肺靜脈與心房顫動(dòng)課件

肺靜脈與心房顫動(dòng)

心房顫動(dòng)是臨床上最常見(jiàn)的持續(xù)性心律失常。Framinghan研究發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)增加了患者的死亡率，特別是增加了中風(fēng)的發(fā)病率。部分房顫認(rèn)為起自肺靜脈肌袖。2000年，Chen等發(fā)現(xiàn)肺靜脈心肌組織具有自律性。現(xiàn)在一般認(rèn)為，這些具有自律性的細(xì)胞產(chǎn)生房早，然后引發(fā)房顫。

肺靜脈在房顫的維持上也具有重要的作用。肺靜脈特有的組織學(xué)和電生理特征使它成為房顫維持的幫兇。最后，房顫導(dǎo)致的心房重構(gòu)會(huì)促進(jìn)房顫的慢性化。在“心房重構(gòu)”（結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)）的過(guò)程中，肺靜脈可能也扮演了及其重要的角色。下面肺靜脈在房顫發(fā)生、持續(xù)等方面的作用。首先，自律性活動(dòng)卷入了那些具有自發(fā)性除極的細(xì)胞。異位細(xì)胞自律性增加可以引起心律失常。自律性增通常包括：減少的舒張期電位（例如：迷走神經(jīng)張力降低）、4相除極加速（例如：兒茶酚胺、纖維機(jī)械牽張力增加、低鉀等）、更加負(fù)向的閾電位水平。觸發(fā)活動(dòng)也是一種“起搏”活動(dòng)，但是它必須有一個(gè)初始的引導(dǎo)沖動(dòng)。觸發(fā)活動(dòng)分為早期后除極（EADs）和晚期后除極（DADs）。早期后除極通常伴隨延長(zhǎng)的動(dòng)作電位，此長(zhǎng)動(dòng)作電位平臺(tái)期的鈣離子流可能參與了早期后除極。相似地，晚期后除極發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載時(shí)，生電性鈉離子／鈣離子通道移出一個(gè)鈣離子，進(jìn)入三個(gè)鈉離子，因此導(dǎo)致正電荷進(jìn)入細(xì)胞，細(xì)胞緩慢向除極進(jìn)發(fā)。因此，任何在收縮期導(dǎo)致心肌細(xì)胞鈣離子超載的情況下，通過(guò)鈉鈣交換器的作用可能引發(fā)晚期后除極。無(wú)論那種后除極，只要達(dá)到了閾電位，就產(chǎn)生動(dòng)作電位，引發(fā)異位活動(dòng)。（見(jiàn)圖1）早期后除極和晚期后除極。（A）晚期后除極（DAD）產(chǎn)生在完全復(fù)極后。如果DAD達(dá)到了閾電位，就引起觸發(fā)活動(dòng)——黑色小箭頭所指。

（B）早期后除極使動(dòng)作電位3相中斷，導(dǎo)致觸發(fā)活動(dòng)——黑色小箭頭所指）

當(dāng)前的研究認(rèn)為房顫的發(fā)生與：局灶性異位活動(dòng)和折返有關(guān)。正如前面所說(shuō)，研究認(rèn)為肺靜脈處的心肌組織也是一個(gè)異位沖動(dòng)肺靜脈組織作為心律失常的發(fā)源地早在1966年，研究人員就發(fā)現(xiàn)肺靜脈中膜有條狀的心肌深入，1981年，發(fā)現(xiàn)這些心肌能夠產(chǎn)生動(dòng)作電位。Haissaguerre等發(fā)現(xiàn)肺靜脈作為異位沖動(dòng)發(fā)源地可能卷入了房顫的發(fā)作。這項(xiàng)具有里程碑價(jià)值的研究發(fā)現(xiàn)起源于肺靜脈的藥物不敏感的房顫94％在肺靜脈存在異位活動(dòng)。他們發(fā)現(xiàn)消融這些犯罪的肺靜脈可以使促發(fā)房顫的早搏消失。隨后，對(duì)致心律失常性肺靜脈進(jìn)行了大量的研究。房顫患者和無(wú)房顫者肺靜脈的大體解剖差異2003年的一項(xiàng)尸解結(jié)果顯示，發(fā)生房顫的患者100％存在肺靜脈肌袖，而無(wú)房顫者只有85％存在肌袖，房顫患具有更長(zhǎng)的肌袖。類(lèi)似肌束在上肺靜脈比下肺靜脈更長(zhǎng)。伴隨著長(zhǎng)度的增加，2003年有人利用血管內(nèi)超聲發(fā)現(xiàn)，房顫患者肺靜脈肌肉組織較厚，心律失?？赡芫桶l(fā)生在這些厚層的心肌中。有人利用肺靜脈造影發(fā)現(xiàn)，陣發(fā)性房顫患者肺靜脈比無(wú)陣發(fā)性房顫患者的肺靜脈要擴(kuò)張一些。擴(kuò)張的部位更多在肺靜脈口。MIR有相似發(fā)現(xiàn)。胚胎學(xué)提供了肺靜脈心肌存在特化傳導(dǎo)細(xì)胞的證據(jù)。2004年，有人利用人的胚胎，證實(shí)在出生前，發(fā)育中的心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)也可以在肺靜脈處發(fā)現(xiàn)。這項(xiàng)研究在發(fā)育成肺靜脈的心肌發(fā)現(xiàn)CCS-LasZ表達(dá)。CCS-LasZ基因表達(dá)目前只在發(fā)育成為心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的心肌組織表達(dá)。在卷入心律失常的其他心肌組織中也發(fā)現(xiàn)了CCS-LasZ的表達(dá)，例如：Bachmann氏束。發(fā)育中的肺靜脈表達(dá)CCS-LasZ，推測(cè)成熟后的肺靜脈存在特化的傳導(dǎo)細(xì)胞，并具有致心律失常性。組織學(xué)和胚胎學(xué)發(fā)現(xiàn)與電生理的結(jié)果一致。最近的研究發(fā)現(xiàn)，肺靜脈處有自發(fā)性4相除極的細(xì)胞具有慢的0相上升速度，這些特征都與竇房結(jié)的起搏細(xì)胞一致（見(jiàn)圖2），此外，其他研究發(fā)現(xiàn)具有較長(zhǎng)平臺(tái)期的肺靜脈細(xì)胞顯示出慢的觸發(fā)活動(dòng)（插圖說(shuō)明：比較竇房結(jié)和可疑肺靜脈起搏細(xì)胞動(dòng)作電位。（A）竇房結(jié)細(xì)胞（B）肺靜脈。它們都具有4相舒張期自發(fā)性除極和降低的0相上升斜率）另外，竇房結(jié)細(xì)胞特有的If通道也在肺靜脈心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。If是一種鈉鉀混合離子流，在心肌復(fù)極后被激活。If有利于并加強(qiáng)了復(fù)極后的除極，并提高了肺靜脈細(xì)胞起搏電位。2004年，有人在肺靜脈心肌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)了L型鈣離子通道。L型鈣通道引發(fā)的鈣流，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在較低的電壓（－60MV）釋放鈣離子，對(duì)自發(fā)性除極產(chǎn)生一定作用，由此也可以解釋起搏活動(dòng)的產(chǎn)生。L型鈣通道延長(zhǎng)了動(dòng)作電位平臺(tái)期，有助于早后觸發(fā)活動(dòng)的產(chǎn)生。利用L型鈣通道的特異性阻滯劑——鎳后，肺靜脈心肌細(xì)胞觸發(fā)活動(dòng)和自律性活動(dòng)明顯減少。疾病對(duì)肺靜脈活動(dòng)的影響與心房顫動(dòng)的發(fā)生

現(xiàn)存的疾病可以影響肺靜脈心急細(xì)胞電生理屬性發(fā)生改變。2003年，有人使用Ryanodine受體阻滯劑，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)鈣動(dòng)力改變，可以使肺靜脈處的心肌細(xì)胞產(chǎn)生快速活動(dòng)。這項(xiàng)研究證實(shí)病理?xiàng)l件例如心力衰竭，由于細(xì)胞內(nèi)鈣動(dòng)力學(xué)改變，促進(jìn)房顫的發(fā)生。2002年，有人把肺靜脈組織與甲狀腺激素孵育，發(fā)現(xiàn)肺靜脈處心肌細(xì)胞觸發(fā)活動(dòng)加速。研究證實(shí)，甲狀腺激素增強(qiáng)肺靜脈心肌細(xì)胞一過(guò)性?xún)?nèi)向電流（特別是L型鈣通道電流），導(dǎo)致早期后除極和晚期后除極的發(fā)生。高甲狀腺激素導(dǎo)致的陣發(fā)性房顫由此產(chǎn)生。最后，有人用β受體興奮劑——異丙基腎上腺素灌注肺靜脈，也增加了肺靜脈處的活動(dòng)。他們注意到早后除極增加。相反，灌注苯腎上腺素——可以導(dǎo)致反射性迷走神經(jīng)增強(qiáng)，降低肺靜脈局灶的活動(dòng)。因此，自主神經(jīng)張力可以影響肺靜脈異位活動(dòng)的產(chǎn)生。肺靜脈處分布有豐富的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，使以上理論成為可能。肺靜脈電生理屬性：折返與房顫心房顫動(dòng)與折返緊密相關(guān)。較短的不應(yīng)期有利于折返的維持，也因此有利于房顫的維持。2002年，研究人員發(fā)現(xiàn)肺靜脈心肌不應(yīng)期多變，參與了房顫的發(fā)生。同年，人們也確定房顫患者肺靜脈不應(yīng)期縮短。有人總結(jié)以前文獻(xiàn)和以上研究，發(fā)現(xiàn)在房顫的心臟中肺靜脈處的不應(yīng)期最短。細(xì)胞的有效不應(yīng)期與細(xì)胞的各種離子流有關(guān)。Ik1、Ikr、Iks通道參與了心肌復(fù)極，因此，增加這些通道的活性將導(dǎo)致動(dòng)作電位和有效不應(yīng)期的縮短。相反，L型鈣通道可以延長(zhǎng)動(dòng)作電位和有效不應(yīng)期。2003年，研究人員發(fā)現(xiàn)肺靜脈細(xì)胞膜與鄰近心肌細(xì)胞膜相比，Ikr和Iks通道密度較高，而L型鈣通道相對(duì)較低。此外，有人發(fā)現(xiàn)肺靜脈處HERG蛋白（與Ikr有關(guān)）和KvLQT1蛋白（Iks通道中心孔道成分）濃度較高。肺靜脈細(xì)胞膜的這種離子通道分布顯然有助于房顫的維持。此外，現(xiàn)已證實(shí)個(gè)體遺傳性肺靜脈心肌通道蛋白表達(dá)和功能異常是房顫發(fā)生的遺傳基礎(chǔ)。事實(shí)上，研究人員通過(guò)中國(guó)家系成員基因連鎖分析，發(fā)現(xiàn)KvLQT1突變顯著提高Iks通道功能，導(dǎo)致家族性房顫的發(fā)生。肺靜脈組織學(xué)結(jié)構(gòu)與房顫的維持心肌細(xì)胞的組織結(jié)構(gòu)在決定傳導(dǎo)速度是及其重要的內(nèi)在基質(zhì)。所謂的各向異性傳導(dǎo)是指：電沖動(dòng)在心肌細(xì)胞的擴(kuò)布速度縱徑明顯快于橫徑。這主要是橫向每單位距離的細(xì)胞邊界的接觸較多，而較多的細(xì)胞接觸提高了阻抗并減慢沖動(dòng)傳導(dǎo)的速度。此外，縱徑傳導(dǎo)提供最大的細(xì)胞內(nèi)電傳導(dǎo)，這樣的傳導(dǎo)勝于縫隙鏈接傳導(dǎo)，因?yàn)楹笳叩淖杩馆^大。2003年，觀(guān)察到在心肌細(xì)胞排列方向急速改變的左上肺靜脈處存在傳導(dǎo)延遲。（見(jiàn)圖3）其實(shí)，早在2002年，就有人觀(guān)察到肺靜脈處心肌細(xì)胞排列方向與沖動(dòng)的傳導(dǎo)延遲有關(guān)。同年，研究人員發(fā)現(xiàn)心肌排列方向急速改變，可以使沖動(dòng)紊亂地向鄰近組織傳導(dǎo)，這比局灶的線(xiàn)性傳導(dǎo)更容易引起混亂傳導(dǎo)。A：肺靜脈結(jié)構(gòu)示意圖。肺靜脈口纖維排列紊亂，方向各異。在肺靜脈遠(yuǎn)端，纖維較少，排列方向與靜脈長(zhǎng)軸平行。

B：肺靜脈口縱徑切片觀(guān)察。顯示血管肌袖處的心肌細(xì)胞無(wú)軸向的排列。）

肺靜脈處纖維化的發(fā)生機(jī)制目前仍不清楚。然而，血管緊張素2（AT2）已知與心房纖維化有關(guān)。最近證實(shí)肺靜脈內(nèi)膜細(xì)胞存在AT2受體。AT2與其受體結(jié)合，依靠鈣離子這種第二信使，最終提高細(xì)胞外激酶的表達(dá)（Erks）,成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)增多，結(jié)果導(dǎo)致顯著的纖維化。陣發(fā)性房顫和慢性房顫患者ACE（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶）和Erk水平顯著增高。此外，研究發(fā)現(xiàn)RAS基因多態(tài)性與非家族性房顫有關(guān)。內(nèi)在AT2的過(guò)度表達(dá)因其對(duì)肺靜脈結(jié)構(gòu)的影響有利于房顫的發(fā)生與發(fā)展。其實(shí)，肺靜脈纖維化不僅與AT2單獨(dú)有關(guān)。2004年，研究人員利用轉(zhuǎn)基因鼠表達(dá)過(guò)高的TGB-B1，同樣提高心房纖維化，增加了房顫的發(fā)生。Chen等發(fā)現(xiàn)TGB-B1是刺激心臟心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞表達(dá)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）的主要刺激物。升高CTGF的濃度，將使細(xì)胞纖維結(jié)合素、1型膠原、3型膠原mRNA表達(dá)增加，提示將導(dǎo)致心臟組織纖維化。與其他心臟纖維化疾病一樣，現(xiàn)在認(rèn)為心臟TGB-B1和CTGF可能參與了房顫的發(fā)生或維持，ccn2（CTGF）基因在很多纖維化的心臟中過(guò)度表達(dá)。2001年人們?cè)谌毖孕呐K病患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，ccn2基因啟動(dòng)區(qū)多態(tài)性提高基因轉(zhuǎn)錄，使心肌CTGF表達(dá)增加。因此，（出生前）肺靜脈形成中遺傳性CTGF表達(dá)增加可能在肺靜脈的心肌網(wǎng)絡(luò)中表達(dá)纖維條索，并使心肌分離。鼠胚胎免疫染色發(fā)現(xiàn)肺、心、脈管系統(tǒng)存在CTGF。肺靜脈處的心肌組織由于鄰近血管生發(fā)中心因此能受CTGF影響。伴隨著纖維化，縫隙鏈接蛋白合成下降，有助于心律失常的發(fā)生?，F(xiàn)在很多研究集中在細(xì)胞水平Cx43與室性心律失常的關(guān)系。肺靜脈和心臟其他組織Cx43表達(dá)并無(wú)顯著差異。2002年，研究人員發(fā)現(xiàn)肺靜脈肌袖與鄰近左心房肌組織相比，Cx40水平下降，提示心肌電耦聯(lián)下降，減慢沖動(dòng)的傳導(dǎo)速度，促進(jìn)房顫的維持。此外，在缺乏Cx40表達(dá)的老鼠身上觀(guān)察到傳導(dǎo)阻滯和高房顫發(fā)生率。如果“AFbegetsAF”，那么是否存在“肺靜脈介入的陣發(fā)性房顫begets肺靜脈介入的慢性房顫”1995年，Wijffels等首次提出心房重構(gòu)的概念。以后的研究證實(shí)心房顫動(dòng)后，心房肌傳導(dǎo)減慢，ERP縮短。房性心動(dòng)過(guò)速通過(guò)減弱心肌L型鈣通道電流縮短不應(yīng)期。此外，持續(xù)性房顫也伴隨著結(jié)構(gòu)重構(gòu)，例如：心肌細(xì)胞肥大、死亡、心房壓增加，這些變化同樣降低了傳導(dǎo)速度。心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)都與房顫慢性化有關(guān)，這就是：“AFbegetsAF”。我們深入分析這個(gè)概念，就會(huì)聯(lián)系到房顫出現(xiàn)時(shí)，肺靜脈是首要的異位電活動(dòng)發(fā)源地。因此，肺靜脈的致心律失常活動(dòng)也可能在心房重構(gòu)中扮演了極其重要的角色。2003年，研究人員對(duì)一些房顫患者進(jìn)行了射頻肺靜脈隔離術(shù)，隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)心房重構(gòu)扭轉(zhuǎn)，心房大小和功能得到恢復(fù)。此外，心房重構(gòu)后結(jié)構(gòu)的改變例如伸展，可以增加肺靜脈的活動(dòng)。心房擴(kuò)張導(dǎo)致房?jī)?nèi)壓增加，促使肺靜脈電活動(dòng)頻率增加，時(shí)空傳導(dǎo)改變?？焖傩姆科鸩瑯涌梢钥s短ERP和APD?？焖倨鸩珪r(shí)，參與平臺(tái)期的兩個(gè)電流：L－鈣流和Ito通道的密度都下降。類(lèi)似的研究發(fā)現(xiàn)快速起搏后，肺靜脈If電流增加。以上的發(fā)現(xiàn)均說(shuō)明，心房電和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，提高了肺靜脈異位灶的自律性以及有利于房顫的維持。因此，對(duì)“房顫導(dǎo)致房顫”，我們可以變換說(shuō)：“肺靜脈介入的陣發(fā)性房顫導(dǎo)致肺靜脈介入的慢性房顫?！?/p>

結(jié)語(yǔ)盡管肺靜脈對(duì)房顫促發(fā)、進(jìn)展的電生理研究甚多，然而目前還有一些問(wèn)題沒(méi)有解決。例如，肺靜脈局部電活動(dòng)導(dǎo)致的房顫，引起心房電、結(jié)構(gòu)改變，促進(jìn)房顫慢性化的確切機(jī)制還不明了。此外，肺靜脈心肌細(xì)胞的起搏活動(dòng)有多種離子流參與。究竟是那種離子流在心律失常發(fā)生上占據(jù)顯著地位，將有助于我們?cè)诜戊o脈促發(fā)的房顫的模型上得到認(rèn)識(shí)的提高，也將有利于藥物的研發(fā)。已經(jīng)有人發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑、Ach、鈣通道阻滯劑、腺苷降低了肺靜脈的自發(fā)活動(dòng)。另外，闡明纖維組織在肺靜脈里的沉積也至關(guān)重要。最近發(fā)現(xiàn)心臟部分AT2通過(guò)CTGF發(fā)揮作用。此外，AT2也增加了心肌組織TGF-B1的含量。TGF-B1是CTGF強(qiáng)烈的刺激因子，可能心臟中這三種分子通過(guò)以下途徑產(chǎn)生使心肌纖維化：

AT2———→TGF-B1———→CTGF

然而要確切了解CTGF和TGF-B1對(duì)房顫的作用，必須對(duì)它們對(duì)肺靜脈心肌組織的作用有詳細(xì)了