吸入性平喘藥物的藥理機制

吸入性平喘藥物的藥理機制第1頁/共32頁吸入性平喘藥物的藥理機制第2頁/共32頁哮喘的兩大機理

慢性氣道炎癥和支氣管痙攣導致呼吸困難、喘息、胸悶和咳嗽慢性氣道炎癥管壁腫脹粘液分泌增加導致管腔狹窄支氣管痙攣氣道平滑肌收縮引起管腔狹窄第3頁/共32頁兩種成分以不同方式

影響哮喘的發(fā)病環(huán)節(jié)，作用互補ICS氣道炎癥LABA支氣管痙攣第4頁/共32頁發(fā)展簡史作用機制藥理學特性糖皮質激素第5頁/共32頁腎上腺皮質激素的歷史1855

:ThomasAddison

確定了腎上腺以及某些相關功能障礙的后果。第6頁/共32頁糖皮質激素發(fā)展簡史糖皮質激素50年代用于支氣管哮喘治療全身糖皮質激素:可的松,氫化可的松,強的松(潑尼松),強的松龍(潑尼松龍),甲強龍(甲潑尼龍),地塞米松(氟米松)吸入糖皮質激素:二丙酸倍氯米松(BDP),布地奈德(BUD),丙酸氟替卡松(FP)第7頁/共32頁吸入與周身糖皮質激素的相關參數(shù)比較*以地塞米松的強度為1藥物水溶性(mg/ml)脂溶性logP受體親和力相當劑量(mg)抗炎活性皮膚變白試驗周身用氫化可的松強的松龍地塞米松甲基強的松龍290200100/2.82.42.6/<1<11*1.72050.7541.01.030.05.00.13<0.11/局部用BDP布地奈德氟替卡松0.1140.144.403.244.520.49.41811130060012006009801200第8頁/共32頁理想的吸入激素1.與受體有高度的親和性2.局部抗炎活性強3.口服生物利用度低4.最小的全身不良反應第9頁/共32頁常用吸入激素的特點1.脂溶性依次為FP>BDP>BUD2.吸入劑量幾乎不引起全身副作用3.對下丘腦－垂體－腎上腺軸很少抑制4.對上皮損傷的修復和支氣管纖毛的生長有促進作用5.吸入激素需連續(xù)、規(guī)律吸入1周后方能奏效6.局部副作用：口咽和食道的霉菌生長、咽喉疼痛第10頁/共32頁糖皮質激素的二種作用機制經(jīng)典機制——基因組機制(genomicmechanism)胞內受體－需要數(shù)日或周起效，持續(xù)控制氣道炎癥非經(jīng)典機制——非基因組機制(non-genomicmechanism)膜受體介導的特異性作用－快速起效，幾分鐘控制急性喘息、咳嗽和呼吸困難等癥狀第11頁/共32頁為什么布地奈德在氣道滯留時間長？原因：有一定水溶性，14mg/ml，因此在粘液中濃度高，與粘膜上皮結合多獨有的酯化作用，可與脂肪酸形成結合物，延長半衰期第12頁/共32頁小結ICS優(yōu)化，增強了脂溶性并保留了一定的水溶性ICS可以通過非基因途徑對哮喘產(chǎn)生快速的有益作用，這種作用呈劑量依賴性BUD具有親水性，易在粘液的水樣層溶解，快速與粘膜接觸，起效更迅速BUD獨特的酯化作用，氣道粘膜滯留時間長BUD分布容積小，半衰期短，長期用藥的安全性較好第13頁/共32頁發(fā)展簡史作用機制藥理學特性β2受體激動劑第14頁/共32頁?2受體激動劑發(fā)展的里程碑麻黃腎上腺素(注射)腎上腺素(霧化)麻黃素（口服）異丙腎上腺素(人工合成)特布他林、沙丁胺醇等確定?2受體選擇性?2受體激動劑發(fā)展長作用?2受體激動劑藥（福莫特羅、沙美特羅）公元前3000190019201930196019802000第15頁/共32頁?2受體激動劑的分類(Politiek法)起效時間4類起效迅速，維持時間短吸入型特布他林吸入型沙丁胺醇1類起效迅速，維持時間長吸入型福莫特羅3類起效慢，維持時間短口服型特布他林口服型沙丁胺醇口服型福莫特羅2類起效慢，維持時間長吸入型沙美特羅口服型班布特羅作用時間維持治療按需治療第16頁/共32頁從臨床應用按作用持續(xù)時間分：短時間?2受體激動藥(shortacting?2agonists,SABA)包括特布他林，沙丁胺醇長作用?2受體激動藥(Longacting?2agonists,LABA)包括口服：班布特羅;

吸入：福莫特羅，沙美特羅第17頁/共32頁臨床上常用的選擇性?2受體激動劑藥名給藥途徑對受體的作用起效時間(min)藥效維持時間(h)抑制氣道炎癥αβ1β2短較沙丁胺醇吸入或口服-++++3~5154~5±特布他林吸入或口服-++++5~15304~6±丙卡特羅口服-±~++++308~12++長效沙美特羅吸入-±~++++15~30>12+++福莫特羅吸入-±~++++1~3>12++第18頁/共32頁?2受體激動劑的受體選擇性藥物強度氣道平滑肌(?2)心房肌(?1)?2/?1比較沙美特羅5.00.000150,000沙丁胺醇0.250.0004650福莫特羅25.00.05500異丙腎上腺素*1.01.01.0*以異丙腎上腺素作用強度為1.0比較（Ball,1991）第19頁/共32頁福莫特羅是——?2受體完全激動劑(fullagonist)

沙美特羅是——?2受體部分激動劑(partialagonist)第20頁/共32頁什么叫部分激動劑(partialagonists)?

部分激動劑是受體激動劑的一種，它對受體的親和力(receptoraffinity)較強，與受體結合較牢固。但內在活性(intrinsicactivity)很小，在與受體結合后只產(chǎn)生較弱的效應。與其他激動劑同時存在，可阻礙其他激動劑與受體結合，起到拮抗激動劑的效應。第21頁/共32頁完全激動劑與部分激動劑

占領受體與效應的不同100500松弛(%)完全激動劑部分激動劑5085100占領受體%Kenakin1987第22頁/共32頁空閑受體(sparereceptor)

作用強的激動劑不需要完全占領全部受體，即可引起最大效應，未被占領的受體即稱為空閑受體。有空閑受體存在，受體的調度范圍大，即使用阻斷劑時仍能產(chǎn)生效應。第23頁/共32頁部分激動劑與完全激動劑的不同受體親和力內在活性定向效應完全激動劑部分激動劑強強強弱明顯較弱第24頁/共32頁辛醇/水分布系數(shù)（Octanol/water，pH7.4）Doct與沙美特羅比特布他林<0.0161/3938沙丁胺醇0.0161/3938福莫特羅2.61/24.24沙美特羅63.01第25頁/共32頁福莫特羅?與沙美特羅的藥理特性比較

福莫特羅沙美特羅化學結構苯乙醇胺類水楊醇類?2受體選擇性

極高高受體親和力高，可逆性高，幾乎不可逆激動劑類別完全性部分性脂溶性中度高效能高低強度高低起效時間快速緩慢安全性高單用，不安全

第26頁/共32頁吸入性平喘藥物的研究進展第27頁/共32頁長效?2受體激動劑與激素作用于哮喘不同環(huán)節(jié)激素平滑肌功能障礙氣道炎癥長效?2受體激動劑癥狀/哮喘惡化支氣管狹窄氣道高反應平滑肌增生炎癥介質釋放√√√√√炎癥細胞的浸潤/活化粘膜水腫細胞的增殖上皮的損傷基底膜增厚√√√√√第28頁/共32頁LABA+ICS吸入治療的療效依賴于單一組份的藥理學特性組份間的分子相互作用劑型吸入裝置第29頁/共32頁

首先，吸入激素與吸入長效β2受體激動劑作用機制完全不同，它們作用于不同細胞，可以分別作用于哮喘的不同環(huán)節(jié)。

長效β2受體激動劑可以解除支氣管痙攣，降低氣道高反應性，減少平滑肌增生，阻止肥大細胞等炎癥細胞釋放介質。

吸入激素可以阻止炎癥細胞的浸潤和活化，減少氣道粘膜水腫，減少細胞增長，減少上皮損傷，減少基底膜增厚。

兩種藥物還有互補作用，其中吸入長效β2受體激動劑還可以通過減少粘膜水腫而幫助抗炎，吸入激素也可以通過降低氣道高反應性，協(xié)助減輕氣道平滑肌的痙攣。兩者的共同作用減輕了哮喘癥狀，防止了哮喘的惡化。這正是二者細胞水平的協(xié)同作用。

ICS+LABA總結第30頁/共32頁總結1、哮喘有兩大生理病理基礎：支氣管的慢性炎癥與支氣管痙攣。2、吸入性長效?2受體激素劑有福莫特羅和沙美特羅，其中福