醫(yī)用防護口罩質(zhì)量管理體系文件注冊申報要求指導原則

XX市醫(yī)用防護口罩質(zhì)量管理體系文件注冊申報要求指導原則本指導原則旨在指導注冊申請人在醫(yī)用防護口罩產(chǎn)品注冊申請及變更注冊申請時對質(zhì)量管理體系文件資料的準備及撰寫。本指導原則是對醫(yī)用防護口罩產(chǎn)品質(zhì)量管理體系文件準備的一般要求，申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。一、前言醫(yī)療器械上市前技術(shù)審評的主要目的是對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性進行審查，依據(jù)法律法規(guī)，基于科學認知，對擬申請上市醫(yī)療器械的安全性和有效性和質(zhì)量可控性研究及其結(jié)果進行系統(tǒng)的評價，判定風險受益比并提出是否可以上市的意見。技術(shù)審評過程中充分考慮產(chǎn)品設(shè)計、研制、產(chǎn)品實現(xiàn)生產(chǎn)等相關(guān)質(zhì)量管理體系內(nèi)容，才能更全面地把握產(chǎn)品全生命周期的風險點，才能更科學地判斷產(chǎn)品風險和受益比，出具更科學、合規(guī)的審查意見，確保擬上市產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控，牢牢守住人民群眾用械安全底限。我國醫(yī)療器械注冊相關(guān)法規(guī)對注冊過程中質(zhì)量管理體系有明確的要求。2021年6月1日起施行的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理辦法》（中華人民共和國國務院令第739號）第十四條要求注冊申報時應當提交與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量管理體系文件。2021年10月1日起施行的《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》第五十九條指出質(zhì)量管理體系核查不通過，以及申請人拒絕接受質(zhì)量管理體系現(xiàn)場檢查的，藥品監(jiān)督管理部門作出不予注冊的決定。質(zhì)量管理體系核查結(jié)論是技術(shù)審評能否通過的必要條件。2022年1月1日起施行的《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家藥品監(jiān)督管理局2021年第121號公告）明確了對于注冊申請和變更注冊申請時質(zhì)量管理體系文件的提交要求。《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》的發(fā)布增加了醫(yī)療器械注冊過程中產(chǎn)品檢驗報告的提交形式，申請人可提交自檢報告。提交自檢報告的，申請人注冊申報時同時應當提交質(zhì)量管理體系相關(guān)資料。二、注冊申請時體系資料提交要求醫(yī)用防護口罩注冊申請時，申請人應當按照如下要求提交質(zhì)量管理體系相關(guān)資料：（一）綜述申請人應提交承諾書。承諾已按照相關(guān)法規(guī)要求建立相應的質(zhì)量管理體系，所提交的資料真實無誤，可隨時接受質(zhì)量管理體系核查。（二）生產(chǎn)制造信息1.產(chǎn)品描述信息醫(yī)用防護口罩工作原理：覆蓋佩戴者口鼻，通過自吸方式過濾空氣中的顆粒物，阻隔飛沫、血液、體液及分泌物等，達到呼吸防護的目的。生產(chǎn)工藝簡要說明：如面料及核心濾料層疊→口罩主體（折疊）成型→鼻夾及海綿條（如有）裝配→固定帶安裝→調(diào)節(jié)附件（如有）裝配→包裝→滅菌/消毒（如有）→成品檢驗。對于非無菌防護口罩，應當說明為確保產(chǎn)品微生物限度所采取的控制措施。如在生產(chǎn)環(huán)境控制為十萬級的凈化車間生產(chǎn)或者在相對潔凈的環(huán)境下生產(chǎn)再進行消毒處理。若生產(chǎn)過程涉及消毒或滅菌，應明確消毒或滅菌所采用的方法和保證水平。如采用環(huán)氧乙烷進行消毒或滅菌，應明確其殘留毒性的控制方法。2.一般生產(chǎn)信息應提供醫(yī)用防護口罩或其部件的所有地址和聯(lián)絡信息。如應明確醫(yī)用防護口罩主要原材料如無紡布和熔噴布的供應商名稱和地址，對于委托滅菌的還應當明確滅菌商名稱和地址。應當說明醫(yī)用防護口罩的關(guān)鍵工藝過程，一般應包含口罩帶焊接過程以及內(nèi)包裝封口過程等，對于關(guān)鍵工藝過程委托其他企業(yè)生產(chǎn)的，應予以說明。（三）質(zhì)量管理體系程序應當提交用于建立和維護質(zhì)量管理體系的高層級質(zhì)量管理體系程序，包括質(zhì)量手冊、質(zhì)量方針、質(zhì)量目標、文件控制程序及記錄控制程序。（四）管理職責程序用于通過闡述質(zhì)量方針、策劃、職責/權(quán)限/溝通和管理評審，對建立和維護質(zhì)量管理體系形成管理保證文件的程序。通常管理職責程序包括：質(zhì)量管理體系策劃程序；職責、權(quán)限和內(nèi)部溝通程序；管理評審程序。（五）資源管理程序用于為實施和維護質(zhì)量管理體系所形成足夠資源（包括人力資源、基礎(chǔ)設(shè)施和工作環(huán)境）供應文件的程序。資源管理程序一般包括：人力資源控制程序；過程設(shè)備和基礎(chǔ)設(shè)施控制程序；工作環(huán)境控制程序。（六）產(chǎn)品實現(xiàn)程序高層級的產(chǎn)品實現(xiàn)程序，如說明策劃和客戶相關(guān)過程的程序。1.設(shè)計和開發(fā)程序用于形成從項目初始至設(shè)計轉(zhuǎn)換的整個過程中關(guān)于產(chǎn)品設(shè)計的系統(tǒng)性和受控的開發(fā)過程文件的程序。2.采購程序用于形成符合已制定的質(zhì)量和/或產(chǎn)品技術(shù)參數(shù)的采購產(chǎn)品/服務文件的程序。包括供應商控制、采購信息控制以及采購產(chǎn)品驗證控制等程序。若消毒或滅菌等關(guān)鍵或特殊工藝過程為外包，還應包含外包過程控制程序。3.生產(chǎn)和服務控制程序用于形成受控條件下生產(chǎn)和服務活動文件的程序，這些程序闡述諸如產(chǎn)品的清潔和污染的控制、安裝和服務活動、過程確認、標識和可追溯性等問題。一般包括生產(chǎn)和服務提供的控制程序；生產(chǎn)和服務提供過程的確認控制程序；標識和可追溯控制程序；產(chǎn)品防護控制程序。4.監(jiān)視和測量裝置控制程序用于形成質(zhì)量管理體系運行過程中所使用的監(jiān)視和測量設(shè)備已受控并持續(xù)符合既定要求文件的程序。一般為監(jiān)視和測量裝置控制程序。（七）質(zhì)量管理體系的測量、分析和改進程序用于形成如何監(jiān)視、測量、分析和改進以確保產(chǎn)品和質(zhì)量管理體系的符合性，并保持質(zhì)量管理體系有效性的文件的程序。一般包括：反饋管理程序；客戶抱怨處理程序；不良事件監(jiān)測程序；質(zhì)量體系內(nèi)部審核程序；過程和產(chǎn)品的監(jiān)視和測量程序；產(chǎn)品放行程序；忠告性通知發(fā)布和產(chǎn)品召回程序；不合格品控制程序；數(shù)據(jù)分析控制程序；糾正和預防措施控制程序。（八）其他質(zhì)量體系程序信息如醫(yī)用防護口罩注冊申報時提交了產(chǎn)品自檢報告，還應提交注冊自檢控制程序。與醫(yī)用防護口罩產(chǎn)品相關(guān)的其他控制程序。（九）質(zhì)量管理體系核查文件根據(jù)上述質(zhì)量管理體系程序，申請人應當形成相關(guān)質(zhì)量管理體系文件和記錄。應當提交下列資料，在質(zhì)量管理體系核查時進行檢查。1.申請人基本情況表。2.申請人組織機構(gòu)圖。3.生產(chǎn)企業(yè)總平面布置圖、生產(chǎn)區(qū)域分布圖?？偲矫娌贾脠D至少應包括生產(chǎn)區(qū)域、檢驗區(qū)域、庫房等。4.生產(chǎn)過程有凈化要求的，應當提供有資質(zhì)的檢測機構(gòu)出具的環(huán)境檢測報告（附平面布局圖）復印件。5.產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程圖，應當標明主要控制點與項目及主要原材料、采購件的來源及質(zhì)量控制方法。6.主要生產(chǎn)設(shè)備和檢驗設(shè)備（包括進貨檢驗、過程檢驗、出廠最終檢驗所需的相關(guān)設(shè)備；在凈化條件下生產(chǎn)的，還應當提供環(huán)境監(jiān)測設(shè)備）目錄，并標明設(shè)備型號、數(shù)量及對應的用途。7.質(zhì)量管理體系自查報告。8.如適用，應當提供擬核查產(chǎn)品與既往已通過核查產(chǎn)品在生產(chǎn)條件、生產(chǎn)工藝等方面的對比說明。三、變更注冊申請時質(zhì)量管理體系資料提交要求已注冊產(chǎn)品發(fā)生涉及產(chǎn)品名稱變化、產(chǎn)品技術(shù)要求變化、型號、規(guī)格變化、結(jié)構(gòu)及組成變化、產(chǎn)品適用范圍變化、進口醫(yī)療器械生產(chǎn)地址變化、注冊證中“其他內(nèi)容”變化、其他變化等屬于變更注冊情形的，注冊人應當辦理變更注冊申請。變更注冊時注冊人應在質(zhì)量管理體系文件中承諾已根據(jù)產(chǎn)品變更的具體情況，按照相關(guān)法規(guī)要求對已建立的質(zhì)量管理體系進行相應調(diào)整，并隨時接受質(zhì)量管理體系核查。變更注冊時需要開展質(zhì)量體系核查的，注冊人應當提交質(zhì)量管理體系文件，詳述涉及產(chǎn)品變更項目的質(zhì)量管理體系變化情況，并提交適用項目的質(zhì)量管理體系相關(guān)的資料。醫(yī)用防護口罩變更注冊的情形若涉及生產(chǎn)環(huán)境潔凈級別變化、生產(chǎn)工藝過程變化以及檢驗能力變化的，一般需要針對質(zhì)量管理體系變化部分開展質(zhì)量管理體系核查，通常包含以下情形：一是產(chǎn)品型號規(guī)格變化涉及生產(chǎn)環(huán)境變化，如原獲準注冊產(chǎn)品為非無菌型，新增無菌型產(chǎn)品。注冊人應確保新增型號生產(chǎn)過程應符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械現(xiàn)場檢查指導原則》的相關(guān)要求。二是生產(chǎn)工藝過程變化，如原獲準注冊非無菌型產(chǎn)品在相對潔凈的環(huán)境下生產(chǎn)并通過環(huán)氧乙烷或紫外線等消毒方式控制微生物指標；變更后生產(chǎn)環(huán)境變更為十萬級凈化車間，并取消原生產(chǎn)工藝過程的消毒工序。注冊人應確保變更生產(chǎn)工序后的生產(chǎn)過程符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械現(xiàn)場檢查指導原則》的相關(guān)要求。并對生產(chǎn)工藝過程改變開展相關(guān)的驗證工作。三是變更注冊如新增不同面罩結(jié)構(gòu)形式的型號涉及產(chǎn)品檢驗報告，由申請人出具自檢報告且注冊申請時未對自檢能力進行核查的。以上變更注冊申請時應當提交與變更注冊情形相適應的質(zhì)量管理體系文件，認為有必要對質(zhì)量管理體系進行核查的，藥品監(jiān)督管理部門應當針對變化部分進行質(zhì)量管理體系核查。確保變化后產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控。四、其他提交質(zhì)量管理體系資料要求醫(yī)療器械注冊申請過程中涉及到產(chǎn)品檢驗報告的，對于提交自檢報告的，應當將自檢工作納入醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系，建立和實施與開展自檢工作相適應的管理體系。注冊申請人應當提交質(zhì)量管理體系相關(guān)資料。包括檢驗用設(shè)備配置表，對于提交自檢報告的，申請人應當具備自檢報告中全部自檢項目的檢驗能力。常見的檢驗設(shè)備見下表。醫(yī)療器械注冊自檢檢驗人員信息表；檢驗相關(guān)的質(zhì)量管理體系文件清單，如質(zhì)量手冊、程序文件、作業(yè)指導書等，文件名稱中應當包含文件編號信息等。表1醫(yī)用防護口罩常用檢驗設(shè)備清單檢驗指標檢驗設(shè)備名稱口罩帶重力砣、計時器或電子萬能試驗機非油性顆粒過濾效率過濾效率氣流阻力測試儀氣流阻力呼吸器呼吸阻力測試儀合成血液穿透合成血液穿透測試儀表面抗?jié)裥员砻婵節(jié)裥詼y試儀阻燃性能阻燃性能測試儀密合性密合度測試儀環(huán)氧乙烷殘留量氣相色譜儀微生物指標（無菌）萬級無菌檢驗室、萬級陽性對照室、百級層流工作臺、生物安全柜、電熱恒溫培養(yǎng)箱、濕熱蒸汽滅菌器微生物指標（非無菌）萬級微生物檢驗室、萬級陽性對照室、百級層流工作臺、生物安全柜、電熱恒溫培養(yǎng)箱、濕熱蒸汽滅菌器五、參考文獻[1]《醫(yī)療器械監(jiān)督管理辦法》（國務院令第739號）[Z].[2]《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第47號）[Z].[3]《醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式》（國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第121號）[Z].[4]《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》（國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第126號）[Z].[5]食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場檢查指導原則等4個指導原則的通知（食藥監(jiān)械監(jiān)[2015]218號）[Z].[6]YY0287-2017，醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求[S].[7]ISO13485:2016Medicaldevices-Qualitymanagementsystems