Z藥物對核糖體中蛋白質(zhì)合成的抑制抗菌藥與抗生素

Z藥物對核糖體中蛋白質(zhì)合成的抑制抗菌藥與抗生素第1頁/共40頁抗菌藥物的分類及作用機理青霉素類

氨芐青霉素

鄰氯青霉素RNA合成抑制喹諾酮類利福霉素類核酸合成抑制胞質(zhì)膜抑制多粘菌素

BDNA合成抑制磷霉素頭孢菌素類頭霉素類大環(huán)內(nèi)酯類

麥迪霉素

紅霉素氯霉素蛋白質(zhì)合成抑制細(xì)胞壁合成抑制四環(huán)素類氨基糖苷類

第2頁/共40頁抗菌藥物的作用機制

抑制核酸代謝抑制蛋白質(zhì)合成影響胞漿膜的通透性抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成第3頁/共40頁抗菌藥物的作用靶位第4頁/共40頁化學(xué)治療（chemotherapy）：用化學(xué)藥物抑制或殺滅機體內(nèi)的病原微生物（包括真菌、細(xì)菌、病毒）、寄生蟲及惡性腫瘤細(xì)胞，消除或緩解由它們所引起的疾病稱化學(xué)治療，簡稱化療?；熆膳旅?？第5頁/共40頁化療藥物：

抗微生物藥：抗菌藥、抗真菌藥、抗病毒藥

抗寄生蟲藥

抗腫瘤藥

第6頁/共40頁常用術(shù)語

抗菌藥能抑制或殺滅細(xì)菌，用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物。

抗生素（antibiotics）是微生物的代謝產(chǎn)物，分子量較低，低濃度時能殺滅或抑制其他病原微生物。有天然和人工半合成二類。第7頁/共40頁抗菌譜（antibacterialspectrum）：藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍稱抗菌譜。抗菌活性（antibacterialactivity）：指藥物抑制或殺滅病原微生物的能力。第8頁/共40頁抑菌劑（bacteriostatic）：只能抑制微生物生長、繁殖能力的藥物稱為抑菌劑。最低抑菌濃度（minimalinhibitoryconcentration，MIC）能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的最低濃度稱。殺菌劑（bactericide）：凡有殺滅微生物能力的藥物稱殺菌劑。最低殺菌濃度（minimalbactericidalconcentration，MBC）能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低濃度化療指數(shù)

LD50/ED50化療指數(shù)（CI）是評價化療藥物安全性的指標(biāo)。一般以動物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動物的半數(shù)有效量（ED50）的比值表示，即CI＝LD50/ED50；化療指數(shù)愈大，表明藥物毒性愈小，相對較安全，但并非絕對安全，如化療指數(shù)高的青霉素可致過敏性休克。第9頁/共40頁抗菌后效應(yīng)（postantibioticeffect，PAE）

指細(xì)菌短暫接觸抗生素后，雖然其血清濃度降至最低濃度以下或已消失后，對微生物的抑制作用依然持續(xù)一定時間。此種效果的持續(xù)時間為濃度依賴性。

如氨基苷類一天給藥一次的療法與每天分次給藥同樣有效。第10頁/共40頁抗菌藥物的抗菌作用機制一、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成二、影響細(xì)胞膜通透性三、抑制蛋白質(zhì)合成四、抑制核酸代謝五、影響葉酸代謝第11頁/共40頁第12頁/共40頁第13頁/共40頁抗生素(antibiotics)是微生物產(chǎn)生的能夠殺滅或抑制細(xì)菌的一類藥物?？勾x藥物次黃嘌呤指能干擾生物代謝過程，從而抑制細(xì)胞過度生長的藥物，如：6-MP（6-巰基嘌呤）。在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成6MP核苷酸，因而可抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP及GMP。

某些毒素也作用于基因信息傳遞過程。NNNNHHHSHNNNNHHHO6-巰基嘌呤第14頁/共40頁抗生素發(fā)展歷史1928佛萊明發(fā)現(xiàn)青黴素1939年弗洛理、錢恩純化以動物實驗證實其治療效果1945共同獲得諾貝爾獎1935杜馬克發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物1939諾貝爾獎1944瓦克斯曼發(fā)現(xiàn)鏈黴素1952諾貝爾獎1950枯草桿菌素、氯黴素、四環(huán)黴素、紅黴素、萬古黴素、喹諾酮類(quinolone)放線菌屬分離出眾多抗生素1962年至今僅兩類新型抗生素被研發(fā)成功－oxazolidinone環(huán)氧酮類(linezolid)cycliclipopeptide(daptomycin)環(huán)脂勝肽類抗生素第15頁/共40頁抗生素的分類根據(jù)抗生素的來源分放線菌產(chǎn)生的，占目前發(fā)現(xiàn)的抗生素的2/3。真菌產(chǎn)生的，主要包括青霉菌和頭孢菌素。細(xì)菌產(chǎn)生的，多粘桿菌，枯草桿菌，芽孢桿菌產(chǎn)生的粘多菌素。動植物產(chǎn)生的，蒜中的蒜素，動物臟器中的魚素（ekmolin).根據(jù)作用譜分:廣譜抗生素，如氨芐青霉素，可抑制G-&G+細(xì)菌抗G+菌的抗生素：如青霉素。抗G-菌的抗生素：如鏈霉素抗真菌的抗生素：如制霉菌素抗病毒的抗生素：如四環(huán)類抗生素對立克次體積較大病毒有一定的作用?？拱┛股兀喝绨⒚顾兀ˋdriamycin)目前在抗病毒、抗癌、等方面還沒有理想的抗生素。根據(jù)抗生素的結(jié)構(gòu)分類以β-內(nèi)酰胺類抗生素：包括其青霉素、頭孢菌素類等。它們含有一個四元內(nèi)酰胺環(huán)，為目前最受重視的一類。第16頁/共40頁PenicillinStructureB-內(nèi)酰胺是抗生素具有抗菌活性所必需的，而R基團則賦予抗生素的穩(wěn)定性、抗菌譜等的變化。6-氨基青霉烷酸（6-APA）羧芐青霉素青霉素G氨芐青霉素，氨比西林第17頁/共40頁氨基糖苷類抗生素：包括鏈霉素、慶大霉素含有氨基糖苷類或氨基環(huán)醇四環(huán)類抗生素：四環(huán)素類、土霉素以四個苯為母核。多肽類抗生素：多粘菌素、桿菌肽由產(chǎn)孢子桿菌產(chǎn)生。蒽環(huán)類抗生素：阿霉素、柔紅霉素屬于抗癌類抗生素。喹諾酮類抗生素，如環(huán)丙沙星、諾氟沙星。按照作用機制分類抑制細(xì)胞壁合成的抗生素影響細(xì)胞膜功能的抗生素抑制病原菌蛋白質(zhì)合成的抗生素，如四環(huán)素抑制核酸合成的抗生素如絲裂霉素C抑制生物功能作用的抗生素，第18頁/共40頁根據(jù)抗生素的生物合成途徑分類氨基酸、肽類衍生物，如青霉素、頭孢霉素等寡肽抗生素；糖類衍生物，如鏈霉素等糖苷類抗生素；以乙酸、丙酸為單位的衍生物，如紅霉素等丙酸衍。第19頁/共40頁抗生素類抗生素作用點作用原理應(yīng)用四環(huán)素族（金霉素新霉素、土霉素）鏈霉素、卡那霉素、新霉素氯霉素、林可霉素紅霉素梭鏈孢酸

放線菌酮嘌呤霉素原核核蛋白體小亞基原核核蛋白體小亞基原核核蛋白體大亞基原核核蛋白體大亞基原核核蛋白體大亞基真核核蛋白體大亞基真核、原核核蛋白體抑制氨基酰-tRNA與小亞基結(jié)合改變構(gòu)象引起讀碼錯誤、抑制起始抑制轉(zhuǎn)肽酶、阻斷延長抑制轉(zhuǎn)肽酶、妨礙轉(zhuǎn)位與EFG-GTP結(jié)合，抑制肽鏈延長抑制轉(zhuǎn)肽酶、阻斷延長氨基酰-tRNA類似物，進位后引起未成熟肽鏈脫落抗菌藥抗菌藥抗菌藥抗菌藥抗菌藥醫(yī)學(xué)研究抗腫瘤藥抗生素抑制蛋白質(zhì)生物合成的原理第20頁/共40頁四環(huán)素族氯霉素鏈霉素和卡那霉素嘌呤霉素放線菌酮第21頁/共40頁

嘌呤霉素作用示意圖第22頁/共40頁抗生素的生產(chǎn)和提取工藝菌種孢子制備發(fā)酵種子制備發(fā)酵液的預(yù)處理提取和精制成品包裝現(xiàn)代抗生素工業(yè)生產(chǎn)工藝第23頁/共40頁抗生素的提取一般用溶媒提取法：利用抗生素在不同的pH條件下的化學(xué)狀態(tài)（游離酸，堿或鹽）存在時，在水及與水互不相容的溶媒中溶解度不同的特性，使抗生素從一液相轉(zhuǎn)移到另一液相中（如有機溶劑），已達到濃縮和提純的目的。第24頁/共40頁CrystalStructure第25頁/共40頁其他干擾蛋白質(zhì)生物合成的物質(zhì)毒素(toxin)干擾素(interferon)第26頁/共40頁白喉毒素(diphtheriatoxin)的作用機理白喉毒素++eEF-2（有活性）eEF-2（無活性）第27頁/共40頁白喉毒素白喉桿菌分泌的毒素，具有NAD+:白喉酰胺ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶的活性，催化將NAD+的ADP-核糖基團轉(zhuǎn)移到真核生物蛋白質(zhì)合成延伸因子EF-2的白喉酰胺殘基上，使EF-2失活。第28頁/共40頁干擾素干擾素是人體受到病毒感染時產(chǎn)生的一種多功能蛋白質(zhì)（生物學(xué)上叫細(xì)胞因子）。我們都得過流行性感冒，當(dāng)你發(fā)熱、全身肌肉、關(guān)節(jié)酸痛、全身無力時，你就感受到了干擾素的存在。當(dāng)然也還有其它細(xì)胞因子的參與，但干擾素是病毒感染時產(chǎn)生的最主要的細(xì)胞因子之一。如果您曾經(jīng)注射過干擾素，醫(yī)生會告訴你打干擾素后會出現(xiàn)“流感樣癥狀”，這是因為流感時的癥狀其實也是干擾素引起的。第29頁/共40頁干擾素的重要作用干擾素是個多功能的蛋白質(zhì)，屬于人體天然免疫的重要組成部分?？偟膩碚f，干擾素具有以下幾個重要作用：1、抗病毒作用。當(dāng)我們的機體感染病毒時，體內(nèi)會產(chǎn)生大量的干擾素。2、抗增生作用。這是干擾素能用于治療多種腫瘤的原因。3、免疫調(diào)節(jié)作用。干擾素是天然免疫的一部分，但干擾素也參與多種特異性的細(xì)胞免疫，如增強感染的肝細(xì)胞表達被T淋巴細(xì)胞識別的蛋白質(zhì)，幫助T細(xì)胞識別病毒感染的細(xì)胞等。4、抗纖維化作用。這是為什么干擾素治療的病人肝纖維化會明顯好轉(zhuǎn)。此外，干擾素還有抗新血管增生、促進細(xì)胞凋亡等多種功能。但在治療慢性乙肝方面，抗病毒作用和免疫調(diào)節(jié)作用，以及抗纖維化作用可能是主要的。第30頁/共40頁干擾素的作用特點①干擾素屬誘生蛋白，正常細(xì)胞一般不自發(fā)產(chǎn)生干擾素，在受誘生劑(包括病毒、細(xì)菌和某些化學(xué)合成物質(zhì))激發(fā)后，干擾素基因去抑制而表達；②干擾素系統(tǒng)是發(fā)揮作用最快的第一病毒防御體系，可在很短時間(幾分鐘內(nèi))使機體處于抗病毒狀態(tài)，并且機體在1周～3周內(nèi)對病毒的重復(fù)感染有抵抗作用；③干擾素的抗病毒效應(yīng)是通過與靶細(xì)胞受體結(jié)合，誘導(dǎo)抗病毒蛋白(AVP)而間接發(fā)揮作用，對病毒起抑制作用而非殺滅；④干擾素具有種屬特異性，并且不同病毒、不同細(xì)胞對干擾素敏感性不同；⑤Ⅰ型和Ⅱ型干擾素發(fā)揮不同效應(yīng)，不能相互替代。第31頁/共40頁干擾素的作用機理機理有兩方面：一是在某些病毒雙鏈RNA存在時，誘導(dǎo)特異蛋白激酶活化，使起始因子eIF2磷酸化失活，抑制病毒蛋白質(zhì)合成；二是干擾素與雙鏈RNA共同活化特殊的2’-5’A合成酶，生成2’-5’A，再活化核酸內(nèi)切酶RNaseL，使病毒RNA降解。第32頁/共40頁干擾素的作用機理干擾素誘導(dǎo)的蛋白激酶dsRNA干擾素誘導(dǎo)eIF2磷酸化而失活A(yù)TPeIF2ADPeIF2-P（失活）Pi磷酸酶第33頁/共40頁干擾素誘導(dǎo)病毒RNA降解降解mRNAdsRNA干擾素AAPAPPPP252552-5AAPPPATP2-5A合成酶RNaseLRNaseL活化第34頁/共40頁干擾素的分類在過去，干擾素是按其與受體結(jié)合的原則，分為Ⅰ型和Ⅱ型，后來發(fā)現(xiàn)Ⅰ型干擾素按其與抗體結(jié)合的抗原性不同又可分為二類，故把Ⅰ型干擾素又分為α、β兩大類，將原來的Ⅱ型干擾素命名為γ，此后30多年都把干擾素分為α、β、γ三大類，其中雖然有很多人聲稱發(fā)現(xiàn)了第四、第五類干擾素等，但均未得到國際干擾素和細(xì)胞因子研究學(xué)會(ISICR)的肯定，最后均被否定。直到近幾年，干擾素的研究又有了十分重大的突破性進展。新發(fā)現(xiàn)的IFN-λ1(lambda1)、IFN-λ2和IFN-λ3，或IL-28A、IL-28B和IL-29都有干擾素活性，但它結(jié)合的受體與Ⅰ型干擾素受體不同。第35頁/共40頁干擾素的分類按其與受體結(jié)合的不同，將IL-28A、IL-28B、IL-29或IFN-λ1(lambda1)、IFN-λ2和IFN-λ3命名為Ⅲ型干擾素。所以，按干擾素與其結(jié)合的受體不同分為TypeⅠ、TypeⅡ和TypeⅢ。干擾素的具體分類如下：Ⅰ型干擾素包括IFN-α(亞型IFNα-1、2、3等；亞亞型IFNα-1a、1b、1c或IFNα-2a、2b、2c等)；IFN-β；IFN-κ；IFN-ε；IFN-ω等。Ⅱ型干擾素即過去的IFN-γ。Ⅲ型干擾素包括IFN-λ1、IFN-λ2和IFN-λ3。第36頁/共40頁第37頁/共40頁JAK-STAT通路是干擾素介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活的主要方式JAK為Janus家族的蛋白酪氨酸激酶，包括Jak-1、Jak-2、Jak-3、Tyk-2，STAT(signaltransducerandactivatoroft