《藥理學》CCB-鈣通道阻斷藥

鈣通道阻斷藥Calciumchannelblockers1鈣通道阻斷藥/劑；鈣阻斷藥/劑；鈣流阻斷藥；

鈣通道拮抗藥;鈣拮抗藥

Calciumchannelblockers(CCB)

Calciumentryblockers(CEB)

Calciumchannelantagonists(CCA)術語(Term)和概念概念:是一類能選擇性地阻止鈣經(jīng)過電壓依賴性的鈣通道流入細胞內(nèi),降低細胞內(nèi)鈣濃度的藥物。21883年英國生理學家Ringer第一次提出Ca2+是維持蛙心跳動的必需離子；1953年記錄到心肌的動作電位20世紀60年代初Fleckenstein和Godfaind合成Ca2+通道阻斷劑→維拉帕米；1978年Rasmussen提出Ca2+第二信使學說。Patchclamp出現(xiàn)Calciumfluorescenceindicator鈣理論的研究史概述3

NormalionconcentrationsinVSMCandinplasma.Intracellularmmol*(kgofwater)-1Plasmaconcentrationmmol*(lofplasma)-1Na+

10

135-146K+

155

3.5-5.0Ca2+

0.0001

1–1.5Mg2+

12

0.7–1.1Cl-

5

95–106鈣離子細胞內(nèi)外濃度差

概述靜息狀態(tài)下，細胞內(nèi)鈣以結(jié)合態(tài)貯存在線粒體和肌漿網(wǎng)中，少量離子態(tài)則游離地存在于胞漿中。4細胞內(nèi)Ca2+濃度的調(diào)節(jié)Ca++Na+Ca++Ca+Na+Ca++Ca++ROCCa++SOCCa2+

參與多種生理生化反應，在生物信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中，起極為重要的作用。Ca++VDCC＋———＋＋＋＋＋＋———高鈣高鈣高鈣低鈣低鈣低鈣5Ca2+的生理意義肌肉收縮腺體分泌遞質(zhì)釋放神經(jīng)細胞興奮性組胺釋放Ca2+entrybalanceCa2+effluxDisease［Ca2+]i6

6種亞型：L、T、N、P、Q、R型。

心血管系統(tǒng)主要是L和T型，以L型最重要，是影響心臟興奮收縮耦聯(lián)及血管收縮的關鍵環(huán)節(jié)，又稱：二氫吡啶類藥(DHPs)

敏感的鈣通道.電壓門控性鈣通道(Voltagedependentcalciumchannel;VDCC)7低閾值激活（-70mV）；快通道；心肌竇房結(jié)起搏活動；細胞增殖；T-Type高閾值激活（-40mV）；慢通道；心肌細胞興奮–收縮偶聯(lián)中Ca2+內(nèi)流；參與血管收縮；心肌動作電位的形成與傳導。L-Type主要分布在神經(jīng)組織;參與觸發(fā)遞質(zhì)的釋放。N-TypeQ-TypeR-TypeP-Type8γL型鈣通道的結(jié)構(gòu)α1：主要功能單位S4：電壓感受器S5-S6（P區(qū)）：選擇性Ca2+通過的部位，也是藥物和毒素影響通道功能的主要部位9受體調(diào)控性鈣通道（ROC）ROC與細胞膜上受體偶聯(lián)，當特異性受體激動劑與受體結(jié)合后可使ROC直接開放。ROC廣泛存在于不同組織，參與血小板聚集、血管收縮、NO釋放、痛覺傳導及腺體分泌等生理功能。現(xiàn)有的鈣通道阻滯藥對ROC的阻滯作用較弱。

10鈣通道阻滯藥(calciumchannelblockers，CCB)是一類阻滯Ca2+從細胞外液經(jīng)電壓依賴性鈣通道(VOC)流入細胞內(nèi)，降低胞內(nèi)Ca2+濃度的藥物。11（一）選擇性鈣拮抗劑(L-type)：

1、苯烷胺類（維拉帕米）

2、二氫吡啶類（硝苯地平、尼莫地平,····dipine）

3、地爾硫卓類（地爾硫卓）（二）非選擇性鈣拮抗劑：

1、氟桂嗪類

2、普尼拉明類

3、其他類（哌克昔明）CCB的分類（1987，WHO）12

第一代維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓

特點：療效穩(wěn)定，不良反應少，臨床應用廣泛缺點：短效制劑，半衰期短，清除率高，血管選擇性差，心臟作用明顯（對心衰不利，維拉帕米和地爾硫卓），擴血管迅速（反射性心動過速，硝苯地平）

CCB的分類（應用的時間先后）13第二代維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓緩釋劑--IIA類非洛地平尼莫地平尼群地平等--IIB類

IIa類:血管擴張的副作用減少減輕，因血濃度達峰時間延長，起效較慢;半衰期延長，作用持續(xù)的時間延長；IIb類:血管選擇性提高，對心臟的負性變力、負性變時和負性傳導作用減弱;性質(zhì)穩(wěn)定，療效確切II類藥物生物利用度仍很低，谷峰血漿濃度波動較大。

14第三代普尼地平氨氯地平芐普地平等

特點：具有高度的血管選擇性，兼具半衰期長，生物利用度高，作用持久15Ca2+Ca2+Ca2+

VDCC的三種狀態(tài)靜息態(tài)激活態(tài)失活態(tài)鈣通道阻滯藥與開放態(tài)結(jié)合，使通道向失活態(tài)轉(zhuǎn)化；

與失活態(tài)、靜息態(tài)結(jié)合，阻滯向開放態(tài)轉(zhuǎn)化。Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+16CCB的結(jié)合方式和作用特點電壓依賴性:CCB對鈣通道的阻滯作用受電壓影響,與細胞膜除極程度呈正比,表現(xiàn)為膜去極化程度↑,阻滯作用↑頻率依賴性:苯烷胺類和地爾硫卓類藥物作用開放狀態(tài)的的鈣通道,鈣通道單位時間內(nèi)開放的次數(shù)越多,藥物進入越多,作用越強；二氫吡啶類藥物作用于失活態(tài)通道，無頻率依賴性。17CCB的藥理學作用與機制18

(一)對心臟的作用

19Ca2+參與心室肌細胞動作電位RapidinwardNa+current(INa)

0

INaMembraneNa+/K+ATPaseNa+

K+2

ICaSlowinwardCa++currentICa1ITo3

IKr

IKs

IKur

IK14

IK1OutwardK+currents(ITo;IKur;IKr;IKs;IK1)

20Ca2+內(nèi)流觸發(fā)肌漿網(wǎng)Ca2+釋放，肌絲滑行，心肌收縮Ca2+L型鈣通道動作電位肌球蛋白肌動蛋白21SA結(jié)細胞膜電位(mV)0-50200msec4相Ca2+

通道0相

Ca2+

通道竇房結(jié)和房室結(jié)細胞22

1.負性肌力：Ca2+內(nèi)流↓“興奮-收縮脫耦聯(lián)”心肌收縮力↓耗氧量↓維拉帕米（4）＞地爾硫卓（2）＞硝苯地平（1）

2.負性頻率和負性傳導：

Ca2+內(nèi)流↓4相自發(fā)除極速率↓竇房結(jié)自律↓

0相除極↓房室結(jié)傳導速度↓心率↓維拉帕米，地爾硫卓（5）＞硝苯地平（0～1）23（二）對平滑肌的作用2425

1.松弛血管平滑?。?/p>

特點：擴?。粒荆帧庵茏枇Α筘摵伞?

對痙攣性收縮的血管作用更強；對冠脈較敏感，腦血管亦敏感

2.松弛其他平滑肌:

支氣管、胃腸道、輸尿管、子宮平滑肌。26三種鈣通道阻滯藥心血管效應比較表效應硝苯地平維拉帕米地爾硫卓負性肌力作用142

負性頻率作用155

負性傳導作用054

舒張血管作用5430--5指作用強度由弱到強的程度重點內(nèi)容27VVVasomotor中樞后負荷VolumeKidneys前負荷ReninAngIIAldosteroneBP=COxTPVRb1動脈血管阻力靜脈血容量外周阻力AngI心輸出量a2鈣通道阻斷藥Ca++

L-typeCa++

channelsAVb1ContractilityHeartRate（三）血流動力學效應：28(三)抗動脈粥樣硬化作用①↓鈣超載所致動脈壁損傷；②↓平滑肌增殖和A基質(zhì)蛋白合成，↑血管壁順應性③↓脂質(zhì)過氧化，保護內(nèi)皮細胞；④

nif使胞內(nèi)cAMP↑→溶酶體酶和膽固醇水解活性↑→↑A壁脂蛋白代謝→細胞內(nèi)膽固醇↓。29

1.對紅細胞膜的穩(wěn)定作用抑制Ca2+內(nèi)流，減輕Ca2+超載對紅細胞的損傷，增強紅細胞的變形能力，降低血液黏滯度。

2.對血小板活化的抑制作用抑制Ca2+內(nèi)流，阻止血小板聚集與活性產(chǎn)物合成、釋放。促進膜磷脂的合成，穩(wěn)定血小板膜。(四)對紅細胞和血小板的作用30(五)對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用

抑制腺細胞的興奮-分泌偶聯(lián)過程，減少多種內(nèi)分泌激素的分泌。(六)對腎功能的影響擴張入球和出球小動脈，增加腎血流，排鈉利尿

31【CCB的臨床應用】321.心絞痛

對各型均有不同程度療效。

①VariantAngina:休息時發(fā)作,冠脈痙攣,硝苯地平最佳②ExertionalAngina:勞累時發(fā)作，血液供不應求。dil及ver→心率、收縮力↓→耗氧量↓,舒張血管→冠脈流量↑

Caution:Nifedipine可加重心絞痛----反射性心動過速，心肌“竊血”③UnstableAngina:較嚴重，晝夜發(fā)作，斑塊形成或冠脈張力突然增高，

dil及ver較好，nif（單用使心肌缺血↑）宜與β阻斷劑合用。332.高血壓

輕、中、重度及高血壓危象。

作用機制：

--舒張血管平滑肌，降低外周血管阻力Nifedipine、nicardipine、nimodipine等擴張外周血管作用較強，用于控制嚴重高血壓。Verapamil和diltiazem可用于輕、中度高血壓。

34抗高血壓優(yōu)點血壓越高，降壓效果越明顯；對正常人無降壓作用；選擇性擴張小A，主要外周血管阻力和后負荷；不影響心輸出量；不降低心、腦、腎血流量；適合合并有以上臟器病變的高血壓患者；預防和逆轉(zhuǎn)心肌、血管平滑肌肥厚；可保護缺血心?。唤祲和瑫r不影響血脂、血糖、尿酸及電解質(zhì)等代謝。適合老年性高血壓病人：此類病人多有高容量、低腎素現(xiàn)象，并有大動脈順應性的降低

35抗高血壓缺點反射性心率增快，心搏出量增加；反射性增加血漿腎素活性；合用βblockers可減輕此反應，并增加其降壓作用;Nifedipine的擴血管作用較強，故常有頭痛，面部潮紅等;心功能不全者應用Verapamail，可致心動過緩、傳導阻滯或停搏，應慎用；

363.心律失常主要用于治療快速型室上性心律失常。一般不用-dipine。（１）室上性心動過速：Verapamil是治療室上速的首選藥，也可使用Diltiazem;（２）心房撲動和心房顫動：通過負性傳導作用控制心室頻率，常與地高辛合用。374.腦血管疾病

尼莫地平、氟桂嗪等顯著舒張腦血管，↑腦血流量?？芍委煻虝盒阅X缺血、腦栓塞及腦血管痙攣。5.充血性心力衰竭有爭議，一般不用，心衰合并高血壓或心絞痛可考慮，特別是心室舒張功能障礙型心力衰竭，一般選擇長效如amlodipine等386.心肌梗死

一般不用，僅用于硝酸酯和-R阻滯劑之后仍有持續(xù)性心肌缺血或室上性心律失常者，或?qū)?R阻滯劑有禁忌的患者，選用非二氫吡啶類。7.其他肥厚型心肌病，外周血管痙攣性疾病、預防動脈粥樣硬化、支氣管哮喘（運動性）、偏頭痛、防治早產(chǎn)等。39脂溶性藥物；口服給藥易吸收;

Verapamil,Diltiazem首關消除明顯，生物利用度不高；III代生物利用度明顯提高；血漿蛋白結(jié)合率較高，血漿游離藥物濃度較低；主要在肝代謝，t1/2相差較大(1.3~64h)。其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎排出，腎原形排泄極少。

體內(nèi)過程4041不良反應過度擴張血管作用：頭痛、面部潮紅、頭暈、腳踝水腫，低血壓,DHPs多見;胃腸道反應;Verapamil在老年人易致便秘；基礎血壓偏低、左室收縮功能減弱、病竇綜合征和房室結(jié)傳導阻滯的患者慎用

在左室收縮功能降低者，負性肌力作用可加重心力衰竭；Verapamil和diltiazem:心動過緩或心臟停搏;加重傳導障礙；室性心動過速和復合性心動過速患者禁用4243維拉帕米(Verapamil，異搏定)Phenylalkylamines類藥物【藥理作用】：心臟：對sinus；降低竇房結(jié)的自律性→減少沖動→心率減慢對AVnodes：抑制慢反應細胞的動作電位速率→傳導↓血管：舒張冠狀動脈，增加缺血心臟冠狀動脈流量和冠狀動脈側(cè)支循環(huán)。舒張外周血管，降低血壓。其擴血管作用較二氫吡啶類弱，降壓作用所引起的反射性交感神經(jīng)興奮也較弱。

【體內(nèi)過程】

口服吸收完全，但是首關消除明顯，生物利用度10-20%，靜脈給藥5min血壓↓44【臨床應用】

(1)室上性心動過速（首選藥）

(2)心房撲動及心房顫動

(3)勞累型心絞痛及變異型心絞痛

(4)輕、中、重度高血壓

(5)肥厚型心肌病45【不良反應】

常見便秘。頭痛、面紅、眩暈及瘙癢等少見。靜脈注射可能出現(xiàn)低血壓，其次為房室傳導障礙，尤其在竇房結(jié)及房室結(jié)功能不良患者。嚴重者可致室性停搏。病竇綜合征、房室傳導障礙、心動過緩、洋地黃中毒、低血壓、心力衰竭、孕婦等禁用?！舅幬锵嗷プ饔谩?/p>

與β受體阻斷藥合用時，易致心動過緩甚至室性停博。可減少digoxin、quinidine清除率，增加后者毒性。

Phenobarbital能加速verapamil代謝，降低其療效。

46【藥理作用】1.對血管的作用

擴血管作用較其心臟抑制作用強10倍。

選擇性擴張阻力血管，對高血壓患者血壓降低更顯著。明顯擴張冠狀血管，解除冠狀動脈痙攣，增加冠脈血流量。

2.對心臟的作用對離體心臟有輕度負性肌力作用，對房室結(jié)抑制較弱。全身給藥時，擴血管→交感↑→收縮力↑抵消（硝苯地平）Dihydropyridines

硝苯地平（nifedipine；硝苯吡啶、心痛定）47【體內(nèi)過程】

舌下給藥吸收>90%，口服吸收率40%~70%。

血漿蛋白結(jié)合率>90%。舌下含服3min或口服20min后出現(xiàn)抗高血壓作用，持續(xù)8~12h。主要經(jīng)肝藥酶代謝，代謝產(chǎn)物無藥理活性。主要經(jīng)腎臟排泄?！九R床應用】(1)抗高血壓不同程度高血壓

(2)抗心絞痛變異型心絞痛首選

(3)抗心力衰竭心肌缺血或高血壓引起的急性左心衰竭

(4)治療雷諾綜合征

(5)其他肺動脈高壓48【不良反應】

擴張血管所引起(頭痛、低血壓、肢端麻木、面部潮紅、下肢水腫、眩暈等)。

低血壓、肥厚型梗阻性心肌病及嚴重動脈縮窄者禁用。心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作者慎用。49尼莫地平（Nimodipine)對腦血管選擇性較強，對外周和冠脈作用較弱的擴張劑；主要用于治療腦血管痙攣及腦血流量不足50氨氯地平（Amlodipine，絡活喜)起效慢而持效較久，因其與DHPs受體的結(jié)合和解離較慢；其消除t1/2最長；35～48h;不降低心肌收縮性，較少抑制竇房結(jié)自律性和房室結(jié)的傳導性；反射性興奮交感神經(jīng)作用較輕；應用于輕、中度高血壓；穩(wěn)定性心絞痛；慢性心衰。51地爾硫（diltiazem）【藥理作用】

與verapamil類似，抑制房室結(jié)傳導并延長其不應期，其直接減慢心率的作用較強，對病竇綜合征心率有明顯抑制作用。負性肌力作用弱于verapamil。舒張大冠狀動脈及側(cè)支循環(huán)，增加側(cè)支循環(huán)血流量。舒張外周血管，降低血壓。52【臨床應用】

(1)抗高血壓：輕、中度高血壓