藥物基因組學(xué)與個體化醫(yī)學(xué)

迎接醫(yī)學(xué)革命—藥物基因組學(xué)與個體化醫(yī)學(xué)當前1頁，總共67頁。引言當前2頁，總共67頁。主演《古墓麗影》、《功夫熊貓》、《堅強的心》等，好萊塢“金球獎”得主。集性感、美麗、野性、溫柔、特立獨行、驁桀不訓(xùn)、堅強的女人——安吉麗娜茱莉.引言Angelinajolie當前3頁，總共67頁?！段业尼t(yī)療選擇》——安吉麗娜·朱莉致紐約時報的信時間：2013年5月14日內(nèi)容：Icarrya“faulty”gene,BRCA1,whichsharplyincreasesmyriskofdevelopingbreastcancerandovariancancer.……我是BRCA1基因攜帶者，這種基因存在著缺陷，會導(dǎo)致罹患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險大幅提高?！璽hedecisiontohaveamastectomywasnoteasy.ButitisoneIamveryhappythatImade.Mychancesofdevelopingbreastcancerhavedroppedfrom87percenttounder5percent…………做出接受乳房切除手術(shù)這一決定并非易事。然而，我很高興自己做出了這樣的決定。現(xiàn)在，我的乳腺癌發(fā)病率已經(jīng)從87%降至5%以下……

引言基因檢測用于疾病預(yù)防：“朱莉效應(yīng)”——在美國，有將近15%的人群都知道“基因檢測”這項服務(wù)的存在，美國每年進行此類檢測的就有400萬~500萬人當前4頁，總共67頁。喬布斯的抗癌歷程2003~2011年抗癌治療8年胰腺癌——癌癥之王1年死亡率80%曾花10萬美元檢測EGFR等腫瘤基因及全基因測序，指導(dǎo)易瑞沙等靶向抗腫瘤藥物的個體化治療在接受有關(guān)基因檢測問題采訪時曾表示：“我要么是第一批以這種方式擊敗癌癥的人，要么是最后一批死于癌癥的人?！彼蚩春脗€體化治療前景，向基因測序公司Foundation公司融資1350萬美元。引言當前5頁，總共67頁。小雨事件

2009年6月28日上午，因為感冒發(fā)燒，小雨被家人帶到“咸陽市渭城區(qū)保健站”就診?！爱敃r孩子的體溫是38.8℃，青霉素皮試后過敏，醫(yī)生張曉航和張莉夫婦就給娃開了頭孢噻肟鈉和清開靈的吊瓶”，小雨的母親王海燕說。40分鐘后頭孢噻肟鈉滴完，又開始滴清開靈。當晚，小雨就嗓子疼痛、眼睛發(fā)紅。第二天上午10時，小雨繼續(xù)使用上述藥物。

晚上回家后，小雨全身開始瘙癢難耐。7月1日早上，臉和脖子上長出了許多疙瘩，送到咸陽市中心醫(yī)院。門診病歷顯示，急診科的醫(yī)生起初認為是“藥疹”，但是隨后又被會診為“麻疹”。

治療中，小雨被送到了隔離室按照麻疹治療。高燒不斷，一度達到了41℃。皮疹向軀干及四肢蔓延并增多，腰、背部皮膚出現(xiàn)大面積的剝脫……

直到7月3日，咸陽市中心醫(yī)院請來西安交大二附院的專家會診，同時結(jié)合咸陽市防疫站麻疹抗體檢查結(jié)果，最終確診為重癥藥疹。記者看到當時小雨家人拍的照片，“全身皮膚潰爛，顏色如火燒過一般，烏黑如炭”。隨后，小雨被緊急送往西安交大二附院，最終確診這種藥疹為中毒性表皮壞死松解癥。當前6頁，總共67頁。當前7頁，總共67頁。基因相關(guān)的藥物嚴重副作用“別嘌醇”致Stevens-Johnson綜合征患者一例引言當前8頁，總共67頁。2014年4月15日引言武漢協(xié)和醫(yī)院藥師證實，別嘌醇引起的嚴重超敏反應(yīng)，如Stevens-Johnson綜合征，發(fā)生率約5%，致死率為30%

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50%對攜帶HLA-B*5801等位基因的患者，該院不會處方別嘌醇

媒體對“別嘌醇”致嚴重超敏反應(yīng)的采訪報導(dǎo)當前9頁，總共67頁?！笆齼|人口的健康不能光靠看病吃藥解決，加強預(yù)防和保護環(huán)境是根本，基因檢測是預(yù)防和治療疾病的重要手段。”

——陳竺引言“人類所有的疾病都與基因DNA的受損有關(guān)，基因受損是萬病之源。”

——利根川進諾貝爾醫(yī)學(xué)獎獲得者當前10頁，總共67頁。醫(yī)學(xué)發(fā)展趨勢引言當前11頁，總共67頁。幾點思考與建議存在的主要問題國內(nèi)藥學(xué)部開展情況國內(nèi)外應(yīng)用現(xiàn)狀目錄當前12頁，總共67頁。一、國內(nèi)外應(yīng)用現(xiàn)狀當前13頁，總共67頁。學(xué)科發(fā)展歷程國外應(yīng)用現(xiàn)狀國內(nèi)應(yīng)用現(xiàn)狀應(yīng)用現(xiàn)狀當前14頁，總共67頁。學(xué)科發(fā)展歷程195719591990~20032003至今美國Motulsky藥酶的遺傳缺陷理論1960~1990德國Vogel提出“遺傳藥理學(xué)”概念“藥物代謝酶多態(tài)性”為研究主體“國際人類基因組計劃”HGP“后基因組”時代形成一門實驗科學(xué)1997“藥物基因組學(xué)”PGx藥理學(xué)重要分支學(xué)科19971959應(yīng)用現(xiàn)狀當前15頁，總共67頁。學(xué)科發(fā)展歷程人類基因組計劃1990年正式啟動人類基因組測序計劃識別人類基因組的所有大約3萬個DNA測定組成人類基因組DNA的約30億對核苷酸的序列應(yīng)用現(xiàn)狀當前16頁，總共67頁。學(xué)科發(fā)展歷程遺傳分析疾病遺傳：疾病預(yù)測/診斷藥物反應(yīng)與差異罕見孟德爾氏疾病:因果基因常見復(fù)雜疾病：易感基因?qū)膊〉男碌恼J識和未來醫(yī)學(xué)干預(yù)最適藥物反應(yīng)藥物代謝和作用基因藥物安全性、有效性的SNP譜基因組疾病基因組學(xué)（GWAS）藥物基因組學(xué)（PGx）應(yīng)用現(xiàn)狀當前17頁，總共67頁。學(xué)科發(fā)展歷程藥代動力學(xué)藥效動力學(xué)藥物療效和毒性的個體差異藥物基因組基因變異(單核苷酸多態(tài)性)藥物靶點藥物轉(zhuǎn)運體藥物代謝酶應(yīng)用現(xiàn)狀當前18頁，總共67頁。應(yīng)用舉例1當前19頁，總共67頁。當前20頁，總共67頁。美國FDA于2007年規(guī)定：在使用華法林之前要進行基因測序。美國FDA于2010年在說明書中按基因序列給出華法林起始劑量。當前21頁，總共67頁。應(yīng)用舉例2當前22頁，總共67頁。當前23頁，總共67頁。當前24頁，總共67頁。國外最早產(chǎn)品：2005，F(xiàn)DA批準羅氏CYP基因檢測芯片針對CYP2D6及CYP2C19基因檢測FDA最早批準的藥物相關(guān)基因型檢測產(chǎn)品

應(yīng)用現(xiàn)狀當前25頁，總共67頁。國外各國發(fā)布的藥物基因組學(xué)相關(guān)規(guī)范時間機構(gòu)文件內(nèi)容2005；2011FDA藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)報送—新藥開發(fā)行業(yè)指南新藥申報時需提供藥物基因?qū)W數(shù)據(jù)2005日本衛(wèi)生勞動福利部SubmissionofInformationtoRegulatoryAuthoritiesforPreparationofGuidancefortheUseofPharmacogenomicsinClinicalTrials藥物研究機構(gòu)應(yīng)遞送新藥藥物基因組學(xué)資料2008加拿大衛(wèi)生機構(gòu)GUIDANCEDOCUMENT:SubmissionofPharmacogenomicInformation藥物開發(fā)機構(gòu)應(yīng)當向衛(wèi)生部門遞送藥物、衛(wèi)生器械的藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)2010歐洲藥監(jiān)局Guidelineontheuseofpharmacogeneticmethodologiesinthepharmacokineticevaluationofmedicinalproducts遺傳藥理學(xué)方法用于新藥藥代動力學(xué)研究，2012年正式生效——溫家根等中國藥理學(xué)通報2013,29（4）應(yīng)用現(xiàn)狀當前26頁，總共67頁。國外遺傳藥理學(xué)主要國際組織成立時間組織名稱工作內(nèi)容特點2005國際遺傳藥理學(xué)研究網(wǎng)(PGRN)推動藥物基因組學(xué)在臨床診療規(guī)范中的應(yīng)用最早的國際組織2005遺傳藥理學(xué)與藥物基因組學(xué)知識庫PharmGKB為醫(yī)生提供眾多藥物基因組學(xué)信息信息數(shù)據(jù)最大2009國際遺傳藥理學(xué)倡導(dǎo)組織(PGENI)推動將遺傳藥理學(xué)信息整合到國家公共衛(wèi)生和藥政管理的決策中“比爾蓋茨”基金規(guī)模最大：7大中心，104個國家，78%世界人口——溫家根等中國藥理學(xué)通報2013,29（4）應(yīng)用現(xiàn)狀當前27頁，總共67頁。國外

最權(quán)威：

FDA批準約70種藥物說明書上標注“藥物基因?qū)W”信息——郭建曼，郭瑞臣等《藥學(xué)研究》2013,32(7):373-378應(yīng)用現(xiàn)狀當前28頁，總共67頁。國內(nèi)首個專利

2008，中南大學(xué)

“高血壓個體化藥物治療基因檢測芯片”最早開展

2010，中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所面向臨床開展個體化基因檢測服務(wù)應(yīng)用現(xiàn)狀當前29頁，總共67頁。

開展科室藥學(xué)部（如華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院）檢驗科（如山東省腫瘤醫(yī)院）病理科（如復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）臨床實驗室、中心實驗室（如武漢大學(xué)中南醫(yī)院）國內(nèi)應(yīng)用現(xiàn)狀當前30頁，總共67頁。二、國內(nèi)藥學(xué)部開展情況當前31頁，總共67頁。國內(nèi)藥學(xué)部開展藥物基因檢測：20/89家名次醫(yī)院名稱基因檢測品種1浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院3722北京大學(xué)第一醫(yī)院403山東大學(xué)齊魯醫(yī)院364蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院295華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院256首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院237衛(wèi)生部北京醫(yī)院228武漢大學(xué)人民醫(yī)院209中日友好醫(yī)院2010中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院15檢測品種數(shù)排序——數(shù)據(jù)來源“全國第二批申報臨床藥學(xué)重點專科89家醫(yī)院”開展情況當前32頁，總共67頁。名次醫(yī)院名稱基因測定月均人次1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院8442北京大學(xué)第一醫(yī)院6233浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院3324廣東省人民醫(yī)院2205四川省人民醫(yī)院2206首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院1707重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院1518中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院1489哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院14710中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院145月均人次數(shù)——數(shù)據(jù)來源“全國第二批申報臨床藥學(xué)重點專科89家醫(yī)院”國內(nèi)開展情況當前33頁，總共67頁。國內(nèi)開展情況主要開展項目：20多類基因，50多種藥物當前34頁，總共67頁。三、存在的主要問題當前35頁，總共67頁。

認知度問題規(guī)范化管理問題應(yīng)用中的認識問題存在問題當前36頁，總共67頁。認知度問題存在問題醫(yī)務(wù)人員2009年美國醫(yī)學(xué)協(xié)會關(guān)于“基因類型影響藥物治療”對1萬名醫(yī)生調(diào)查PRAINSACKB.Pharmacogenomics,2010,11(5):651-655認同度高，認知度低當前37頁，總共67頁。對臺灣800位一般民眾關(guān)于基因檢測態(tài)度的研究調(diào)查許林東等.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2011,21(6):1888-94感興趣，不了解，難接受認知度問題存在問題公眾當前38頁，總共67頁。規(guī)范化管理問題

《關(guān)于加強臨床使用基因測序相關(guān)產(chǎn)品和技術(shù)管理的通知》藥食監(jiān)辦協(xié)管【2014】25號“臨床基因測序需經(jīng)衛(wèi)生計生行政部門批準技術(shù)準入方可應(yīng)用”

“在相關(guān)的準入標準、管理規(guī)范出臺以前，任何醫(yī)療機構(gòu)不得開展基因測序臨床應(yīng)用”存在問題事件解讀當前39頁，總共67頁。叫停原因——非技術(shù)問題規(guī)范化管理問題存在問題VS當前40頁，總共67頁。叫停原因——管理問題規(guī)范化管理問題存在問題準入標準、管理規(guī)范缺失儀器、試劑未注冊實驗室認證問題人員資質(zhì)問題收費問題當前41頁，總共67頁。國家尚未出臺相關(guān)管理規(guī)范“在相關(guān)的準入標準、管理規(guī)范出臺以前，任何醫(yī)療機構(gòu)不得開展基因測序臨床應(yīng)用”國家管理規(guī)范正在摸索中“國家衛(wèi)生計生委確定的基因測序臨床應(yīng)用試點單位，可按相關(guān)規(guī)定使用基因測序產(chǎn)品”——摘自“叫停令”藥食監(jiān)辦協(xié)管【2014】25號《關(guān)于加強臨床使用基因測序相關(guān)產(chǎn)品和技術(shù)管理的通知》規(guī)范化管理問題存在問題準入標準、管理規(guī)范缺失當前42頁，總共67頁。儀器、試劑未注冊未注冊：二代測序等高通量測序儀器及試劑科研試劑用于臨床較普遍的現(xiàn)象存在問題規(guī)范化管理問題儀器、試劑未注冊當前43頁，總共67頁。多數(shù)實驗室不認證或未通過認證認證項目名稱認證部門是否必須臨床基因擴增檢驗實驗室認證各省臨檢中心、衛(wèi)計委是*醫(yī)學(xué)實驗室—質(zhì)量和能力的專用要求（ISO15189）國際實驗室認可合作組織（ILAC）否實驗室認可服務(wù)的國際標準（ISO17025）國際實驗室認可合作組織（ILAC）否*要求源自《關(guān)于開展高通量基因測序技術(shù)臨床應(yīng)用試點單位申報工作的通知》(〔2014〕44號)規(guī)范化管理問題存在問題實驗室認證問題當前44頁，總共67頁。無證上崗現(xiàn)象大量存在“臨床基因擴增檢驗實驗室技術(shù)人員培訓(xùn)上崗證書”*由各省臨床檢驗中心定期培訓(xùn)由各省衛(wèi)計委頒發(fā)不重視技術(shù)人員培訓(xùn)*要求源自《關(guān)于開展高通量基因測序技術(shù)臨床應(yīng)用試點單位申報工作的通知》(〔2014〕44號)規(guī)范化管理問題存在問題人員資質(zhì)問題當前45頁，總共67頁。存在問題規(guī)范化管理問題收費問題無收費標準基因芯片檢測二代測序等高通量測序當前46頁，總共67頁。應(yīng)用中的認識問題存在問題“唯基因論”、“基因決定論”“一滴血知百病風(fēng)險”“有1000多種遺傳性疾病可以通過基因檢測技術(shù)做出診斷”

“基因檢測無用論”強調(diào)疾病的復(fù)雜性、藥物治療的多因素干擾，排斥基因檢測當前47頁，總共67頁。應(yīng)用中的認識問題存在問題例：華法林劑量的影響因素CYP2C9VKORC1CYP4F2GGCX……年齡身高體重飲食聯(lián)合用藥疾病狀態(tài)……唯基因論、基因決定論基因檢測無用論不認可基因檢測國際遺傳藥理學(xué)會擬合公式經(jīng)臨床驗證可解釋53%的華法林劑量變異當前48頁，總共67頁。四、幾點思考與建議當前49頁，總共67頁。

加強教育培訓(xùn)規(guī)范化管理藥師定位思考建議當前50頁，總共67頁。加強教育培訓(xùn)思考建議畢業(yè)前高?；A(chǔ)教育無統(tǒng)編教材，應(yīng)加強相關(guān)課程設(shè)置注重臨床實踐

當前51頁，總共67頁。學(xué)術(shù)講座

例：2012.11月——湖北省首屆“藥物基因組學(xué)高峰論壇”歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）主席、英國牛津大學(xué)——DavidKerr教授中國工程院院士，中南大學(xué)臨床藥理研究所所長——周宏灝院士思考建議加強教育培訓(xùn)畢業(yè)后當前52頁，總共67頁。繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育培訓(xùn)班臨床講課

思考建議畢業(yè)后加強教育培訓(xùn)當前53頁，總共67頁。政府學(xué)術(shù)團體中國藥理學(xué)會藥物基因組學(xué)專業(yè)委員會中國遺傳學(xué)會中華醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會

思考建議加強教育培訓(xùn)科普教育當前54頁，總共67頁。思考建議規(guī)范化管理管理模式儀器、軟件、試劑等的管理模式美國各州CLIA認證及美國病理師協(xié)會的CAP認證《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》《醫(yī)療器械注冊管理辦法》《體外診斷試劑注冊管理辦法》我國LDTs（實驗室自主研發(fā)測試項目）監(jiān)管試劑非注冊、未準入不能開展CFDA注冊衛(wèi)計委準入聯(lián)邦醫(yī)保和醫(yī)助服務(wù)中心（CMS）FDA儀器注冊當前55頁，總共67頁。國家衛(wèi)計委“高通量基因測序技術(shù)臨床應(yīng)用試點單位”申報通知

——《關(guān)于開展高通量基因測序技術(shù)臨床應(yīng)用試點單位申報工作的通知》(國衛(wèi)醫(yī)醫(yī)護便函〔2014〕44號)

便函，未公開通知

條件苛刻，但符合條件的實驗室可自由申報應(yīng)該被看做是一種借鑒美國CLIA制度的嘗試

思考建議規(guī)范化管理管理模式當前56頁，總共67頁。規(guī)范化管理思考建議

加強質(zhì)量認證體系建設(shè)臨床基