無菌液體制劑演示文稿

無菌液體制劑演示文稿當(dāng)前1頁，總共126頁。（優(yōu)選）無菌液體制劑當(dāng)前2頁，總共126頁。3學(xué)習(xí)要求掌握無菌制劑、注射劑的概念、特點、質(zhì)量要求掌握熱原性質(zhì)、污染途徑、除去方法及其檢查方法當(dāng)前3頁，總共126頁。4第一節(jié)概述當(dāng)前4頁，總共126頁。5一、無菌制劑無菌制劑：指采用無菌操作方法或技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的；或采用物理、化學(xué)方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。

無菌制劑的分類：據(jù)除去活微生物的工藝不同

1、最終滅菌制劑——滅菌制劑

2、非最終滅菌制劑——無菌制劑當(dāng)前5頁，總共126頁。6無菌制劑常見種類★1、注射制劑如水針、粉針、輸液劑2、眼用制劑如滴眼劑、眼膏劑、眼用膜劑3、植入型制劑如植入小丸、植入片4、創(chuàng)面用制劑如潰瘍、外傷、燒傷用溶液、軟膏、氣霧劑等5、手術(shù)用制劑如止血海綿海綿劑、骨蠟當(dāng)前6頁，總共126頁。7體內(nèi)植入制劑返回當(dāng)前7頁，總共126頁。8海綿劑當(dāng)前8頁，總共126頁。9二、注射劑概述★注射劑(Injections)，指將藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳劑液或混懸液，以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃縮液當(dāng)前9頁，總共126頁。10（一）注射劑的特點★藥效迅速、作用可靠適于不宜口服給藥的患者適于不宜口服的藥物，青霉素、胰島素局部定位：牙科、局麻不方便、不安全1、疼痛2生產(chǎn)過程復(fù)雜，成本高3當(dāng)前10頁，總共126頁。11打針為什么會疼痛？

如何消減疼痛？討論當(dāng)前11頁，總共126頁。12無針粉末注射劑1當(dāng)前12頁，總共126頁。當(dāng)前13頁，總共126頁。14（二）、注射劑的質(zhì)量要求無菌、無熱原澄明度安全性無刺激性pH4～9滲透壓穩(wěn)定性及降壓物質(zhì)當(dāng)前14頁，總共126頁。15（三）注射劑分類和給藥途徑分類——按分散系統(tǒng)溶液型注射液混懸型注射液乳液型注射液

注射用無菌粉末當(dāng)前15頁，總共126頁。16注射劑的給藥途徑皮內(nèi)注射i.d.皮下注射s.c.(i.h.)肌肉注射i.m.

靜脈注射i.v./滴注if.脊椎腔注射it.動脈注射、心內(nèi)注射、關(guān)節(jié)注射等當(dāng)前16頁，總共126頁。17上皮真皮皮下組織皮下脂肪組織肌肉和靜脈當(dāng)前17頁，總共126頁。18三、熱原PYROGEN當(dāng)前18頁，總共126頁。19熱原的定義熱原指能引起恒溫動物體溫異常升高的致熱性物質(zhì)大多數(shù)細菌都能產(chǎn)生熱原，致熱能力最強的是G—桿菌所產(chǎn)生的熱原，真菌與病毒也能產(chǎn)生熱原當(dāng)前19頁，總共126頁。20熱原的組成熱原是能引起動物體溫異常升高的物質(zhì)總稱，是微生物產(chǎn)生的一種內(nèi)毒素細菌胞壁上的脂多糖和微量蛋白的復(fù)合物，細菌死亡或解體后才釋放出來一般可認為：熱原＝內(nèi)毒素＝脂多糖當(dāng)前20頁，總共126頁。21熱原反應(yīng)在使用注射劑時，病人常發(fā)生冷感、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、惡心、休克等癥狀，嚴重時導(dǎo)致死亡，此癥狀稱為熱原反應(yīng)當(dāng)前21頁，總共126頁。22熱原的檢測1923年Seibert提出了用家兔檢測熱原1942年美國藥典收入家兔熱原檢查項中國藥典1953年版收載該方法將一定劑量的供試品，靜脈注入家兔體內(nèi)，在規(guī)定時間內(nèi)，觀察家兔體溫升高的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定。當(dāng)前22頁，總共126頁。23（一）熱原性質(zhì)1耐熱性180℃3～4小時；250℃30～45min才能徹底破壞熱原，玻璃容器可用此方法除熱原2濾過性個頭小1-5nm，能過一般濾器，但3~15nm超濾膜可除去熱原當(dāng)前23頁，總共126頁。24

3水溶性

4不揮發(fā)性

5對強酸/堿/氧化劑敏感當(dāng)前24頁，總共126頁。25（二）熱原的污染途徑注射用水原輔料容器、設(shè)備、管道污染制備過程與生產(chǎn)環(huán)境的污染臨床輸液器具污染當(dāng)前25頁，總共126頁。26（三）除去熱原的方法－器具中熱原高溫法

250℃加熱30min以上酸堿法玻璃容器、用具等用重鉻酸鉀硫酸洗液或2%NaOH處理當(dāng)前26頁，總共126頁。27（三）除去熱原的方法－藥液中熱原吸附法配液時加入活性炭，煮沸、攪拌并過濾離子交換法

超濾法

膜孔3~15nm可除去細菌與熱原反滲透法最根本的方法是嚴格控制生產(chǎn)過程，減少微生物污染及產(chǎn)生熱原的機會?。?！當(dāng)前27頁，總共126頁。28四、注射劑常用的附加劑當(dāng)前28頁，總共126頁。29（一）注射用溶劑1、注射用水注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水滅菌注射用水為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得，稀釋無菌粉末或濃注射液當(dāng)前29頁，總共126頁。302、注射用油大豆油、芝麻油、茶油等，須精制應(yīng)無異臭，無酸敗味當(dāng)前30頁，總共126頁。313、其他溶劑乙醇甘油丙二醇聚乙二醇當(dāng)前31頁，總共126頁。32（二）注射劑的其它附加劑增加主藥的溶解度：“注射用”防止主藥氧化：抗氧、惰性氣體抑制微生物生長：大于15ml，不能加抑菌劑調(diào)節(jié)pH：4-9等滲調(diào)節(jié)劑其它作用-助懸、局部止痛、乳化、延效當(dāng)前32頁，總共126頁。33等滲溶液等滲溶液：在體內(nèi)的滲透壓與血漿的滲透壓相等的注射液半透膜：細胞膜、膀胱膜、毛細血管壁等生物膜；人造火棉膠膜、玻璃紙等。當(dāng)前33頁，總共126頁。34人體血液的滲透壓在正常體溫（37℃）時約為769.9kPa，相當(dāng)于0.9%氯化鈉溶液；5%葡萄糖溶液高滲：紅細胞皺縮低滲：紅細胞破裂，溶血當(dāng)前34頁，總共126頁。35當(dāng)前35頁，總共126頁。36調(diào)節(jié)等滲的方法（1）冰點降低法冰點相同的稀溶液都具有相等的滲透壓血漿和淚液的冰點均為-0.52℃當(dāng)前36頁，總共126頁。37冰點降低數(shù)據(jù)法低滲溶液調(diào)整為等滲溶液，需加入等滲調(diào)節(jié)劑的量：

W=（0.52－a）/b×V/100a：藥物溶液的冰點降低數(shù)

關(guān)于a的兩點說明：加和；濃度b：1%（g/ml）等滲調(diào)節(jié)液的冰點降低數(shù)V：所配低滲溶液的體積數(shù)當(dāng)前37頁，總共126頁。38例題：配制2%鹽酸普魯卡因注射液200ml，需加多少氯化鈉，使成為等滲溶液？解：查表知1%鹽酸普魯卡因溶液冰點降低為0.12℃，1%氯化鈉溶液冰點降低為0.58℃，則需加入的氯化鈉的量為：×2)/0.58×200/100=0.96g當(dāng)前38頁，總共126頁。39氯化鈉等滲當(dāng)量法氯化鈉等滲當(dāng)量：指與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉的量，一般用E表示如硼酸的E值0.47，是指——？低滲溶液調(diào)為等滲溶液，需加入等滲調(diào)節(jié)劑的量：

W=0.009×V－C×V×EC：藥物百分濃度E：藥物的氯化鈉等滲當(dāng)量V：所配溶液的體積當(dāng)前39頁，總共126頁。40例題配制2%鹽酸普魯卡因注射液150ml，問需加氯化鈉多少克使成等滲溶液？解答：查表知鹽酸普魯卡因的氯化鈉等滲當(dāng)量為0.18，已知需配制鹽酸普魯卡因注射液的濃度為2%

，體積為150ml，則需加入的氯化鈉的量為：X=0.009×150-0.18×2%×150=0.81(g)當(dāng)前40頁，總共126頁。41（六）其他1、局部止痛劑2%苯甲醇0.5%三氯叔丁醇2、助懸與乳化HPMC卵磷脂、泊洛沙姆188當(dāng)前41頁，總共126頁。42第二節(jié)小容量注射劑當(dāng)前42頁，總共126頁。概念小容量注射劑也稱為水針劑裝量小于50ml當(dāng)前43頁，總共126頁。44DCA當(dāng)前44頁，總共126頁。45安瓿的洗滌（一）水針容器1、安瓿的種類與式樣現(xiàn)在國內(nèi)易折安瓿強制使用無色容器，對光敏感藥物使用棕色瓶當(dāng)前45頁，總共126頁。46安瓿的質(zhì)量要求（1）質(zhì)量要求透明耐熱、物理強度熔點較低化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定無氣泡、麻點和砂粒當(dāng)前46頁，總共126頁。47（2）安瓿的材質(zhì)低硼硅酸鹽玻璃：中性含鋇玻璃：耐堿性能好含鋯玻璃：耐酸、耐堿性均好當(dāng)前47頁，總共126頁。48（二）安瓿的洗滌技術(shù)與設(shè)備割圓→圓口→洗瓶→干燥滅菌→冷卻→存放（1）汽水噴射洗滌法氣→水→氣→水→氣（2）超聲波安瓿洗滌灌滿水后經(jīng)超聲波前處理當(dāng)前48頁，總共126頁。49二、安瓿的干燥滅菌1、安瓿的干燥滅菌干燥滅菌：350℃5分鐘設(shè)備：遠紅外隧道式烘箱2、安瓿的存放凈化空氣保護時間<24h當(dāng)前49頁，總共126頁。50三、配液與過濾（一）原輔料質(zhì)量要求與投料原輔料符合國家標準或企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量標準附加劑和活性炭應(yīng)用注射規(guī)格投料量按公式計算后，再乘以105%當(dāng)前50頁，總共126頁。51（二）配制用具性質(zhì)穩(wěn)定，耐腐蝕裝有攪拌器的加熱配液罐使用前清洗當(dāng)前51頁，總共126頁。52不銹鋼加熱型攪拌真空配液罐當(dāng)前52頁，總共126頁。53（三）配液方法（潔凈級別不同）稀配法：將原料加入溶劑一次配成濃配法：將原料加入部分溶劑中配成濃溶液，濾除雜質(zhì)，再稀釋到需要的濃度油性注射液：150℃1-2h→冷卻→配制、過濾（四）半成品檢驗當(dāng)前53頁，總共126頁。54注射液的過濾二級過濾鈦濾器、砂濾棒、垂熔玻璃漏斗、板框壓濾器等，用于粗濾微孔濾膜，用于精濾當(dāng)前54頁，總共126頁。55板框式（板式）、中空纖維、管式、卷式預(yù)處理：純化水沖洗→浸泡24h→燈檢→注射水沖洗→滅菌→裝濾器當(dāng)前55頁，總共126頁。56四、水針劑的灌封過濾后立即灌注、封口，以防被污染1）劑量準確注入量比標示量稍多，抵償瓶壁粘附損失2）藥液不沾瓶3）易氧化藥物灌封前后通入惰性氣體防止氧化現(xiàn)國內(nèi)大多采用洗灌封聯(lián)動機器拉絲灌封當(dāng)前56頁，總共126頁。57當(dāng)前57頁，總共126頁。58五、水針劑的檢漏與滅菌藥液從灌封到滅菌（或除菌過濾）的時間間隔應(yīng)有規(guī)定：4h為確保安全，滅菌后的安瓿應(yīng)進行檢漏當(dāng)前58頁，總共126頁。59六、水針劑的質(zhì)量檢查（一）裝量（二）可見異物檢查（原澄明度檢查）燈檢法光散射法顯微鏡法注射液、注射用無菌粉末、無菌原料藥、滴眼劑當(dāng)前59頁，總共126頁。60（三）熱原檢查熱原檢查法（家兔體溫升高法）細菌內(nèi)毒素檢查法（鱟試劑法）當(dāng)前60頁，總共126頁。61熱原檢查法家兔發(fā)熱檢查法本法系將一定劑量的供試品，靜脈注入家兔體內(nèi)，在規(guī)定時間內(nèi)，觀察家兔體溫升高的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定當(dāng)前61頁，總共126頁。62熱原檢查法細菌內(nèi)毒素檢查法用鱟試劑與細菌內(nèi)毒素產(chǎn)生凝集反應(yīng)的機理，判斷供試品中細菌內(nèi)毒素的限量是否符合規(guī)定的一種方法當(dāng)前62頁，總共126頁。63當(dāng)前63頁，總共126頁。64(四)其他檢查項目無菌檢查裝量、裝量差異降壓物質(zhì)的檢查鑒別、含量測定、pH測定、毒性試驗、刺激性試驗等當(dāng)前64頁，總共126頁。65七、水針劑的包裝安瓿上印字至少包括品名、批號、規(guī)格等，字跡必須清晰不易磨滅當(dāng)前65頁，總共126頁。66實例1、維生素C注射液處方：維生素C主藥

104g

依地酸二鈉絡(luò)合劑

0.05g

NaHCO3

pH調(diào)節(jié)劑

49.0g

NaHSO3

抗氧劑

2.0g

注射用水溶劑加至1000ml當(dāng)前66頁，總共126頁。672、鹽酸普魯卡因注射液處方鹽酸普魯卡因主藥氯化鈉等滲調(diào)節(jié)劑鹽酸pH調(diào)節(jié)劑注射用水溶劑當(dāng)前67頁，總共126頁。68第三節(jié)大容量注射劑當(dāng)前68頁，總共126頁。69一、概述將配制好的藥液灌入不小于100ml的輸液瓶或袋內(nèi)，密封后滅菌制得的注射劑不含有抑菌劑當(dāng)前69頁，總共126頁。70（一）種類電解質(zhì)輸液:NaCl注射液營養(yǎng)輸液：糖類、氨基酸、脂肪乳膠體輸液（血漿增容劑）：右旋糖酐注射液、羥乙基淀粉注射液（HAES）含藥輸液膠體溶液可被迅速補充到血循環(huán)中，由于其滲透壓和血液相似，不會“漏”到周圍組織中，能保證血容量和血壓當(dāng)前70頁，總共126頁。71（二）質(zhì)量要求pH盡量接近人體血液滲透壓等滲或偏高滲無菌、無熱原要求更嚴不溶性微粒檢查無抑菌劑當(dāng)前71頁，總共126頁。72二、輸液的制備（一）生產(chǎn)工藝流程當(dāng)前72頁，總共126頁。73DCA當(dāng)前73頁，總共126頁。74（二）輸液容器靜脈輸液應(yīng)用于疾病治療以來，其容器經(jīng)歷了幾代變化當(dāng)前74頁，總共126頁。75第一代-----全開放式輸液容器為廣口玻璃瓶廣口玻璃瓶使用時需打開瓶蓋傾注液體，故液體大量暴露與空氣中，微生物及微?？蓢乐匚廴疽后w已淘汰當(dāng)前75頁，總共126頁。76第二代----半開放式輸液容器為玻璃瓶(或塑料瓶)。在使用過程中需插入空氣針，建立空氣通路，使得輸液能夠順利滴注包括玻璃瓶、隔離膜、橡膠塞和鋁蓋幾部分當(dāng)前76頁，總共126頁。77第三代----封閉式輸液容器為全封閉塑料軟袋軟袋輸液是利用大氣壓力在袋外壓縮袋體，無需引入外界空氣即可順利滴注加藥口和輸注口分開，防止污染當(dāng)前77頁，總共126頁。78返回當(dāng)前78頁，總共126頁。79第四代－－自動輸注泵使用加速通路特征設(shè)計程序，自動計算流速，可使用1-60ml的全部注射器，具有間斷給藥的自動化釋放功能可用于麻醉科、兒科、重癥監(jiān)護室和腫瘤科當(dāng)前79頁，總共126頁。80輸液容器輸液瓶以硬質(zhì)中性玻璃瓶為主輸液瓶的洗滌一般有直接水洗、酸洗和堿洗等方法。能否用洗滌劑洗？當(dāng)前80頁，總共126頁。81（三）輸液的配制與過濾可加0.01～0.5%針用活性炭，吸附熱原、雜質(zhì)和色素多用濃配法當(dāng)前81頁，總共126頁。82濾過與小容量注射劑類似預(yù)濾→精濾→終端過濾（三級濾過）當(dāng)前82頁，總共126頁。83（四）輸液的灌封包括灌注藥液、加隔離膜、蓋膠塞和軋鋁蓋等工序應(yīng)連續(xù)完成從配液到灌裝結(jié)束不超過4小時當(dāng)前83頁，總共126頁。84（五）滅菌配制到滅菌的間隔不超過4小時115℃滅菌30分鐘塑料袋輸液可109℃滅菌45min當(dāng)前84頁，總共126頁。85（六）質(zhì)量檢查1、可見異物、不溶性微粒檢查、熱原、無菌2、裝量3、滲透壓摩爾濃度當(dāng)前85頁，總共126頁。86三、輸液生產(chǎn)中存在問題澄明度問題：不溶性微粒染菌控制滅菌條件熱原反應(yīng)當(dāng)前86頁，總共126頁。87劣藥—欣弗（克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液）事件起源：哈爾濱一6歲女孩因克林霉素致死當(dāng)前87頁，總共126頁。88劣藥——欣弗主要原因——違規(guī)滅菌

藥監(jiān)部門變?yōu)椤皣帨首帧钡恼J證部門，對認證后須進行的跟蹤檢查，往往不聞不問當(dāng)前88頁，總共126頁。89假藥——齊二藥事件事件起源：中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院部分使用亮菌甲素注射液的肝病患者腎功能衰竭曝光時間：2006－4廣東藥檢所最先確定該亮菌甲素注射液里含大量工業(yè)原料二甘醇，導(dǎo)致患者急性腎衰竭、死亡。主要原因采購員昧心偽造三證（藥品生產(chǎn)許可證、藥品注冊證和企業(yè)營業(yè)執(zhí)照）化驗員水平過低失職（用紅外光譜來確認丙二醇）當(dāng)前89頁，總共126頁。90假藥——齊二藥事件亮菌甲素注射液（致人死亡）齊齊哈爾第二制藥有限公司購進的工業(yè)原料二甘醇還被用來生產(chǎn)了其他4種藥品共8個省份、5個品種、24個批號共205．9萬支藥品當(dāng)前90頁，總共126頁。91第四節(jié)注射用無菌粉末當(dāng)前91頁，總共126頁。92概述定義：臨用前用滅菌注射用水配制成溶液或混懸液注射的無菌粉末。

采用無菌操作法精制、過濾、干燥、分裝等工藝將藥物制成無菌粉末。非最終滅菌的無菌制劑當(dāng)前92頁，總共126頁。93分類無菌分裝制品冷凍干燥制品適用于熱不穩(wěn)定或在水中不穩(wěn)定的藥物，如青霉素鈉、頭孢菌素類、苯妥英鈉、硫噴妥鈉、酶制劑等當(dāng)前93頁，總共126頁。94Mix-O-VialMix-O-Vial是一種無菌粉末包裝，底室中為干粉，頂室中為液體，中間為密封層用法：拇指壓住頂部活塞移去中間密封層，振搖成溶液，抽取內(nèi)容物入注射器注射Solu-Medrol甲強龍注射劑，治療：風(fēng)濕性疾?。荒z原疾?。蝗硇约t斑狼瘡；皮膚疾病當(dāng)前94頁，總共126頁。95Mix-O-Vial的使用當(dāng)前95頁，總共126頁。96質(zhì)量要求配成溶液后無可見異物粉末細度適宜無菌、無熱原當(dāng)前96頁，總共126頁。97一、無菌分裝制品藥物準備：物理化學(xué)性質(zhì)分裝容器與附件處理：西林瓶分裝滅菌和異物檢查貼簽與包裝當(dāng)前97頁，總共126頁。98無菌分裝制品常見問題裝量差異（控制粉末含水量、室內(nèi)相對濕度，改善粉末晶形、粒度等）不溶性顆粒——澄明度問題無菌問題（層流凈化、補充滅菌）吸潮現(xiàn)象（選擇性能好的膠塞）檢漏（補充滅菌15min/亞甲藍）儲存（橡膠透氣、密封）當(dāng)前98頁，總共126頁。99二、注射用冷凍干燥制品（一）特點低溫（適合生物制品）結(jié)構(gòu)疏松（復(fù)水性好）含水量低（易貯存）空間密閉，污染少劑量準確，外觀優(yōu)良當(dāng)前99頁，總共126頁。100凍干技術(shù)用于鮮花保存當(dāng)前100頁，總共126頁。101凍干技術(shù)用于食品保鮮當(dāng)前101頁，總共126頁。102當(dāng)前102頁，總共126頁。103凍干工藝過程配液→凍結(jié)→真空→升華干燥→再干燥當(dāng)前103頁，總共126頁。104非無菌原料溶解配液無菌過濾凍結(jié)真空干燥玻璃瓶定量灌裝膠寒全壓塞軋蓋檢查膠塞塞一半包裝圖7-8西林瓶凍結(jié)干燥工藝流程圖當(dāng)前104頁，總共126頁。105（二）生產(chǎn)工藝1、藥液全凍結(jié)后才能真空升華，否則使凍干品體積萎縮；溶于水的氣體在真空下也會使液體沸騰，甚至冒出。2、凍干品開始升華時溫度必須低于共熔點，以保證全部凍結(jié)。當(dāng)前105頁，總共126頁。106當(dāng)前106頁，總共126頁。107凍干粉針生產(chǎn)常見問題外形不正常（藥液濃度、干燥）含水量——過高或過低噴瓶（預(yù)凍過高、升華過快）不溶性微粒（控制環(huán)境、衛(wèi)生、工藝）當(dāng)前107頁，總共126頁。108舉例注射用輔酶A輔酶A主藥水解明膠賦形劑甘露醇賦形劑葡萄糖酸鈣賦形劑半胱氨酸穩(wěn)定劑注射用水溶劑凍干保護劑當(dāng)前108頁，總共126頁。109第五節(jié)眼用液體制劑當(dāng)前109頁，總共126頁。110一、概述眼用制劑：液體、半固體、固體眼用液體制劑：供洗眼、滴眼或眼內(nèi)注射用以治療或預(yù)防眼部疾病的無菌液體制劑。眼用液體制劑可分為：滴眼劑、洗眼劑、眼用注射劑三種。當(dāng)前110頁，總共126頁。111二、滴眼劑的質(zhì)量要求無菌抑菌劑視用途而加pH值5.0～9.0滲透壓不溶性微粒比注射劑要求稍低粘度4～5cPa·s可延長藥物停留時間當(dāng)前111頁，總共126頁。112二、滴眼劑的質(zhì)量要求混懸型滴眼劑應(yīng)進行粒度檢查包裝無毒每個容器裝量不超過10ml多劑量包裝的眼用制劑啟后最多可用4周

當(dāng)前112頁，總共126頁。113三、滴眼劑的附加劑1、pH調(diào)節(jié)劑正常淚液pH7.4，淚液本身有緩沖能力，能耐受的藥液，6-8無不適感磷酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液當(dāng)前113頁，總共126頁。1142、等滲調(diào)節(jié)劑可耐受0.6%～1.5%氯化鈉溶液滲透壓低滲：角膜組織細胞脹大，有不適感高滲：使眼角膜失