《藥理學(xué)》抗心率失常藥

Antiarrhythmicdrugs

1心律失常定義和分類

緩慢型(<60次/分)竇性心動(dòng)過緩、I、II、III度傳導(dǎo)阻滯治療藥物：

阿托品、

異丙腎上腺素?？焖傩?>100次/分）竇性心動(dòng)過速、房性早搏、房顫、房撲、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速室性早搏、室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)。分類:定義:心律失常是指心跳頻率和節(jié)律的異常。

Background23去除誘因;2.藥物治療:

四大類藥物+Digitalis+嘌呤激動(dòng)劑

(抗心律失常

藥可以導(dǎo)致心律失常)

3.非藥物治療:起搏器；心臟電復(fù)律；導(dǎo)管射頻消融；心內(nèi)除顫器移植；andsurgery.心律失常的處理Background-----不需要處理4第一節(jié)

心肌細(xì)胞電生理特性抗心律失常藥5MembranepotentialEquilibriumpotentialNernstequation:Ex=-61×log([x]i/[x]o)ENa=+65mVEK=-94mV

lowK+lowNa+highK+highNa+-90mV0mV心肌細(xì)胞膜靜息電位離子基礎(chǔ)K+外流6心肌動(dòng)作電位的離子基礎(chǔ)02134第一節(jié)細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)7

ARP/ERP(absolute/effectiverefractoryperiod)ARPMP(mV)0-60-90ERP-55-60絕對(duì)/有效不應(yīng)期8動(dòng)作電位時(shí)程（actionpotentialduration,ADP）

0相→3相心肌細(xì)胞動(dòng)作電位第一節(jié)2.0相去極化速率(Vmax)鈉通道阻斷藥鉀通道阻斷藥鉀通道開放藥9第二節(jié)心律失常發(fā)生機(jī)制(一)沖動(dòng)形成障礙

1.自律性異常2.后除極與觸發(fā)自律(二)沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙

1.單純性傳導(dǎo)障礙

2.折返(三)分子機(jī)制CongenitallongQTsyndrome10(一)沖動(dòng)形成障礙1.異位自律性增高：

交感β受體激活,低血鉀,機(jī)械牽張?jiān)黾有穆墒С０l(fā)生機(jī)制自律性增加正常112.后除極和觸發(fā)自律性

（triggeredautomaticity）

后除極：在一個(gè)動(dòng)作電位中，繼0相除極后的除極。根據(jù)發(fā)生時(shí)間的不同早后除極（earlyafterdepolarization,EAD）遲后除極（delayedafterdepolarization,DAD）分為：12早后除極(EAD)特點(diǎn)：

發(fā)生在完全復(fù)極之前的2/3相中；ADP延長(zhǎng)時(shí)易發(fā)。主要由鈣內(nèi)流增加所致(延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程的藥物，胞外低鉀等可誘發(fā),鈣阻斷藥,促進(jìn)3相鉀外流藥可改善)最大舒張電位水平較高（負(fù)值較小),除極頻率快，振幅小。

C早后除極與觸發(fā)活動(dòng)A心律失常發(fā)生機(jī)制B13BA1000ms60/min750ms80/min遲后除極與觸發(fā)活動(dòng)遲后除極(DAD)特點(diǎn)：

發(fā)生在完全復(fù)極的4相中（舒張?jiān)缙冢?；ADP短時(shí)易發(fā)。細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載而誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流（鈉-鈣交換）所致；最大舒張電位水平較低（負(fù)值大),除極振幅較大;與強(qiáng)心苷中毒,兒茶酚胺，胞外高鈣以及心肌缺血有關(guān)。心律失常發(fā)生機(jī)制14(二)沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙

1.沖動(dòng)傳導(dǎo)減慢

傳導(dǎo)減慢,傳導(dǎo)阻滯,如房室傳導(dǎo)阻滯，束支傳導(dǎo)阻滯。2.折返（reentry）病理基礎(chǔ)：解剖上的環(huán)形通路(reentrycircuit)某分支發(fā)生單向阻滯鄰近心肌細(xì)胞的ERP長(zhǎng)短不一心律失常發(fā)生機(jī)制1516折返激動(dòng)（reentry）發(fā)生機(jī)制心律失常發(fā)生機(jī)制16例:陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速17(三)分子機(jī)制

離子通道的基因缺陷（長(zhǎng)Q-T間期綜合癥）心律失常發(fā)生機(jī)制18常用抗心率失常藥的作用機(jī)制19blocker(If)Na+blocker,CCBsActivationofIK,AchK+blocker1.DecreaseAutomaticitybyAntiarrhythmicDrug202.InhibittheDevelopmentofDADsorEADsbyAntiarrhythmicDrug

DAD:

Na+channelblockers:Quinidinephase0Ca2+channelblockers:VerapamilCa2+overloadEAD:shortenAPDorERP213.Terminatere-entrybyAntiarrhythmicDrug

Prolongrefractoriness:CCBs,Na+channelblockers,K+blockers

Slowconduction：CCBs,-blockers22第三節(jié)

常用抗心律失常藥23抗心律失常藥物分類VaughanWilliams將抗心律失常藥物分為四大類：Ⅰ類：鈉通道阻滯藥，又分Ia、Ib、Ic三個(gè)亞類

Ia適度阻鈉；奎尼丁、普魯卡因胺Disopyramide

Ib輕度阻鈉；利多卡因、苯妥英鈉Mexiletine/tocainide

Ic重度阻鈉；氟卡尼、普羅帕酮Moricizine

Ⅱ類：β受體阻斷藥；普萘洛爾Ⅲ類：延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程和不應(yīng)期的藥物；胺碘酮、索他洛爾、溴芐胺Ⅳ類：鈣通道阻滯藥；維拉帕米、地爾硫卓其他類：腺苷,強(qiáng)心苷，鎂鹽24classificationofantiarrhythmicdrugs

抗心律失常藥物分類(機(jī)制)ClassI:鈉通道阻滯藥

提高AP閾值，降低自律性抑制鈉內(nèi)流，減少后除極發(fā)生抑制鈉通道，延長(zhǎng)ERP，取消折返ClassII:

β受體阻斷藥

降低4相斜率（If），降低自律性

減慢傳導(dǎo)，取消折返ClassIII:延長(zhǎng)APD的藥物延長(zhǎng)ERP,取消折返ClassIV:鈣通道阻滯藥提高AP閾值，降低自律性抑制鈣超載，抑制后除極發(fā)生延長(zhǎng)慢反應(yīng)細(xì)胞ERP，取消折返減慢傳導(dǎo)，取消折返25Ⅰa類鈉通道阻滯藥共性：中度阻滯鈉通道；↓K+、Ca2+通透性，延長(zhǎng)ADP,ERP；膜穩(wěn)定/局麻奎尼?。≦uinidine）普魯卡因胺（Procainamide）丙吡胺（disopyramide)26奎尼丁（Quinidine）【Pharmacologiceffects】①↓自律性和興奮性（心房，心室，浦肯野，竇房結(jié)）：抑制鈉內(nèi)流和鈣內(nèi)流②↓傳導(dǎo)：抑制Na內(nèi)流，降低AP速度和幅度③↑不應(yīng)期，取消折返：阻滯K通道，延長(zhǎng)ERP/APD④負(fù)性肌力：抑制Ca通道抗膽堿作用：增加竇房結(jié)自律性和房室結(jié)傳導(dǎo)性阻斷血管α受體：血壓下降，反射性加快心率阻滯INa、Ik，Ica;抗膽堿M受體;阻斷α受體27Quinidine對(duì)心室肌細(xì)胞APD,ERP和ECG的影響：給藥前：給藥后阻滯INa、Ik，Ica;抗膽堿M受體;阻斷α受體奎尼丁（Quinidine）28奎尼?。≦uinidine）【TherapeuticUses】廣譜治療各種快速心律失常

室上性和室性期前收縮室上性和室性心動(dòng)過速房顫，房撲（恢復(fù)正常竇性節(jié)律）治療房顫房撲時(shí)，必須先給予鈣阻滯藥，β-R拮抗藥或地高辛以減慢房室傳導(dǎo)，降低心室率。

29奎尼丁（Quinidine）【Adverseeffects】1.消化道癥狀:腹瀉（最常見，30%-50%）2.血小板減少

3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(金雞納反應(yīng)cinchonism)：頭痛、頭暈、耳鳴、惡心、腹瀉、視力模糊等4.心血管方面:2%-8%1.QT間期延長(zhǎng)2.尖端扭轉(zhuǎn)性室速Tdp

“奎尼丁暈厥”3.室性心動(dòng)過速

臨床現(xiàn)已基本不用,心臟副作用大30普魯卡因胺（Procainamide）【藥理作用】：特點(diǎn)（與奎尼丁比較）對(duì)心肌作用與奎尼丁相似；無抗受體及膽堿作用。【臨床應(yīng)用】：室上性心律失常作用不如奎尼丁，主要用于室性心動(dòng)過速，作用快；iv【不良反應(yīng)】：較奎尼丁少且輕，長(zhǎng)期應(yīng)用引起狼瘡綜合癥丙吡胺（disopyramide)與奎尼丁作用相似，延長(zhǎng)APD、ERP程度同；有明顯抗膽堿作用及心肌抑制作用。用于其他藥物無效的室性心律失常31Ⅰb類（輕度阻滯鈉通道）

【藥理作用】主要作用希-浦系統(tǒng)和心室肌

機(jī)制:

↓Na+，↑K+;利多卡因（lidocaine）/Mexiletine/Phenytoin共性：抑鈉促鉀；膜穩(wěn)定/局麻L(zhǎng)idocaine對(duì)心室肌細(xì)胞APD和ERP及ECG的影響

：給藥前：給藥后-85mV0mV322.影響傳導(dǎo)性：

治療量:無影響高濃度:

抑制↓Na內(nèi)流，↓傳導(dǎo)3.APD和ERP：

↑K+外流→復(fù)極加快--APD↓；↓2相少量Na+內(nèi)流→2相平臺(tái)期縮短--ERP↓↑K+外流＞輕度↓2相Na+內(nèi)流--APD↓＞ERP↓

ERP/APD比值↑（相對(duì)延長(zhǎng)）（折返↓）

利多卡因（lidocaine）

1.↓自律性：

①↑K+外流→最大舒張電位↑→遠(yuǎn)離閾電位→自律性↓

②↓Na+內(nèi)流→↓4相去極斜率--自律性↓33利多卡因（lidocaine）【體內(nèi)過程】首過消除明顯，靜脈給藥，作用時(shí)間短【臨床應(yīng)用】

主要用于室性心律失常，如急性心梗（首選）或強(qiáng)心苷中毒所致室性心動(dòng)過速或室顫。【不良反應(yīng)】1中樞神經(jīng)系統(tǒng)：震顫,語音障礙,意識(shí)障礙，眼球震顫.2心臟抑制：過量↓心率、房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓3禁用于Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯。34苯妥英鈉phenytoinsodium【藥理作用】膜穩(wěn)定作用（↓Na+，↑K+）1.僅作用于希-浦系統(tǒng)；↓自律性，↓APD、ERP2.加快強(qiáng)心苷中毒（胞內(nèi)低K,靜息膜電位負(fù)值減小)所致的0期除極減慢，改善傳導(dǎo)3.抑制強(qiáng)心苷中毒所致的遲后除極【臨床應(yīng)用】

主要用于室性心律失常，特別是強(qiáng)心苷中毒所致室性心律失常（首選）【不良反應(yīng)】靜注過快可引起低血壓、竇性心動(dòng)過緩孕婦禁用（致畸）。35Ⅰc類（重度阻滯鈉通道）普羅帕酮（propafenone，心律平）【藥理作用】具局麻作用1.抑Na,↓浦氏纖維自律性；2.抑Na,↓心房、心室、浦氏纖維傳導(dǎo)速度（較強(qiáng)）；3.阻斷K通道，延長(zhǎng)APD和ERP(較弱）；4.輕度腎上腺素受體阻斷作用和鈣通道阻滯作用36普羅帕酮propafenone【臨床應(yīng)用】室上性和室性早搏、心動(dòng)過速；預(yù)激綜合征伴發(fā)心動(dòng)過速或心房纖顫?！静涣挤磻?yīng)】

消化道反應(yīng)；嚴(yán)重可致傳導(dǎo)阻滯，心衰加重；由于其減慢傳導(dǎo)程度超過延長(zhǎng)ERP程度，易致折返，引發(fā)心律失常。Ic類藥目前基本不用37Ⅱ類β腎上腺素受體阻斷藥【藥理作用】機(jī)制：①競(jìng)爭(zhēng)性阻斷β受體，↓心率、↓房室傳導(dǎo)②大劑量抑制Na+內(nèi)流，具膜穩(wěn)定作用。1.↓竇房結(jié)、心房和浦氏f自律性，運(yùn)動(dòng)和情緒激動(dòng)時(shí)明顯；↓兒茶酚胺所致DAD而防止觸發(fā)激動(dòng)2.↓房室結(jié)、浦氏纖維傳導(dǎo)性，3.↑房室結(jié)ERP。普萘洛爾propranolol38普萘洛爾propranolol【臨床應(yīng)用】主要用于室上性心律失常

對(duì)交感神經(jīng)興奮性過高、甲亢及嗜鉻細(xì)胞瘤等引起的竇性心動(dòng)過速效果良好

與強(qiáng)心苷合用，控制心室率【不良反應(yīng)】

竇性心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯，并能誘發(fā)心衰和哮喘。長(zhǎng)期應(yīng)用影響脂質(zhì)代謝和糖代謝。停藥有反跳。39Ⅲ類延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥共性：延長(zhǎng)APD和ERP。胺碘酮amiodarone

【藥理作用】

1.抑制Na+、Ca2+通道,非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷受體?！]房結(jié)和浦氏纖維自律性和傳導(dǎo)速度；3.阻滯K+通道，顯著↑APD和ERP；

3.

阻斷受體，擴(kuò)張冠狀A(yù)，↑冠脈血流量，↓心肌耗氧量，保護(hù)缺血心肌40胺碘酮amiodarone【臨床應(yīng)用和評(píng)價(jià)】廣譜房顫、房撲、室上性心動(dòng)過速效果好，對(duì)預(yù)激綜合征(WPWsyndrome)引起者效更佳。對(duì)室性心動(dòng)過速，室早亦有效。代替利多卡因治療門診心跳驟停

減少心肌梗塞的死亡率(AmiodaroneTrialsMeta-AnalysisInvestigators,1997)41胺碘酮amiodarone【不良反應(yīng)】與劑量及用藥時(shí)間有關(guān)常見有甲亢或甲減，監(jiān)測(cè)血清T3,T