較組胺、乙酰膽堿、P物質(zhì)強2～5