免疫吸附療法在風(fēng)濕免疫性疾病的應(yīng)用

免疫吸附療法在風(fēng)濕免疫性疾病的應(yīng)用第1頁(yè)/共88頁(yè)免疫吸附法免疫吸附法臨床應(yīng)用抗TNF生物制劑在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的定位免疫吸附法聯(lián)合生物制劑治療RA初步探討第2頁(yè)/共88頁(yè)

免疫吸附療法是血液凈化領(lǐng)域中非常重要的組成部分。它是借助體外循環(huán)以及相關(guān)的以及相關(guān)的血漿分離、血漿吸附技術(shù)，指通過(guò)聯(lián)結(jié)抗原(或抗體)基質(zhì),從溶液中吸附并去除同種對(duì)應(yīng)的抗體(或抗原)的方法，祛除患者血漿內(nèi)致病物質(zhì)，達(dá)到凈化血液目的。在與藥物聯(lián)合治療中，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)藥物治療的敏感性，使藥物，療效增加、副作用減少、療程縮短、降低復(fù)發(fā)率。甚至對(duì)于早期診斷，早期治療的患者可能達(dá)到臨床治愈。

免疫吸附療法？第3頁(yè)/共88頁(yè)血液凈化技術(shù)包括：血液透析（H,）、血液濾過(guò)（HI）、血液透析濾過(guò)（H,I）、血液灌流（HF）、血漿置換（PE）、免疫吸附（IA）、持續(xù)性血液濾過(guò)（DHI）、持續(xù)性血液透析濾過(guò)（DH,I）腹膜透析（F,）第4頁(yè)/共88頁(yè)單重血漿置換（PE）的原理Plasmaflo動(dòng)脈靜脈廢棄血漿置換液第5頁(yè)/共88頁(yè)

雙重血漿置換（DFPP）的主要原理Plasmaflo動(dòng)脈靜脈Cascadeflo廢棄血漿置換液第6頁(yè)/共88頁(yè)免疫吸附模式圖Plasmaflo動(dòng)脈靜脈AdsorptionColumn第7頁(yè)/共88頁(yè)Ab-AgICCTCTGGluGhbMhbLeuTNF毒素，病毒，致熱原e、pH作用機(jī)制第8頁(yè)/共88頁(yè)作用機(jī)制非特異性的治療作用:IA降低血清中炎癥介質(zhì)如IL,TNF,補(bǔ)體、纖維白原等。通過(guò)彌散或?qū)α鳟a(chǎn)生的吸附／濾過(guò)作用清除促炎和抗炎性介質(zhì)及血管活性物質(zhì)；清除體內(nèi)多余血脂、膽固醇、糖化血紅蛋白，肌紅蛋白等降低血液溫度，治療發(fā)熱；抗凝可能起到抗炎作用；減輕組織水腫，改善供氧和器官功能；清除乳酸（使用不含乳酸的置換液時(shí)）；補(bǔ)充置換液的作用（影響滲透壓）；糾正代謝性酸中毒。第9頁(yè)/共88頁(yè)免疫吸附柱應(yīng)具備的條件第10頁(yè)/共88頁(yè)抗體吸附柱：以吸附致病抗體為主要作用機(jī)制。包括:Ａ蛋白吸附柱DNA吸附柱多克隆抗人IgG吸附柱苯丙氨酸吸附柱（Immu-sorba-PH-350）等。目前比較常用且研究較多的是Ａ蛋白吸附柱:A蛋白A氨基末端有4個(gè)高度同源的Fc段結(jié)合區(qū),每個(gè)區(qū)有60個(gè)左右氨基酸,氨基酸末端有一個(gè)活性部分可與人類(lèi)和其它哺乳動(dòng)物血清中免疫球蛋白(Ig)分子Fc段結(jié)合,特別是IgG和含IgG免疫復(fù)合物,是一種非免疫反應(yīng)性結(jié)合,具有高度親和力B蛋白A羧基段為非免疫球蛋白結(jié)合區(qū),可以交聯(lián)至各種支架結(jié)構(gòu)上,如與4%瓊脂共價(jià)耦合成SPASepharose(Immusorba)吸附柱；C由二氧化硅凝膠做載體，由純化的葡萄球菌Ａ蛋白和硅骨價(jià)結(jié)構(gòu)共價(jià)偶聯(lián)設(shè)計(jì)形成Prosorba,比Immusorba有更好的抗體吸附和免疫調(diào)節(jié)性能。當(dāng)患者血漿通過(guò)時(shí),基質(zhì)中蛋白A可與血漿中致病性抗體,特別是IgG型抗體結(jié)合。第11頁(yè)/共88頁(yè)細(xì)胞因子吸附柱：近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外許多研究報(bào)道主要通過(guò)連續(xù)性血漿濾過(guò)吸附（CPFA）方式清除血漿中的細(xì)胞因子及可溶性介質(zhì)的。王勤等制成重組人ＴＮＦ－２α單克隆抗體特異性IA柱，對(duì)抗原的吸附率均達(dá)到90%以上。第12頁(yè)/共88頁(yè)白細(xì)胞吸附器：1989年，日本Asah醫(yī)學(xué)中心發(fā)明了一種體外白細(xì)胞吸附器（cellsorba）這種濾器只祛除活化的對(duì)正常組織有損害的白細(xì)胞，這些白細(xì)胞很快由邊緣池的正常白細(xì)胞補(bǔ)足。應(yīng)用cellsorba做白細(xì)胞吸附廣泛用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、SLE及炎癥性腸病的治療，有資料提示對(duì)突眼性甲狀腺腫，白塞病有效。第13頁(yè)/共88頁(yè)

1989年，日本theAsahi醫(yī)學(xué)中心體外淋巴細(xì)胞吸附柱（Cellsorba），并開(kāi)始逐步應(yīng)用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡和炎性腸病治療。CD4T細(xì)胞、CD20B細(xì)胞、CD40B細(xì)胞、CD16NK細(xì)胞、CD80/CD86抗原呈遞細(xì)胞Cellsorba吸附對(duì)淋巴細(xì)胞各亞群無(wú)選擇性，特異性不高目前針對(duì)自身免疫性疾病異?；罨腡細(xì)胞、B細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞、NK細(xì)胞表面分化抗原（CD4、CD20、CD40、CD80/CD86、CD16）的生物靶向治療是臨床研究熱點(diǎn)。特別是細(xì)胞免疫吸附柱的研發(fā)國(guó)內(nèi)存在空白。免疫活性細(xì)胞吸附柱：第14頁(yè)/共88頁(yè)1）引入新型與納米技術(shù)結(jié)合的活性碳纖維和磁性涂層碳纖維為載體材料，形成與多種配體鏈接，將這種單克隆的靶向技術(shù)引入免疫吸附領(lǐng)域是一種嘗試。2）基于納米免疫吸附柱載體材料的改進(jìn)，載體與配體鏈接技術(shù)的多樣性，使得制備以免疫活性細(xì)胞白細(xì)胞分化抗原（CD4、CD20、CD40、CD80/CD86、CD16）單克隆抗體為配基的新型納米細(xì)胞免疫吸附柱成為可能。3）特別是免疫活性細(xì)胞分化抗原（CD4T細(xì)胞、CD20B細(xì)胞、CD40B細(xì)胞、CD80/CD86抗原呈遞細(xì)胞、CD16NK細(xì)胞）單克隆抗體鏈接，最終產(chǎn)生多種具有靶向性、特異性的療效更佳和更安全的新型納米細(xì)胞免疫吸附柱應(yīng)用于臨床。免疫活性細(xì)胞吸附柱：第15頁(yè)/共88頁(yè)圖3-c高分子磁性微球吸附纖維單絲電鏡照片（X30000）第16頁(yè)/共88頁(yè)珠海麗珠HA型樹(shù)脂血液灌流器非特異性廣譜吸附采用苯乙烯材料，二乙烯苯為發(fā)泡劑制成，為了增強(qiáng)血液相容性，在樹(shù)脂顆粒表面增加了一層包膜。第17頁(yè)/共88頁(yè)均勻的樹(shù)脂孔隙結(jié)構(gòu)，能相對(duì)特異性篩選某段分子量大小的病理性物質(zhì)具有豐富網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的樹(shù)脂空間構(gòu)型，具有豐富的比表面積，在300-1200㎡/g范圍第18頁(yè)/共88頁(yè)第19頁(yè)/共88頁(yè)第20頁(yè)/共88頁(yè)HA樹(shù)脂吸附示意圖第21頁(yè)/共88頁(yè)吸附材料吸附機(jī)制第22頁(yè)/共88頁(yè)血液吸附治療模式對(duì)伴有腎功能損害的患者，可同時(shí)與血液透析聯(lián)用第23頁(yè)/共88頁(yè)血液吸附治療模式危重癥患者，可血液灌流與CRRT序貫使用第24頁(yè)/共88頁(yè)HA280樹(shù)脂血液灌流器對(duì)皮膚病致病因子的清除結(jié)果HA280治療效果第25頁(yè)/共88頁(yè)生物親和理化親和抗原、抗體結(jié)合補(bǔ)體結(jié)合Fc結(jié)合疏水結(jié)合靜電結(jié)合

色氨酸（TR-350）苯丙氨酸（PH-350）免疫復(fù)合物，抗DNA抗體類(lèi)風(fēng)濕因子，抗磷脂抗體抗ENA抗體LDLT4噬菌體DNADNA多聚陰離子聚賴(lài)氨酸甲基化白蛋白抗原抗體DNA、胰島素、凝血因子VIIIHBsAb、羊抗人LDL抗DNA抗體，抗胰島素抗體，抗因子VIII體HBsAgLDLC1q+Fc蛋白A免疫復(fù)合物補(bǔ)體及IgG的Fc段吸附原理吸附方式固定的物質(zhì)吸附對(duì)象第26頁(yè)/共88頁(yè)免疫吸附法免疫吸附法臨床應(yīng)用抗TNF生物制劑在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的定位免疫吸附法聯(lián)合生物制劑治療RA初步探討第27頁(yè)/共88頁(yè)血漿凈化療法可治療的疾病各種腎臟疾病：免疫相關(guān)的腎炎(SLE、紫癜腎、IgA腎)幾乎所有的風(fēng)濕免疫性疾病及免疫相關(guān)的皮膚病消化系統(tǒng)疾病:人工肝暴發(fā)性肝衰竭、肝性腦病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、梗阻性黃疸、急性壞死性胰炎；神經(jīng)系統(tǒng)疾病:Guillain-BarreSyndrome,重癥肌無(wú)力、脫髓鞘多發(fā)神經(jīng)病變等急診：全身炎癥反應(yīng)綜合征、急性呼吸窘迫綜合征；擠壓綜合征；慢性心衰、心肺旁路；急性腫瘤溶解綜合征血液系統(tǒng)疾病:冷球蛋白血癥，巨球蛋白血癥（高粘滯綜合癥）、自身免疫性溶貧、MM、TTP等內(nèi)分泌代謝疾病:高脂血癥，甲亢危象，肥胖癥，I型糖尿病、乳酸酸中毒；先天性代謝障礙等中毒：藥物或毒物中毒；有機(jī)磷中毒（鼠藥、666）第28頁(yè)/共88頁(yè)風(fēng)濕病骨科皮膚科眼科耳鼻喉科口腔科呼吸內(nèi)科循環(huán)內(nèi)科消化內(nèi)科泌尿內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科血液科婦產(chǎn)科第29頁(yè)/共88頁(yè)風(fēng)濕類(lèi)疾病免疫學(xué)特點(diǎn)

免疫功能異常，尤其是多種細(xì)胞因子組成的致炎網(wǎng)絡(luò)在本病發(fā)病中占有重要地位。如RA、AS等與TNF-α、IL-1等細(xì)胞因子密切相關(guān)。同時(shí)患者體內(nèi)也存在大量自身抗體、免疫復(fù)合物。第30頁(yè)/共88頁(yè)風(fēng)濕免疫性疾病傳統(tǒng)治療

風(fēng)濕病傳統(tǒng)治療以激素和免疫抑制劑為主，雖有一定療效，但不良反應(yīng)多，耐受性較差，對(duì)于“難治性”風(fēng)濕病患者，激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療往往療效欠佳藥物副作用不容忽視：免疫紊亂、內(nèi)分泌失調(diào)、股骨頭壞死等第31頁(yè)/共88頁(yè)

急重癥、頑固性風(fēng)濕免疫性疾病，即使多種藥物聯(lián)合治療，仍收效甚微。對(duì)于病情嚴(yán)重伴有全身系統(tǒng)損害患者，藥物治療很難發(fā)揮較好作用風(fēng)濕免疫性疾病傳統(tǒng)治療第32頁(yè)/共88頁(yè)免疫吸附在風(fēng)濕免疫性疾病中的應(yīng)用系統(tǒng)性紅斑狼瘡類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎干燥綜合征銀屑病關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性硬化癥多發(fā)性肌炎皮肌炎系統(tǒng)性血管炎脂膜炎成人Still’s病復(fù)發(fā)性多軟骨炎第33頁(yè)/共88頁(yè)美國(guó)血液凈化學(xué)會(huì)（AmericanSocietyforApheresis）綜合評(píng)價(jià)了500多篇相關(guān)文獻(xiàn)，于2000年在JournalofclinicalAphresis上發(fā)表了他們對(duì)風(fēng)濕免疫病血液凈化治療的參考意見(jiàn)[19]。他們將血液凈化的適應(yīng)證分為四類(lèi)：Ｉ是療效已經(jīng)得到臨床證實(shí)，為首選的標(biāo)準(zhǔn)治療，一旦診斷需立即治療；Ⅱ是臨床有效但非首選，作為輔助或支持性治療，一旦常規(guī)治療無(wú)效，即可以作為首選治療；Ⅲ是尚未有足夠的臨床證明有效，但有少量的臨床報(bào)道，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)；Ⅳ是目前臨床對(duì)照試驗(yàn)無(wú)效。第34頁(yè)/共88頁(yè)表1風(fēng)濕免疫病血液凈化治療的適應(yīng)證及證據(jù)類(lèi)別風(fēng)濕免疫病治療方式證據(jù)類(lèi)別SLEPEI冷球蛋白血癥PEⅡ特發(fā)性血小板減少性紫癜IAⅡ雷諾現(xiàn)象PEⅢ血管炎PEII自身免疫性溶血性貧血PEI類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎IAⅡ白細(xì)胞吸附IPEⅣ系統(tǒng)性硬化癥PEⅢ第35頁(yè)/共88頁(yè)免疫吸附法免疫吸附法臨床應(yīng)用抗TNF生物制劑在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的定位免疫吸附法聯(lián)合生物制劑治療RA初步探討第36頁(yè)/共88頁(yè)（三）抗TNF生物制劑在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）中的定位—EULAR的RA治療指南解讀第37頁(yè)/共88頁(yè)2010年6月，EULAR基于循證醫(yī)學(xué)和專(zhuān)家意見(jiàn)，發(fā)布了《合成和生物DMARD治療RA的EULAR推薦》該指南是全球首個(gè)旨在規(guī)范RA治療的指導(dǎo)性文件該指南提出了15條核心建議，并對(duì)生物制劑的規(guī)范應(yīng)用進(jìn)行了重點(diǎn)說(shuō)明SmolenJS,etal.AnnRheumDis.2010Jun;69(6):964-75.EULAR2010年RA治療指南第38頁(yè)/共88頁(yè)EULAR2010年RA治療指南提出了15條核心建議SmolenJS,etal.AnnRheumDis.2010Jun;69(6):964-75.第8、9和14條核心建議對(duì)生物制劑的規(guī)范應(yīng)用進(jìn)行了重點(diǎn)說(shuō)明第39頁(yè)/共88頁(yè)EULAR2010年RA治療指南

第14條核心建議“未接受過(guò)傳統(tǒng)DMARD治療的患者，如伴有不良預(yù)后因素，應(yīng)考慮使用MTX聯(lián)合一種生物制劑”。不良預(yù)后因素：RF/抗CCP陽(yáng)性,早期見(jiàn)關(guān)節(jié)侵蝕，疾病進(jìn)展迅速，高疾病活動(dòng)度SmolenJS,AletahaD,BijlsmaJWJ,etal.AnnRheumDis(2010).doi:10.1136/ard.2009.123919

AnnRheumDis2010;69(SupplI):i2–i29.doi:10.1136/ard.2009.123885TNF抑制劑+MTX其他類(lèi)型生物制劑TNF抑制劑+MTXDMARDs未使用過(guò)DMARD的RA患者TNF抑制劑+MTX不良預(yù)后因素第40頁(yè)/共88頁(yè)P(yáng)REMIER試驗(yàn)在既往無(wú)MTX治療史的早期侵襲性RA患者中，阿達(dá)木單抗聯(lián)合MTX有助于患者達(dá)到臨床緩解，并可持續(xù)抑制影像學(xué)進(jìn)展第41頁(yè)/共88頁(yè)研究設(shè)計(jì)MTXqw

n=257ADA40mgEOW

n=274ADA40mgEOW

+MTXqwn=26820年1n=799隨機(jī)、雙盲、對(duì)照階段n=183n=155n=1595

開(kāi)放性的ADA40mgEOW

(n=497)可以在2年后的任何時(shí)間根據(jù)研究者的臨床判斷聯(lián)合MTX治療開(kāi)放延伸期EOW=每隔一周；qw=每周BreedveldFC,etal.ACR2008.Poster996既往無(wú)MTX治療史的早期患者第42頁(yè)/共88頁(yè)52周和104周時(shí)，阿達(dá)木單抗聯(lián)合MTX可顯著改善ACR20/50/70反應(yīng)*p<0.001，阿達(dá)木單抗+MTX與

MTX單藥和阿達(dá)木單抗單藥相比#p=0.043，MTX單藥與阿達(dá)木單抗單藥相比，其他均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義患者（%）BreedveldFC,etal.ArthritisRheum.2006;54:26–37.第43頁(yè)/共88頁(yè)52周和104周時(shí)，阿達(dá)木單抗聯(lián)合MTX可使更高比例患者達(dá)到臨床緩解（DAS28<2.6）*p<0.001，阿達(dá)木單抗+MTX與MTX單藥和阿達(dá)木單抗單藥相比患者（%）阿達(dá)木單抗+MTX阿達(dá)木單抗52周104周BreedveldFC,etal.ArthritisRheum.2006;54:26–37.第44頁(yè)/共88頁(yè)自基線的變化治療104周期間，阿達(dá)木單抗聯(lián)合MTX可顯著抑制影像學(xué)進(jìn)展*p<0.001，阿達(dá)木單抗+MTX與MTX單藥和阿達(dá)木單抗單藥相比**

p<0.001，阿達(dá)木單抗單藥與MTX單藥相比阿達(dá)木單抗阿達(dá)木單抗總Sharp評(píng)分BreedveldFCetal.ArthritisRheum.2006;54:26-37

周第45頁(yè)/共88頁(yè)治療5年時(shí)，原阿達(dá)木單抗聯(lián)合MTX組有超過(guò)1/3的患者達(dá)到完全緩解*ADA+MTX開(kāi)放性ADA(n=124)ADA開(kāi)放性ADA(n=115)MTX開(kāi)放性ADA(n=115)無(wú)影像學(xué)進(jìn)展ΔmTSS≤0.5無(wú)影像學(xué)進(jìn)展ΔmTSS≤0.5+臨床緩解DAS28<2.6無(wú)影像學(xué)進(jìn)展ΔmTSS≤0.5+臨床緩解DAS28<2.6+功能正常HAQ≤0.5*完全緩解:DAS28<2.6+ΔmTSS≤0.5+HAQ≤0.5患者百分比(%)vanderHeijdeD,etal.JRheumatol.2010;37(11):2237-46.

第46頁(yè)/共88頁(yè)EULAR2010年RA治療指南

第8條核心建議“對(duì)MTX或其他傳統(tǒng)DMARD療效不佳的患者，應(yīng)開(kāi)始TNF抑制劑治療。”*不良預(yù)后因素：RF/抗CCP陽(yáng)性,早期見(jiàn)關(guān)節(jié)侵蝕，疾病進(jìn)展迅速，高疾病活動(dòng)度SmolenJS,AletahaD,BijlsmaJWJ,etal.AnnRheumDis(2010).doi:10.1136/ard.2009.123919

AnnRheumDis2010;69(SupplI):i2–i29.doi:10.1136/ard.2009.123885TNF抑制劑+MTX其他類(lèi)型生物制劑TNF抑制劑+MTXDMARDs未使用過(guò)DMARDs患者TNF抑制劑+MTX不良預(yù)后因素第47頁(yè)/共88頁(yè)DE019試驗(yàn)在對(duì)MTX療效不佳的患者中，阿達(dá)木單抗聯(lián)合MTX可持續(xù)抑制疾病進(jìn)展和改善身體機(jī)能第48頁(yè)/共88頁(yè)所有患者均同時(shí)聯(lián)用MTX年安慰劑阿達(dá)木單抗

20mgqw阿達(dá)木單抗

40mgeow120阿達(dá)木單抗

40mgeow雙盲期開(kāi)放期543n=619大于18歲≥6SJC,≥9TJCCRP>1mg/dL>1關(guān)節(jié)侵蝕或RF陽(yáng)性MTX療效不佳*未使用過(guò)TNF抑制劑*MTX使用至少3月,12.5-25mg/周穩(wěn)定劑量至少4周主要終點(diǎn)指標(biāo)(24周時(shí)ACR20；1年時(shí)的mTSS和HAQ)n=207n=212n=200研究設(shè)計(jì)KeystoneEC,etal.

ArthritisRheum2004;50(5):1400-14118第49頁(yè)/共88頁(yè)9.541.54.520.823.22454.758.937.7010203040506070安慰劑阿達(dá)木單抗20mg每周一次阿達(dá)木單抗40mg兩周一次ACR20ACR50ACR70反應(yīng)率（%）治療52周時(shí)，阿達(dá)木單抗40mg聯(lián)合MTX可顯著改善ACR20/50/70反應(yīng)所有數(shù)值與安慰劑相比，均P0.001Keystone

E

etal.AnnRheumDis.2003;62:S170.

第50頁(yè)/共88頁(yè)治療52周期間，阿達(dá)木單抗40mg聯(lián)合MTX可顯著抑制影像學(xué)進(jìn)展***P￡0.001，與安慰劑相比.Dataonfile.AbbottLaboratories.Keystone

E

etal.AnnRheumDis.2003;62:S170.

52總Sharp評(píng)分安慰劑阿達(dá)木單抗40mg兩周一次改良的總Sharp評(píng)分均值變化周第51頁(yè)/共88頁(yè)治療5年、6年和8年時(shí)，原阿達(dá)木單抗40mg聯(lián)合MTX組有更高比例的患者達(dá)到影像學(xué)無(wú)進(jìn)展(DmTSS≤0.5)研究時(shí)程（年）N=669097 669097 659096 ADA,阿達(dá)木單抗;eow,兩周一次;

mTSS,改良的總Sharp評(píng)分;MTX,甲氨蝶呤;OL,開(kāi)放性;

PBO,安慰劑.KeystoneE,etal.TU1679患者（%）第52頁(yè)/共88頁(yè)治療8年期間，阿達(dá)木單抗聯(lián)合MTX可持續(xù)改善身體機(jī)能研究時(shí)程（周）ADA,阿達(dá)木單抗;eow,兩周一次;HAQ,健康評(píng)估問(wèn)卷;MTX,甲氨蝶呤;OL,開(kāi)放性;PBO,安慰劑.0周416周N=195

N=208

N=202N=65

N=90

N=95KeystoneE,etal.TU1679HAQ評(píng)分均值第53頁(yè)/共88頁(yè)DE019：小結(jié)在對(duì)MTX療效不佳的中至重度RA患者中，阿達(dá)木單抗40mg兩周一次+MTX可改善癥狀和體征，并可預(yù)防影像學(xué)進(jìn)展阿達(dá)木單抗治療8年，可持續(xù)改善身體機(jī)能，并可預(yù)防大多數(shù)患者的影像學(xué)進(jìn)展第54頁(yè)/共88頁(yè)EULAR2010年RA治療指南

第9條核心建議“在對(duì)某種TNF抑制劑療效不佳的患者中，應(yīng)轉(zhuǎn)換為另一種TNF抑制劑、阿巴西普、利妥昔單抗或托珠單抗?！?不良預(yù)后因素：RF/抗CCP陽(yáng)性,早期見(jiàn)關(guān)節(jié)侵蝕，疾病進(jìn)展迅速，高疾病活動(dòng)度SmolenJS,AletahaD,BijlsmaJWJ,etal.AnnRheumDis(2010).doi:10.1136/ard.2009.123919

AnnRheumDis2010;69(SupplI):i2–i29.doi:10.1136/ard.2009.123885TNF抑制劑+MTX其他類(lèi)型生物制劑TNF抑制劑+MTXDMARDs未使用過(guò)DMARDs患者TNF抑制劑+MTX不良預(yù)后因素第55頁(yè)/共88頁(yè)ReAct試驗(yàn)

在既往有TNF抑制劑和無(wú)TNF抑制劑治療史的RA患者中，給予阿達(dá)木單抗治療均可獲得令人滿意的療效第56頁(yè)/共88頁(yè)EOW=兩周一次周隨訪次數(shù)0246810121234567–3天02周6周12周20周28周阿達(dá)木單抗40mgEOWsc

開(kāi)放治療期Extensionperiod安全性和療效評(píng)價(jià)–延伸期ReAct：研究設(shè)計(jì)BurmesterGR,etal.AnnRheumDis.2007;66:732–739.-6610例RA患者-在標(biāo)準(zhǔn)治療中加用阿達(dá)木單抗-包括899例既往有TNF抑制劑（英夫利西單抗和/或依那西普）治療史的患者第57頁(yè)/共88頁(yè)患者(%)12周（W12）和末次隨訪（LV）時(shí)，所有患者均顯示了良好療效ACR20ACR50ACR70W12LVW12LVW12LV所有患者(n=6610)BurmesterGR,etal.AnnRheumDis.2007;66:732–739.第58頁(yè)/共88頁(yè)12周時(shí)，無(wú)論患者既往是否接受過(guò)抗TNF治療，均可獲得相似的ACR和EULAR反應(yīng)率70411984356033137623020406080100ACR20ACR50ACR70EULAR中等反應(yīng)EULAR良好反應(yīng)患者（%）無(wú)既往ETA和/或者INF(n=5711)既往ETA和/或者INF(n=899)BurmesterGR,etal.AnnRheumDis.2007;66:732–739.第59頁(yè)/共88頁(yè)ReAct

ReAlise(長(zhǎng)至5年)TransitionPeriod(2weeks–12months)BurmesterGR,etal.EULAR2008.PosterTHU0129.阿達(dá)木單抗上市患者由ReAct進(jìn)入ReAlise第60頁(yè)/共88頁(yè)治療3年期間，無(wú)論患者既往是否接受過(guò)抗TNF治療，均可獲得相似的ACR反應(yīng)BurmesterGRetal.TU1681ReAliseACR20ACR70ACR50既往有抗TNF治療史的患者

(N=)393344

305243既往無(wú)抗TNF治療史的患者

(N=)2,9032,4512,3761,880反應(yīng)率（%）時(shí)間（月）既往無(wú)抗TNF治療史既往有抗TNF治療史020406080100369121518212427303336

第61頁(yè)/共88頁(yè)BurmesterGRetal.TU1681ReAliseACR20ACR50

缺乏療效(N=)74655441

失去失效(N=耐受(N=)83736552ACR70不耐受失去失效缺乏療效反應(yīng)率（%）時(shí)間（月）020406080100369121518212427303336

治療3年時(shí)，無(wú)論患者既往停用抗TNF治療的原因如何，均可獲得相似的ACR反應(yīng)第62頁(yè)/共88頁(yè)治療1年、2年和3年時(shí)，無(wú)論患者既往是否接受過(guò)抗TNF治療，均可使相當(dāng)比例的患者達(dá)到低疾病活動(dòng)度(DAS28<2.85)n=340n=298n=228n=2,392n=2,284n=1,80212月24月36月BurmesterGRetal.TU1681ReAlise有既往抗TNF治療史無(wú)既往抗TNF治療史達(dá)到低疾病活動(dòng)度患者（%）27.134.235.142.845.750.2015304560第63頁(yè)/共88頁(yè)治療4年時(shí)，無(wú)論患者既往是否接受過(guò)抗TNF治療，均可使達(dá)到低疾病活動(dòng)度的患者比例獲得相似的增加達(dá)到低疾病活動(dòng)度的患者比例（%）月13%12%既往有抗TNF治療史，n=408既往無(wú)抗TNF治療史，n=3,025BurmesterGR,etal.THU0184第64頁(yè)/共88頁(yè)ReAct-ReAlise：小結(jié)無(wú)論既往是否接受過(guò)抗TNF治療，轉(zhuǎn)換為阿達(dá)木單抗治療均持續(xù)有效對(duì)于難治性RA患者而言，在一種抗TNF治療失敗后，轉(zhuǎn)換為另一種抗TNF治療，這是一種成功的治療策略第65頁(yè)/共88頁(yè)免疫吸附法免疫吸附法臨床應(yīng)用抗TNF生物制劑在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的定位免疫吸附法聯(lián)合生物制劑治療RA初步探討第66頁(yè)/共88頁(yè)（四）免疫吸附療法治療RA初步探討概述對(duì)象及方法結(jié)果結(jié)論第67頁(yè)/共88頁(yè)免疫吸附療法治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）療效及隨訪概述對(duì)象及方法結(jié)果結(jié)論第68頁(yè)/共88頁(yè)對(duì)象及方法對(duì)象：2008年~2011年期間資料完整的125例RA患者，均符合美國(guó)ARA診斷標(biāo)準(zhǔn)女性98人，男性27人年齡12～75歲，平均年齡33.7歲發(fā)病年齡最小16歲，最大79歲，平均發(fā)病年齡29歲病程最短47天,最長(zhǎng)25年，平均病程23個(gè)月第69頁(yè)/共88頁(yè)對(duì)象及方法分組：根據(jù)病人選擇，將125例患者分為常規(guī)組生物制劑組吸附組聯(lián)合組

隨訪0.3~3年，比較三種治療方法療效差異。

第70頁(yè)/共88頁(yè)對(duì)象及方法常規(guī)組：42nNSAID+DMARD（MTX,來(lái)氟米特，依木蘭，羥氯喹，雷公藤，Pred）生物制劑組：38nNSAID+MTX+生物制劑（益賽普、類(lèi)克、修美樂(lè)、恩利）吸附組：25n免疫吸附/w.3t+沖擊治療方案（MP+CTX+IP）+DMARD聯(lián)合組：20n免疫吸附/w.3t+生物制劑+DMARD第71頁(yè)/共88頁(yè)對(duì)象及方法隨訪時(shí)間：1m，3m，6m,1y,2y,3y,…8y;內(nèi)容：臨床表現(xiàn)，DAS28評(píng)分，ACR20、50、70；HAQ評(píng)分，預(yù)后實(shí)驗(yàn)室：三大常規(guī)、生化、ESR、CRP、RF、APF、AKA、CCP、Ig、各種自身抗體、補(bǔ)體等數(shù)據(jù)錄入：第72頁(yè)/共88頁(yè)125例RA患者治療前病情程度

輕中重常規(guī)組：42n1842%1740%717%生物制劑組：38n417%1746%1637%吸附組：25n313%1039%1248%聯(lián)合組：20n210%840%1050%第73頁(yè)/共88頁(yè)方法儀器：日本旭化成公司生產(chǎn)的iQ21免疫吸附儀吸附柱：雙重超濾免疫吸附:DFPP用AC-1760去除血漿中抗體和免疫復(fù)合物;用AC-1730、AC-1740去除抗血小板抗體補(bǔ)充液使用FFP第74頁(yè)/共88頁(yè)方法免疫吸附按操作常規(guī)進(jìn)行：（1）完善相關(guān)檢查，明確診斷，進(jìn)行DAS28,ACR20/50/70,HAQ評(píng)分，選擇免疫吸附適應(yīng)癥及吸附方法，吸附柱；（2）根據(jù)免疫吸附操作說(shuō)明行免疫吸附治療：分為4個(gè)階段：

a)沖洗階段；

b)血管通路建立：多選擇橈動(dòng)脈及股靜脈/頸內(nèi)靜脈穿刺；

c)臨床治療階段；血流量80～200mlPmin,2~4小時(shí)，大約6~7個(gè)循環(huán)；肝素使用按觀察靜脈后變化和吸附劑凝血情況而定,治療過(guò)程中記錄患者生命體征變化。

d)回血階段。（3）一般每5-7天行一次免疫吸附治療，一般三次為一療程。吸附治療后，給予人血白蛋白10g/棄漿液100ml,，及大劑量的丙球（15g～20g）、糖皮質(zhì)激素(500mg～1000mg)、和環(huán)磷酰胺(400mg～1000mg)聯(lián)合沖擊治