分子病理學(xué)理論2008研究生用-中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院

第十七章分子病理學(xué)理論趙國強(qiáng)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)癌基因腫瘤抑制基因信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤發(fā)生一、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)細(xì)胞對環(huán)境條件變化的適應(yīng)依賴于信號系統(tǒng)。信號通路的構(gòu)成成分主要包括三類分子：受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和第二信使?；钚詰B(tài)的受體通過與一個或多個胞漿蛋白質(zhì)相互作用，可在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生一個化學(xué)信號。這種將一種信號類型（刺激）轉(zhuǎn)換為另一種信號類型（信息）的過程稱之為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的基本模式（一）質(zhì)膜受體PlasmaMembraneReceptors

7-螺旋受體Seven-HelixReceptors

7-螺旋受體是最大的膜受體家族，其成員都由蜿蜒排列的7個跨膜α-螺旋組成。有相當(dāng)廣泛的刺激物可激活7-螺旋受體，包括光子、氨基酸、核苷酸、生物胺、脂質(zhì)、肽類、蛋白質(zhì)、無機(jī)分子以及大部分醫(yī)用藥物?；钚詰B(tài)受體通過激活三聚體G蛋白的方式將信號轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)。已證實(shí)有30多個7-螺旋受體的突變和人類疾病有關(guān)。已知有600多種突變可以使7螺旋受體失活，100多種突變可使受體持續(xù)激活而無須配體結(jié)合。

酪氨酸激酶受體ReceptorTyrosineKinases哺乳類擁有20個受體酪氨酸激酶家族，各具不同的結(jié)構(gòu)特征。能夠激活受體酪氨酸激酶的生長因子多與發(fā)育和分化的調(diào)控有關(guān)。受體酪氨酸激酶的突變可引起人類疾病。在多種惡性腫瘤已發(fā)現(xiàn)有EGF受體的過表達(dá)和激活突變。FGF受體的激活突變可導(dǎo)致先天性的骨骼異常，包括矮小癥和顱骨骨縫的過早融合。

細(xì)胞因子受體CytokineReceptors細(xì)胞因子受體都是同源二聚體或異源二聚體，都具有兩個細(xì)胞外可供配體結(jié)合的FNⅢ（fibronectinⅢ）結(jié)構(gòu)域。一條α-螺旋樣的多肽片段跨越質(zhì)膜，構(gòu)成受體的中間段。受體的胞內(nèi)段結(jié)構(gòu)域不具酶活性，但可結(jié)合一個被稱之為JAKs(justanotherkinase)的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶。配體的結(jié)合可使兩個JAK激酶連接到受體胞內(nèi)段結(jié)構(gòu)域，從而激活細(xì)胞因子受體。

絲氨酸/蘇氨酸激酶受體

ReceptorSerine/Threonine

Kinases約有1/3的生長因子受體使用胞內(nèi)絲氨酸/蘇氨酸激酶域轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。絲氨酸/蘇氨酸激酶受體由兩種類型的受體亞單位構(gòu)成，稱之Ⅰ型受體和Ⅱ型受體。在配體-受體復(fù)合體中，活性態(tài)的Ⅱ型受體激酶磷酸化Ⅰ型受體胞內(nèi)域的絲氨酸/蘇氨酸殘基。激活的Ⅰ型受體激酶又依次磷酸化胞漿內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子Smads，磷酸化的Smads運(yùn)動到細(xì)胞核，與其他轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同作用調(diào)控基因的表達(dá)。

鳥苷酸環(huán)化酶受體

Guanylyl

CyclaseReceptors

鳥苷酸環(huán)化酶受體是同源二聚體，帶有新異的供配體結(jié)合的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域和兩個胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域：一個無酶活性激酶域和一個鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域。在無配體結(jié)合的情況下，細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域可使胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域保持分離。當(dāng)有配體結(jié)合時，可關(guān)閉兩個細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域之間的縫隙，并以一定方式將兩個跨膜域以及兩個胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域拉近，這種構(gòu)型的改變可以刺激鳥苷酸環(huán)化酶的活性。

腫瘤壞死因子受體家族

TumorNecrosisFactorReceptorFamily

人類細(xì)胞表達(dá)兩種類型的TNF受體，兩種受體與同一種配體結(jié)合卻產(chǎn)生不同的應(yīng)答反應(yīng)。

TNF參與自身免疫疾病相關(guān)的炎癥過程，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。阻斷TNF與其受體的結(jié)合以減輕炎癥反應(yīng)，在此類疾病中獲得了顯著成功。這一成功是通過注射TNF的單克隆抗體或含有TNF受體胞外結(jié)構(gòu)域的肽段完成的。

Toll-Like受體

多細(xì)胞生物都使用一個稱之為Toll-Like受體（Toll-Likereceptors,TLRs）的小受體家族對各種各樣的微生物感染進(jìn)行感應(yīng)和應(yīng)答，包括病毒、細(xì)菌、真菌和原蟲的感染。哺乳類有12種TLRs受體，可與微生物相關(guān)的特定大分子結(jié)合，如來自病毒的雙鏈RNA、來自細(xì)菌的鞭毛蛋白、來自革蘭氏陰性菌外膜的脂多糖、來自真菌細(xì)胞壁的酵母聚糖等。位于白細(xì)胞（包括淋巴細(xì)胞）和抗原呈遞細(xì)胞（樹突狀細(xì)胞）質(zhì)膜表面的二聚TLRs受體可以感知這些外源大分子并刺激細(xì)胞，通過分泌炎癥介質(zhì)（TNF,Il-1,IL-6）產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)。

Notch受體

Delta/Notch信號通路中的組成成分已在分析影響果蠅和線蟲早期發(fā)育的突變時獲得確認(rèn)。該信號通路中的配體是跨膜蛋白，這種配體蛋白在果蠅和脊椎動物稱之為Delta，在線蟲稱之為LAG-2。這些配體和Notch受體一道在早期胚胎發(fā)育過程中調(diào)控細(xì)胞的命運(yùn)，即，細(xì)胞的分化方向。

Hedgehog受體

對果蠅的遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了一個被稱之為Hedgehogde的新的蛋白質(zhì)配體系列和兩種稱之為Patched和Smoothened的膜蛋白。它們與發(fā)育過程的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。在脊椎動物，Hedgehog信號通路調(diào)控多種組織的細(xì)胞分化，包括神經(jīng)管的形成。哺乳類3個Hedgehog基因中的一個（sonichedgehog）發(fā)生突變可造成廣泛的發(fā)育缺陷，包括在面部中央產(chǎn)生單眼。編碼Patched的基因突變可引起皮膚基底細(xì)胞癌。人類的Smoothened是一個原癌基因，激活突變可阻止Patched對其的抑制，產(chǎn)生皮膚腫瘤。

（二）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白SignalTransducingProteins參與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)換的蛋白質(zhì)統(tǒng)稱之為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，包括：蛋白激酶、蛋白磷酸酶、GTP酶和接頭蛋白等。

激酶和GTP酶都以同樣的策略開通一個“分子開關(guān)”，使信息得以穿越信號通路。這種策略就是將無機(jī)磷酸簡單地添加或移去。

一個磷酸基團(tuán)的存在與否即可使一個蛋白質(zhì)在活性與非活性兩種構(gòu)型之間轉(zhuǎn)換。

蛋白質(zhì)磷酸化ProteinPhosphorylation磷酸化是最常見的蛋白質(zhì)翻譯后修飾形式，以此方式可在大多數(shù)信號通路中調(diào)控一種或多種蛋白質(zhì)的活性。

磷酸化有時能開啟一個生物學(xué)過程，有時則能關(guān)閉一個過程。

蛋白激酶催化一個磷酸基團(tuán)向蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)移使其磷酸化，而磷酸酶則負(fù)責(zé)從蛋白質(zhì)去除這些磷酸基團(tuán)使其去磷酸化。

蛋白激酶和蛋白磷酸酶

ProteinkinasesandProteinPhosphatases

一個蛋白質(zhì)的磷酸化狀態(tài)是由特異的蛋白激酶和磷酸酶調(diào)節(jié)的。蛋白激酶將一個γ-磷酸從ATP轉(zhuǎn)移到底物蛋白質(zhì)的氨基酸側(cè)鏈。磷酸基團(tuán)的去除是由磷酸酶催化的，去磷酸化可使蛋白質(zhì)恢復(fù)到其原來的機(jī)能狀態(tài)。

蛋白激酶的分類根據(jù)磷酸化的氨基酸殘基分類：絲/蘇氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶胞漿非受體型跨膜受體型雙特異蛋白激酶根據(jù)所依賴的第二信使分類：cAMP/cGMP依賴性蛋白激酶Ca2+/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ和肌漿球蛋白輕鏈激酶蛋白激酶C(DAG依賴性)

GTP結(jié)合蛋白GTP-bindingProteins

細(xì)胞利用GTP結(jié)合蛋白（又稱GTP酶或G蛋白）可以調(diào)控許多功能，包括蛋白質(zhì)合成、轉(zhuǎn)導(dǎo)來自質(zhì)膜受體的信號、細(xì)胞骨架的調(diào)控、膜的交通與核的轉(zhuǎn)運(yùn)等。GTP酶可分為4類：延伸因子（elongationfactors）

Ras相關(guān)小GTP酶（smallGTPaserelatedtoRas）

三聚G蛋白（trimeric

GTPase）發(fā)動蛋白相關(guān)的GTP酶（dynamin-relatedGTPase）

（三）常見信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響基因表達(dá)的信號通路類型通向細(xì)胞核的MAP激酶通路經(jīng)RAS到MAPK的生長因子受體酪氨酸激酶通路細(xì)胞因子受體-JAK/STAT信號通路經(jīng)Smads的絲氨酸/蘇氨酸激酶受體通路影響基因表達(dá)的信號通路類型

許多細(xì)胞外配體都可影響基因的表達(dá)，它們的調(diào)控途徑都可歸納到最基本的三種信號通路類型之中。第一種信號通路類型的配體都是些小的、疏水分子，如甾體激素、維生素A和甲狀腺素等。這些配體分子可以穿越細(xì)胞膜，與胞漿內(nèi)的核受體結(jié)合。另外兩種通路類型的配體則包括：小的荷電分子、肽類和蛋白質(zhì)。這些分子不能直接穿越細(xì)胞膜，必須與細(xì)胞表面的受體結(jié)合才能啟動激活轉(zhuǎn)錄因子的信號通路。

（1）核受體通路 甾體激素之類的配體分子直接可以穿越細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞漿，在胞漿內(nèi)與潛在的被稱之為核受體的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合。結(jié)合有配體的受體從胞漿移動進(jìn)入胞核，與其它蛋白質(zhì)一起激活特定基因的轉(zhuǎn)錄。

（2）胞內(nèi)移動激酶激活通路一些質(zhì)膜受體可以開通激活胞內(nèi)蛋白激酶的通路，被激活的蛋白激酶進(jìn)入細(xì)胞核，使?jié)撛诘霓D(zhuǎn)錄因子磷酸化。這些移動的激酶包括PKA和幾種MAP激酶。

（3）胞內(nèi)潛在轉(zhuǎn)錄因子激活通路另一些質(zhì)膜受體可以通過磷酸化或蛋白質(zhì)水解的方式激活胞漿內(nèi)潛在的轉(zhuǎn)錄因子。這些激活的轉(zhuǎn)錄因子然后再進(jìn)入細(xì)胞核。已知有7種信號通路使用這些移動的轉(zhuǎn)錄因子，包括：NF-AT,STATs,Smads,NF-κB,Notch,Hedgehog和β-catenin等。

三種基本的信號通路類型

通向細(xì)胞核的MAP激酶通路

經(jīng)RAS到MAPK的

生長因子受體酪氨酸激酶通路

細(xì)胞因子受體-JAK/STAT信號通路

經(jīng)Smads的絲氨酸/蘇氨酸激酶受體通路

二、癌基因Oncogenes

“癌基因”這一概念的第一次出現(xiàn)是用于解釋使用逆轉(zhuǎn)錄病毒(retrovirues)在鳥類和嚙齒類快速誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤的現(xiàn)象。 1911年，PeytonRous首次發(fā)現(xiàn)了一種能夠誘發(fā)腫瘤的病毒——Rous肉瘤病毒（一種雞逆轉(zhuǎn)錄病毒）。PeytonRous(1879-1970)

Laureateof

TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1966

forhisdiscoveryoftumour-inducingviruses

癌基因的早期定義Oncogenes,bydefinition,aregenescapableofachievingtheconversionofanormalcelltoamalignantcell,suchasthatresultingfrominfectionofnormalcellsbyoncogenicviruses.PeterJ.Russell,iGenetics:Copyright?PearsonEducation,Inc.,publishingasBenjaminCummings.Stylizeddrawingofaretrovirus

PeterJ.Russell,iGenetics:Copyright?PearsonEducation,Inc.,publishingasBenjaminCummings.Lifecycleofanononcogenicretrovirus從RSV分離的v-src

是被發(fā)現(xiàn)的第一個癌基因，與其同源的正常的細(xì)胞基因則稱之為原癌基因，以c-src示之?，F(xiàn)在已從不同的逆轉(zhuǎn)錄病毒中發(fā)現(xiàn)多種起源于細(xì)胞原癌基因的病毒癌基因。提示，在正常的脊椎動物基因組內(nèi)含有許多具有致癌潛能的基因。癌基因的擴(kuò)展定義Theterm“oncogenes”nowisappliedtoanygenecontributingtocelltransformation,regardlessofthepresenceorabsenceofacomparablesequenceinanoncogenicretrovirus.幾個基本概念proto-oncogenesoncogenesv-oncc-onc原癌基因

原癌基因是正常的細(xì)胞基因，其表達(dá)產(chǎn)物與細(xì)胞的正常生長、增殖和分化過程有關(guān)。但若被某種因素激活，就會轉(zhuǎn)變成具有轉(zhuǎn)化細(xì)胞活力的癌基因。因其具有向癌基因轉(zhuǎn)變的潛能，故稱之為原癌基因。癌基因癌基因是指在自然或?qū)嶒?yàn)條件下，具有潛在的誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化能力的基因。癌基因是由原癌基因異常激活轉(zhuǎn)變而成，具有顯性基因的特征。病毒癌基因

v-onc是指存在于逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組的癌基因。現(xiàn)在認(rèn)為，病毒癌基因起源于真核細(xì)胞內(nèi)的原癌基因。所有的病毒癌基因都能在真核細(xì)胞內(nèi)找到與其同源的基因。細(xì)胞癌基因

c-onc最初是指v-onc在真核細(xì)胞內(nèi)的同源基因。現(xiàn)在通指存在于細(xì)胞內(nèi)的癌基因。原癌基因向癌基因轉(zhuǎn)變的機(jī)制點(diǎn)突變pointmutation易位translocation截短trunction擴(kuò)增amplification逆病毒的插入retroviralinsertion點(diǎn)突變pointmutation

1982年從人膀胱癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)c-H-ras第12位密碼子發(fā)生點(diǎn)突變，曾轟動一時，被認(rèn)為是細(xì)胞癌變假說的第一個分子水平的證據(jù)。c-H-ras第12位密碼子正常細(xì)胞

GGC

甘氨酸膀胱癌細(xì)胞

GTC

頡氨酸易位translocationbcrgene斷裂點(diǎn)簇區(qū)基因 指breakpointclusterregiongene,與慢性髓細(xì)胞白血病有關(guān)的基因。編碼一種多功能蛋白，包括dbl同源結(jié)構(gòu)域及P21ras的GTP酶激活蛋白(GAP)結(jié)構(gòu)域。ablgene

一種原癌基因，最初是從白血病病毒Abelson

murineleukemiavirus(Abl-MuLV)中分離得到的，所編碼的蛋白質(zhì)屬酪氨酸激酶類。

b

易位translocationAbl-bcr

融合基因

P210bcr-abl融合蛋白 發(fā)現(xiàn)于慢性粒細(xì)胞白血病患者。

P190bcr-abl融合蛋白 發(fā)現(xiàn)于急性淋巴細(xì)胞白血病患者。

截短trunction

擴(kuò)增amplification

某些白血病細(xì)胞系中c-myc擴(kuò)增８～２２倍； 人原發(fā)性乳腺癌 鱗狀上皮癌 神經(jīng)膠質(zhì)瘤 c-erbB擴(kuò)增幾倍～幾十倍； 胃癌 食管癌 人神經(jīng)母細(xì)胞瘤 小細(xì)胞肺癌 c-myc,N-myc,L-myc,c-myb擴(kuò)增

結(jié)腸癌PeterJ.Russell,iGenetics:Copyright?PearsonEducation,Inc.,publishingasBenjaminCummings.逆病毒的插入retroviralinsertion

癌基因的分類生長因子類 sis跨膜受體類 酪氨酸激酶受體 erbB非酪氨酸激酶受體

mas轉(zhuǎn)導(dǎo)因子類膜連接型 ras胞漿型

mos核轉(zhuǎn)錄因子類 myc癌基因產(chǎn)物的功能

生長因子某些癌基因的蛋白產(chǎn)物與一些生長因子的功能相似。V-sis基因和人的c-sis基因編碼的P28蛋白和血小板生長因子(PDGF)的β鏈同源。單獨(dú)的v-sis不能起轉(zhuǎn)化細(xì)胞的作用，只有當(dāng)它的產(chǎn)物蛋白與PDGF一樣形成二聚體時才有活性，而且僅能使含有PDGF受體的細(xì)胞轉(zhuǎn)化。癌基因產(chǎn)物的功能

生長因子受體有一類癌基因蛋白跨膜分布，與生長因子的受體相關(guān)。v-erbB的編碼蛋白和EGFR相似，而v-fms的產(chǎn)物則和M-CSFR相似。EGF和M-CSF的受體正常存在于細(xì)胞中，并不引起癌變，而v-erbB和v-fms則具有轉(zhuǎn)化細(xì)胞的能力。癌基因產(chǎn)物的功能

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子

癌基因產(chǎn)物的功能

癌基因核蛋白Myc基因是這一類型癌基因的典型代表，其產(chǎn)物是一種DNA結(jié)合蛋白。MYC蛋白先和MAX蛋白形成二聚體，然后結(jié)合于DNA，起著轉(zhuǎn)錄激活因子的作用。但這一通路中的直接下游事件還不明了。類似的癌基因還有Jun和Fos，它們的產(chǎn)物也都是核蛋白，為重要的轉(zhuǎn)錄因子。癌基因產(chǎn)物的功能

其它至少還有兩類癌基因無法劃分到經(jīng)典的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模式中去。其中一類癌基因蛋白的產(chǎn)物能調(diào)控細(xì)胞的凋亡，即細(xì)胞的程序性死亡。如Bcl-2蛋白的過表達(dá)能抑制生理性細(xì)胞死亡的正常過程，其激活機(jī)制還不清楚。另外一類癌基因蛋白能結(jié)合抑癌基因蛋白并抑制其活性，如MDM2癌基因和一些由DNA腫瘤病毒產(chǎn)生的蛋白即屬此類。在一些肉瘤中，MDM2擴(kuò)增并通過與P53轉(zhuǎn)錄激活區(qū)的結(jié)合抑制其活性。ExamplesofOncogenesFGF4AlsocalledHST(heparinsecretorytransformingprotein1)orKFGF(Kaposisarcomafibroblastgrowthfactor)CodesforafibroblastgrowthfactorAssociatedwithglioblastomaandgastriccancerLocatedonchromosome11q13.3

ExamplesofOncogenesRETRET(rearrangedduringtransfection)proto-oncogeneCodesforatruncated,receptor-like,cellsurfaceproteinintheprotein-tyrosinekinasefamilyAssociatedwithmedullarythyroidcarcinomaandmultipleendocrineneoplasiatypeII(MEN2),andpheochromocytoma

Locatedonchromosome10q11.2ExamplesofOncogenesABL1FormerlyknownasABL(v-abl

Abelson

murinestrainofleukemiaviralhomolog1)Codesforanon-receptortyrosine-specificproteinkinaseinthecellmembrane,cytoplasm,andnucleusAssociatedwith90%ofcasesofchronicmyeloidleukemia,25%to30%ofadultcasesofacutelymphoblasticleukemia,andrarecasesofacutemyelogenousleukemiaLocatedonchromosome9q34.1

ExamplesofOncogenesSRCv-srcAviansarcoma(Schmidt-RuppinA-2)viraloncogenehomologorASV(aviansarcomavirus)Codesforanon-receptorprotein-tyrosinekinaseAssociatedwithcoloncarcinomaLocatedonchromosome20q12-q13ExamplesofOncogenesBRAFHomologofv-raf

murinesarcomaviraloncogeneB1Codesfora"signaltransducer"thatresidesinthecellmembrane

AssociatedwithgastriccarcinomaLocatedonchromosome7q34ExamplesofOncogenesMYCHomologofv-mycavianmyelocytomatosisviraloncogene

FormerlyknownasC-MYC

Codesforafactorinvolvedinactivatingtranscriptionofgrowth-promotinggenesinthenucleusMemberofafamilyofproteinsthathaveacharacteristic"helix-loop-helix"structureAssociatedwithBurkittlymphomaandlung,breast,ovarian,andcoloncancersLocatedonchromosome8q24.12-q24.13三、腫瘤抑制基因

TumorSuppressorGenes

除癌基因外，與腫瘤的發(fā)生有關(guān)的還有另一類基因，這就是腫瘤抑制基因，或稱抑癌基因。腫瘤抑制基因展現(xiàn)出了細(xì)胞生長控制的另外一個側(cè)面。癌基因刺激細(xì)胞的分裂和腫瘤的發(fā)展，而腫瘤抑制基因則抑制這一過程。癌基因的激活和抑癌基因的失活是腫瘤發(fā)生過程中一個事物的兩個方面，都有助于增強(qiáng)細(xì)胞分裂和正常生長的失控。腫瘤抑制基因的早期證據(jù)

體細(xì)胞雜交實(shí)驗(yàn)

這一研究導(dǎo)致一個新的概念的產(chǎn)生，即，許多腫瘤的發(fā)生可以通過遺傳物質(zhì)的丟失造成。并由此提供了腫瘤抑制基因存在的第一條線索：腫瘤細(xì)胞在其向著完全惡變的過程中常常丟失關(guān)鍵的生長控制信息。AlfredG.Knudson

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤Knudson假說

TheTwo-HitHypothesisKnudson假說的基本內(nèi)涵腫瘤抑制基因具有隱性基因的特征，當(dāng)一對等位基因中的一個發(fā)生突變時，不足以引發(fā)腫瘤；當(dāng)突變也偶爾發(fā)生在另一個等位基因時，腫瘤抑制基因的功能徹底喪失，腫瘤隨之發(fā)生。連續(xù)兩次突變的事件也可能發(fā)生在無家族遺傳背景的個體，但幾率很小。故不易發(fā)生腫瘤。在有家族遺傳背景的個體，第一次突變已經(jīng)存在，兩次突變較易完成，故腫瘤發(fā)生的幾率較高。10年以后，通過對視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤病人正常組織和腫瘤細(xì)胞染色體的分析，發(fā)現(xiàn)許多這類病人都存在染色體13q14片段的缺失，證實(shí)了Knudson的假說。這種突變的基因可被遺傳到患病的下一代，且被定位在同一染色體，這種基因被稱作Rb基因。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的發(fā)生似乎需要Rb兩個等位基因的雙雙突變，因此，Rb被確定是一個腫瘤抑制基因。Rb基因的正常功能是阻止視網(wǎng)膜前體細(xì)胞的生長，即便只有一個拷貝的存在也足以維持對生長的控制。但若Rb的兩個拷貝完全丟失，就會喪失對生長的抑制作用，腫瘤于是就會發(fā)生。PeterJ.Russell,iGenetics:Copyright?PearsonEducation,Inc.,publishingasBenjaminCummings.Comparisonoftheeffectsoftumorsuppressorgene

andproto-oncogenemutationsRb基因

Theretinoblastomagene(1)Rb基因

Theretinoblastomagene(2)Rb基因

Theretinoblastomagene(3)P53基因作用機(jī)制

PeterJ.Russell,iGenetics:Copyright?PearsonEducation,Inc.,publishingasBenjaminCummings.CascadeofeventsbywhichDNAlesionscauseanarrestinG1ExamplesofTumorsuppressorgenesRB1RetinoblastomageneFamilialretinoblastoma

Involvedinbone,bladder,smallcelllung,andbreastcancersaswellasretinoblastomaCodesforthenuclearproteinpRB(p105-Rb),amajorinhibitorofthecellcycleLocatedonchromosome13q14.1-q14.2ExamplesofTumorsuppressorgenesTP53Tumorsuppressorp53geneInheritanceofp53mutationsthroughthegermlineisassociatedwithLi-Fraumenisyndrome

InvolvedinawidevarietyoftumorsInactiveorlostinmorethan50%ofcancerouscellsCodesforthecytoplasmicp53proteinthatregulatescelldivisionandcaninducecellstokillthemselves(apoptosis)Locatedonchromosome17p13.1ExamplesofTumorsuppressorgenesAPCAdenomatous

polyposisofthecolongeneInvolvedwithfamilialadenomatous

polyposisofthecolon(FPC)

Locatedonchromosome5q21-q22

ExamplesofTumorsuppressorgenesBRCA1Familialbreast/ovariancancergene1Involvedinhereditarybreastcancer,aswellasovariancancerCodesforaproteinthatbindsstronglytoDNA,inhibitinganenzymeinvolvedinDNAbreakageLocatedonchromosome17q21

ExamplesofTumorsuppressorgenesEP300E1A-bindingprotein(p30