TPO類藥物用于ITP臨床研究進(jìn)展胡曉波

TPO類藥物用于ITP臨床研究進(jìn)展胡曉波第1頁/共30頁給予ITP患者更多關(guān)注ITP治療的前沿進(jìn)展ITP發(fā)病機(jī)制新認(rèn)識(shí)TPO是針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療特比澳用于ITP治療的最新報(bào)道目錄2第2頁/共30頁免疫性血小板減少癥(immunethrombocytopenia，ITP)是最常見的獲得性自身免疫性出血性疾病。關(guān)注ITP第3頁/共30頁SchoonenWM,etal.BrJHaematol2009;92:1165–1171.

不同年齡ITP年均發(fā)病率121086420<1818–2425–3435–4445–5455–5959–6465–7475–8485–100Total年齡(歲)年均發(fā)病率

(每100,000人每年)女男N=1145占總患者65%糖皮質(zhì)激素增加老年患者的治療風(fēng)險(xiǎn)：干擾糖代謝，升高血糖；合并糖尿病的患者要監(jiān)控血糖引起水鈉潴留，升高血壓，加重心臟負(fù)擔(dān)，合并心腦血管疾病的患者監(jiān)控血壓使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，可誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至造成消化道出血或穿孔降低身體抵抗力，誘發(fā)各種感染第4頁/共30頁CohenYC,etal.ArchInternMed2000;160:1630–1638.出血風(fēng)險(xiǎn)（按年齡分組）出血事件計(jì)數(shù)/(人*年）致死性出血0.4%1.2%13%0.350.300.250.200.150.100.050.00<4040–60>60非致死性出血2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.00<4040–60>6072%年齡(歲）年齡(歲）＞60歲的老年患者致死性出血的發(fā)生率是中青年患者的10倍第5頁/共30頁AmericanJournalofHematologyDOI10.1002/ajh2008與ITP患者比較：高血壓(P<0.0001)關(guān)節(jié)炎(P=0.0014)癌癥(P=0.0003)糖尿病(P=0.52)健康人普通人癌癥高血壓關(guān)節(jié)炎慢性ITP糖尿病慢性心衰截肢或癱瘓病人慢性ITP患者生活質(zhì)量低于癌癥患者第6頁/共30頁給予ITP患者更多關(guān)注ITP治療的前沿進(jìn)展ITP發(fā)病機(jī)制新認(rèn)識(shí)TPO是針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療特比澳用于ITP治療的最新報(bào)道目錄7第7頁/共30頁ITP發(fā)病機(jī)制第8頁/共30頁研究表明，2/3ITP患者中血小板生成≤正常

自身反應(yīng)性抗體抑制巨核細(xì)胞生長(zhǎng)與凋亡75%患者中TPO水平在正常范圍（TPO合成相對(duì)不足）血小板生成減少第9頁/共30頁Houetal.BrJHaematol1998;101:420-4ITP患者中TPO水平相對(duì)不足正常人ITP患者再障患者ITP患者相對(duì)于其低水平血小板來講，TPO相對(duì)不足，需要補(bǔ)充外源性TPO。第10頁/共30頁給予ITP患者更多關(guān)注ITP治療的前沿進(jìn)展ITP發(fā)病機(jī)制新認(rèn)識(shí)特比澳是針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療特比澳用于ITP治療的最新報(bào)道目錄11第11頁/共30頁ITP治療中不同藥物的治療機(jī)制特比澳是針對(duì)“血小板生成不足”機(jī)制的治療藥物第12頁/共30頁腎上腺糖皮質(zhì)激素：大劑量地塞米松潑尼松丙種球蛋白（IVIg）ITP中國(guó)專家共識(shí)（修訂版）13一線治療二線治療脾切除藥物治療TPO及其受體激動(dòng)劑:特比澳，雷米斯汀，艾曲泊帕硫唑嘌呤環(huán)孢素A達(dá)那唑抗CD20單克隆抗體長(zhǎng)春堿類中華血液學(xué)雜志2011年3月第32卷第3期第13頁/共30頁給予ITP患者更多關(guān)注ITP治療的前沿進(jìn)展ITP發(fā)病機(jī)制新認(rèn)識(shí)特比澳是針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療特比澳用于ITP治療的最新報(bào)道目錄14第14頁/共30頁重組人血小板生成素聯(lián)合小劑量利妥昔單抗治療激素?zé)o效/復(fù)發(fā)ITP侯明、彭軍山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

MiaoXu,MingHou，etal.2013ASH:Abstrsct329TPO(thrombopoietin):血小板生成素rhTPO(recombinanthumanTPO,重組人血小板生成素第15頁/共30頁特比澳聯(lián)用Rituximab治療激素治療失敗ITP研究背景：盡管ITP的管理現(xiàn)已取得了很大的進(jìn)步，但仍有25-30%的患者常規(guī)治療無效。血小板生成素(TPO)和Rituximab(RTX)現(xiàn)為二線治療用藥。TPO用于ITP起效快，但需要持續(xù)給藥；而抗CD-20抗體RTX可誘導(dǎo)較為持久但延遲的緩解。聯(lián)用rhTPO和Rituximab可能是對(duì)兩者作用機(jī)理和療效時(shí)間窗的有效互補(bǔ)。研究類型：

多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究MiaoXu,MingHou，etal.2013ASH:Abstrsct329TPO(thrombopoietin):血小板生成素rhTPO(recombinanthumanTPO,重組人血小板生成素第16頁/共30頁特比澳聯(lián)合CD20：研究背景特比澳CD20減少血小板破壞增加血小板生成起效快起效慢作用機(jī)制互補(bǔ)作用時(shí)間窗互補(bǔ)MiaoXu,MingHou，etal.2013ASH:Abstrsct329第17頁/共30頁研究方法：納入12個(gè)中心的血小板≤30×109/L或≤50×109/L伴有出血癥狀的、糖皮質(zhì)激素治療無效或復(fù)發(fā)的ITP患者按照1：2比例隨機(jī)進(jìn)入RTX組和聯(lián)用rhTPO+RTX組，給藥方法：

RTX組:Rituximab100mg/w,4w;聯(lián)用rhTPO+RTX組:RTX基礎(chǔ)上，前14天予rhTPO300U/kg/d，之后據(jù)治療2周后血小板計(jì)數(shù)調(diào)整給予rhTPO頻率，但不超過4周研究終點(diǎn)：主要研究終點(diǎn)：有效（R）、完全反應(yīng)（CR）、無效（NR）和復(fù)發(fā)次要研究終點(diǎn)：應(yīng)答所需時(shí)間、至復(fù)發(fā)時(shí)間安全性：按照通用毒性標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行不良事件的分級(jí)MiaoXu,MingHou，etal.2013ASH:Abstrsct329TPO(thrombopoietin):血小板生成素rhTPO(recombinanthumanTPO,重組人血小板生成素第18頁/共30頁給藥方案圖解0D1D14D28D1D8D15D2212W利妥昔單抗100mgqw×4rhTPO300U/kgqd×14rhTPO300U/kg，調(diào)整給藥頻率維持PLT≥50×109/L隨訪8周第19頁/共30頁研究結(jié)果-1共納入了114例患者，單藥組35例，聯(lián)用組79例，兩組基線的一般情況（年齡、性別、血小板計(jì)數(shù)等）均具可比性聯(lián)用組的應(yīng)答所需時(shí)間顯著縮短觀察項(xiàng)目RTX組(n=35)rhTPO+RTX組(N=79)p值有效率71.4%(25/35)78.5%(62/79)0.414完全反應(yīng)率28.6%(10/35)43.0%(34/79)0.143平均應(yīng)答所需時(shí)間28d(4-90)7d(4-28)0.002MiaoXu,MingHou，etal.2013ASH:Abstrsct329TPO(thrombopoietin):血小板生成素rhTPO(recombinanthumanTPO,重組人血小板生成素第20頁/共30頁研究結(jié)果-2聯(lián)用組應(yīng)答患者的復(fù)發(fā)時(shí)間顯著延長(zhǎng)MiaoXu,MingHou，etal.2013ASH:Abstrsct329TPO(thrombopoietin):血小板生成素rhTPO(recombinanthumanTPO,重組人血小板生成素第21頁/共30頁研究結(jié)果-3：安全性：RTX組有5/35例出現(xiàn)不良事件，多為炎癥反應(yīng)；聯(lián)用組不良事件輕微增高，14/79例出現(xiàn)不良事件，如乏力、肺炎等，但均在2級(jí)以下。結(jié)論：聯(lián)用rhTPO和RTX，較單用RTX，可明顯縮短獲得治療應(yīng)答所需的時(shí)間，且聯(lián)用組應(yīng)答者的復(fù)發(fā)時(shí)間顯著延長(zhǎng)。聯(lián)用rhTPO和RTX，可能為對(duì)糖皮質(zhì)激素治療無效或復(fù)發(fā)的ITP患者，提供了一個(gè)有效的新治療選擇。MiaoXu,MingHou，etal.2013ASH:Abstrsct329TPO(thrombopoietin):血小板生成素rhTPO(recombinanthumanTPO,重組人血小板生成素第22頁/共30頁重組人血小板生成素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療重癥初發(fā)免疫性血小板減少癥的臨床觀察中華血液學(xué)雜志2013年10月第34卷第10期復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院第23頁/共30頁入選患者：中重度新診斷ITP給藥方法：試驗(yàn)組：特比澳15000U，iH，qd，療程5-7天甲潑尼松80mg/d至PLT＞（80-100）x109/L改為潑尼松60mg/d；對(duì)照組：甲潑尼松80mg/d至PLT＞（80-100）x109/L改為潑尼松60mg/d；必要時(shí)兩組均可予以其他對(duì)癥支持治療。中華血液學(xué)雜志2013年10月第34卷第10期試驗(yàn)方法第24頁/共30頁特比澳組試驗(yàn)組p值入組病例數(shù)（男/女）31例（11/20）31例（13/18）0.602平均年齡（歲）52（22-80）48（21-84）0.835中位病程（天）7（1-80）7（1-88）0.204PLT基線值（x109/L）7（1-10）7（1-10）0.102兩組數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)均衡無差異患者一般情況中華血液學(xué)雜志2013年10月第34卷第10期第25頁/共30頁D3p=0.022；*D7p=0.009；*D14p=0.001；D28p=0.243血小板計(jì)數(shù)X109/L試驗(yàn)組血小板恢復(fù)更快顧史洋等，中華血液學(xué)雜志2013,34(10):883-886第26頁/共30頁p值均＜0.05完全反應(yīng)率試驗(yàn)組完全反應(yīng)率更高且療效持久顧史洋等，中華血液學(xué)雜志2013,34(10):883-886第27頁/共30頁總結(jié)對(duì)于重