分析化學第七章

分析化學第七章第一頁，共七十六頁，2022年，8月28日重點藥物地西泮美沙酮氯丙嗪溴新斯的明腎上腺素氯苯那敏普魯卡因普萘洛爾硝苯地平胺碘酮卡托普利西米替丁奧美拉唑阿司匹林布洛芬環(huán)磷酰胺氟尿嘧啶阿莫西林頭孢噻污鈉氯霉素環(huán)丙沙星異煙肼甲氧芐啶氟康唑利巴韋林甲磺丁脲雌二醇醋酸地塞米松維生素A維生素C第二頁，共七十六頁，2022年，8月28日第七章抗腫瘤藥AntineoplasticAgents

腫瘤的特點：細胞或變異細胞異常增殖，常形成腫塊腫瘤：良性腫瘤包在莢膜內，增殖慢，不侵入周圍組織(不轉移)

惡性腫瘤不包在莢膜內，增殖迅速，能侵入周圍組織(轉移)，潛在的危險大治療方法：手術治療、放射治療和藥物治療(化療)第三頁，共七十六頁，2022年，8月28日按其作用原理和來源可分為：生物烷化劑抗代謝物抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物有效成分抗腫瘤金屬化合物第四頁，共七十六頁，2022年，8月28日§1.生物烷化劑BioalkylatingAgents生物烷化劑又稱烷化劑為一類使用最早的抗腫瘤藥第五頁，共七十六頁，2022年，8月28日生物烷化劑定義在體內能形成碳正離子中間體或其它具有活潑的親電性基團的化合物與生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的酶類)中含有豐富電子的基團如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等進行親電反應共價結合，干擾DNA分子的復制與轉錄抑制其生長第六頁，共七十六頁，2022年，8月28日不良反應生物烷化劑屬于細胞毒類藥物選擇性不高，在抑制和毒害增生活躍的腫瘤細胞的同時，對增生較快的正常細胞也有抑制作用骨髓細胞、腸上皮細胞、毛發(fā)細胞和生殖細胞等毒性大，產生惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等嚴重的副作用還具有耐藥性第七頁，共七十六頁，2022年，8月28日生物烷化劑分類按化學結構分為：氮芥類鹽酸氮芥環(huán)磷酰胺苯丁酸氮芥美法侖、氮甲乙撐亞胺類塞替哌甲磺酸酯及多元醇類白消安亞硝基脲類卡莫司汀金屬鉑類配合物:順鉑卡鉑三嗪和肼類:第八頁，共七十六頁，2022年，8月28日一、氮芥烷基化部分：雙(β-氯乙基)氨基抗腫瘤活性的功能基載體部分:

改變可以改善藥物在體內的吸收、分布等藥代動力學性質提高選擇性、改變抗腫瘤活性(毒性)第九頁，共七十六頁，2022年，8月28日發(fā)現第一次世界大戰(zhàn)期間使用的芥子氣(硫芥)是一種毒氣后來發(fā)現芥子氣對淋巴癌有效但對人的毒性太大于是采用電子等排體改造得到氮芥類藥物第十頁，共七十六頁，2022年，8月28日分類脂肪氮芥：鹽酸氮芥芳香氮芥：苯丁酸氮芥氨基酸氮芥：美法侖、氮甲雜環(huán)氮芥：環(huán)磷酰胺甾體氮芥：潑尼尼莫司汀第十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日脂肪類氮芥作用原理(SN2)形成乙撐亞胺離子→親電性的強烷化劑→極易與細胞中的親核中心起烷基化作用第十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日芳香類氮芥作用原理(SN1)氮上的孤對電子與苯環(huán)產生共軛作用,氮原子上的電子云密度減少,氮原子的堿性降低.不能形成穩(wěn)定的乙撐亞胺離子,而是形成碳正離子中間體,再與親核中心作用.第十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日1.鹽酸氮芥

ChlormethineHydrochlorideN-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺鹽酸鹽第十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日理化性質：有吸濕性及對皮膚、粘膜有腐蝕性在水溶液中不穩(wěn)定，pH7以上分解失活水溶液在pH3~5時穩(wěn)定第十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日作用及臨床用途鹽酸氮芥主要用于治療淋巴肉瘤和霍奇金病強的烷化劑，對腫瘤細胞的殺傷能力大，抗瘤譜廣選擇性差，只對淋巴瘤有效，毒性較大不能口服，注射劑pH需保持在3.0~5.0第十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日結構改造(降低N電子云密度)氮原子引入氧：氧氮芥R進行變換同時，也降低了氮芥的抗瘤活性第十七頁，共七十六頁，2022年，8月28日2.苯丁酸氮芥芳香氮芥當羧基和苯環(huán)之間碳原子數為3時效果最好主要用于治療慢性細胞白血病。臨床上用其鈉鹽第十八頁，共七十六頁，2022年，8月28日3.氮甲(Formylmerphalan):（±)-N-甲?；?對-［雙(β-氯乙基)氨基］苯丙氨酸第十九頁，共七十六頁，2022年，8月28日結構特點烷基化部分:氮芥載體部分：甲酰化的苯丙氨酸第二十頁，共七十六頁，2022年，8月28日臨床用途對精原細胞瘤的療效較為顯著對多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤也有效可口服第二十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日4.環(huán)磷酰胺

CyclophosphamideP－[N,N-雙(β-氯乙基)氨基]-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物N,N-Bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine2-oxidemonohydrate又名：癌得星13第二十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日結構特點在氮芥的氮原子上連有一個吸電子的環(huán)狀磷酰胺內酯1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷N,N-雙(β-氯乙基)氨基內磷酰胺基磷酰胺基水合物第二十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日理化性質一個結晶水時，為白色結晶或結晶性粉末，失去結晶水后即液化在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解第二十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日穩(wěn)定性水溶液不穩(wěn)定，遇熱更易分解，故應在溶解后短期內使用水溶液(2%)在pH4.0~6.0時，磷酰胺基不穩(wěn)定，加熱時更易分解，而失去生物烷化作用+第二十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日合成POCl3,PyridineH2NCH2CH2CH2OHH2O,acetone第二十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日體內代謝：環(huán)磷酰胺在體外無效，在體內經活化后才有作用前藥活化的部位在肝臟第二十七頁，共七十六頁，2022年，8月28日無毒無毒酶促反應非酶促反應第二十八頁，共七十六頁，2022年，8月28日臨床用途本品的抗瘤譜較廣主要用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經母細胞瘤等治療，對乳腺癌，卵巢癌，鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小膀胱毒性，可能與代謝產物丙烯醛有關第二十九頁，共七十六頁，2022年，8月28日二.乙烯亞胺類:乙烯亞胺離子是脂肪族氮芥類藥物的活性中間體基于上述機理，合成了一些含乙撐亞胺結構的化合物第三十頁，共七十六頁，2022年，8月28日塞替哌(Thiotepa)1,1`,1``-硫次膦基三氮丙啶第三十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日結構特點第三十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日臨床用途塞替哌在臨床上主要用于治療卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌塞替哌是治療膀胱癌的首選藥物可直接注射入膀胱，效果最好第三十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日卡莫司汀

Carmustine

1,3-雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲又名卡氮芥，BCNU三.亞硝基脲類:

第三十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日臨床用途卡莫司汀具有較強的親酯性，易透過血腦屏障進入腦脊液中臨床用于腦瘤、轉移性腦瘤及其它中樞神經系統腫瘤，惡性淋巴瘤等的治療與其它抗腫瘤藥合用可增效主要副作用是遲發(fā)性和累積性骨髓抑制第三十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日四.甲磺酸酯及多元醇類:第三十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日白消安(Busulfan)1,4-丁二醇二甲磺酸酯又名：馬利蘭第三十七頁，共七十六頁，2022年，8月28日臨床用途非氮芥類烷化劑口服吸收良好白消安臨床主要用于治療慢性粒細胞白血病，其治療效果優(yōu)于放射治療主要不良反應：消化道反應及骨髓抑制代謝速度比較慢，反復用藥可引起蓄積第三十八頁，共七十六頁，2022年，8月28日五.金屬鉑類配合物:1.順鉑:2.卡鉑:第三十九頁，共七十六頁，2022年，8月28日1.順鉑:

(Z)-二氨二氯鉑治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物順式有效，反式無效第四十頁，共七十六頁，2022年，8月28日2.卡鉑:順二氨絡(1,1-環(huán)丁烷二羧酸)鉑抗瘤譜與順鉑類似第四十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日§2.抗代謝藥物

Antimetabolic

Agents第四十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日作用原理：通過抑制DNA合成中所需要的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細胞的生存和復制所必需的代謝途徑，導致腫瘤細胞死亡?？沽鲎饔茫嚎沽鲎V相對烷化劑比較窄，多用于白血病，絨毛上皮瘤。對某些實體瘤有效?？勾x物的結構與代謝物很相似，結構作了細微的改變。利用生物電子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O，NH2或SH代替OH等分類：嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、葉酸拮抗物第四十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日一、嘧啶拮抗劑:尿嘧啶U胞嘧啶C胸腺嘧啶T嘧啶拮抗劑:尿嘧啶衍生劑、胞嘧啶衍生劑第四十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日1.氟尿嘧啶Fluorouracil

5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮5-Fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione簡稱：5-FU第四十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日結構特點尿嘧啶衍生物尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快由電子等排的原理以鹵原子代替氫原子以5-FU抗腫瘤作用最好第四十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日理化性質1.性狀:白色或類白色結晶或結晶性粉末。略溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿。可溶于稀鹽酸或氫氧化鈉溶液第四十七頁，共七十六頁，2022年，8月28日2、穩(wěn)定性在空氣中及水溶液中穩(wěn)定，在亞硫酸鈉水溶液中不穩(wěn)定6-磺酸基尿嘧啶強堿2-氟-3-脲丙烯酸氟丙醛酸第四十八頁，共七十六頁，2022年，8月28日合成KFAcNH2HCOOC2H5CH3ONaCH3ONaCH3OHHCl/H2O第四十九頁，共七十六頁，2022年，8月28日作用機制胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑氟化物的體積與原化合物幾乎相等C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解分子水平代替正常代謝物第五十頁，共七十六頁，2022年，8月28日第五十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日臨床應用5-FU的抗瘤譜廣對絨毛上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效對結腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等有效是治療實體腫瘤的首選藥物第五十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日2.鹽酸阿糖胞苷

(CytarabineHydrochloride)1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮鹽酸鹽第五十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日結構特點第五十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日吸收及代謝本品口服吸收差靜脈連續(xù)滴注給藥，才能得到較好的效果。因為本品進入體內后，迅速被肝的胞嘧啶脫氨酶作用脫氨，生成無活性的尿嘧啶阿糖胞苷第五十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日臨床用途鹽酸阿糖胞苷在體內轉化為活性的三磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶、少量摻入DNA，阻止DNA的合成，抑制細胞的生長。主要用于治療急性粒細胞白血病與其它抗腫瘤藥合用可提高療效第五十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日二.嘌呤抗代謝物:腺嘌呤與鳥嘌呤是DNA與RNA的重要組分次黃嘌呤是腺嘌呤與鳥嘌呤生物合成的重要中間體嘌呤抗代謝物主要是次黃嘌呤與鳥嘌呤的衍生物腺嘌呤A鳥嘌呤G第五十七頁，共七十六頁，2022年，8月28日巰嘌呤(Mercaptopurine)6-嘌呤巰醇一水合物簡稱：6-MP第五十八頁，共七十六頁，2022年，8月28日結構特點第五十九頁，共七十六頁，2022年，8月28日體內代謝

6-MP在體內氧化后,產生6-巰基尿酸,再結合排泄.第六十頁，共七十六頁，2022年，8月28日臨床用途6-MP用于治療各種急性白血病對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效第六十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日三.葉酸拮抗劑葉酸是核酸合成的代謝物，也是紅細胞發(fā)育生長的重要因子，臨床用于抗貧血藥葉酸缺乏時，白細胞減少，葉酸的拮抗劑可用于緩解急性白血病第六十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日甲氨蝶呤

L-(+)-N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲?；鵠谷氨酸簡稱為MTX，146第六十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日結構特點第六十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日作用拮抗劑與二氫葉酸還原酶的親和能力比二氫葉酸強1千倍幾乎為不可逆地結合二氫葉酸四氫葉酸葉酸輔酶FDNA合成中所需的嘌呤、嘧啶基合成提供一個C原子二氫葉酸還原酶第六十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日臨床用途MTX用于治療各種急性白血病，絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎，對頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌，消化道癌等有效大劑量引起中毒用亞葉酸鈣(可提供四氫葉酸)解救第六十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日§3.抗腫瘤抗生素來源：微生物產生的具有抗腫瘤活性的化學物質作用機理：直接