遺傳學(xué)洪治腫瘤12003版

腫瘤遺傳學(xué)主要內(nèi)容第一章概論第一節(jié)腫瘤第二節(jié)腫瘤的產(chǎn)生因素第二章腫瘤的遺傳學(xué)基礎(chǔ)第一節(jié)基因突變與腫瘤第二節(jié)染色體畸變與腫瘤第三節(jié)癌基因第四節(jié)腫瘤抑制基因第五節(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因第一章概論一、腫瘤腫瘤（tumor）：是機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個(gè)細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的異常病變。腫瘤一般分為良性腫瘤和惡性腫瘤良性腫瘤：雖可增長(zhǎng)至相當(dāng)大的體積，但仍保留正常細(xì)胞的某些特性，瘤體外包膜完整，手術(shù)切除后患者預(yù)后良好。惡性腫瘤：統(tǒng)稱為癌癥（cancer）最重要的特征是能侵襲周?chē)M織，疾病晚期癌細(xì)胞發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，破壞受侵襲的臟器，最終使機(jī)體衰亡。根據(jù)組織學(xué)來(lái)源可分為：癌(carcinoma)：起源于上皮組織，例如腺上皮的惡性腫瘤稱為腺癌實(shí)體腫瘤肉瘤(a)：起源于間葉組織如結(jié)締組織、骨和肌肉，如骨肉瘤淋巴瘤(lymphoma)：起源于脾和淋巴結(jié)等的淋巴細(xì)胞液體腫瘤白血病(leukemia)：起源于骨髓造血細(xì)胞腫瘤遺傳學(xué)：應(yīng)用遺傳學(xué)的基本原理、方法，從遺傳方式、遺傳流行病學(xué)、細(xì)胞遺傳和分子遺傳學(xué)等不同的角度探討腫瘤發(fā)生與遺傳的關(guān)系,腫瘤防治的新途徑，進(jìn)而開(kāi)辟一門(mén)多學(xué)科滲透的新興學(xué)科。1、環(huán)境因素：物理：如電磁波、放射性同位素、紫外線等

化學(xué)：致癌化合物

生物：病毒、霉菌及寄生蟲(chóng)感染

直接致癌物烷化劑、亞硝酰胺類間接致癌物促癌物糖精多環(huán)芳烴類烤制、熏制魚(yú)類亞硝胺類油煎食品，酸菜二、腫瘤的產(chǎn)生因素2、遺傳因素：基因突變癌基因抑癌基因腫瘤轉(zhuǎn)移基因染色體畸變腫瘤染色體數(shù)目異常腫瘤染色體結(jié)構(gòu)異常3、腫瘤的家族聚集性許多常見(jiàn)腫瘤如乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、胃癌等的發(fā)生一般具有家族聚集傾向，一級(jí)親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于一般群體3－10倍。癌家族家族性癌癌家族在一個(gè)家系中，惡性腫瘤的發(fā)病率很高，且發(fā)病年齡都較早，但腫瘤發(fā)生的部位并不局限于同一組織或器官，在家族中腫瘤呈常染色體顯性遺傳。癌家族綜合征：G家族綜合癥--以遺傳性腺癌為主；Li-Fraumeni綜合征特點(diǎn)：1.腫瘤發(fā)生率高；2.某種腫瘤（腺癌、肉瘤）發(fā)病率高；3.腫瘤有多發(fā)性（部位）；4.發(fā)病年齡早；5.常染色體顯性遺傳腫瘤發(fā)生率的種族差異不同種族中某些腫瘤發(fā)病率有明顯差異例如：鼻咽癌中國(guó)人馬來(lái)人印度人

13.3:3:0.4

移居到美國(guó)的華人比美國(guó)人高34倍。松果體瘤日本比其他民族高十余倍。種族差異主要是遺傳差異所致，在腫瘤發(fā)生中也起作用。

家族性癌指一個(gè)家族中多個(gè)成員所患有的那種惡性腫瘤。如：結(jié)腸癌、膀胱癌等第二章腫瘤的遺傳學(xué)基礎(chǔ)第一節(jié)基因突變與腫瘤1.基因突變的概述基因突變：遺傳物質(zhì)發(fā)生的可遺傳的變異。廣義角度突變可以分為染色體突變和基因突變。染色體突變：指染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的變化基因突變：指分子水平上基因核苷酸序列或數(shù)目發(fā)生的改變。大部分的基因突變是有害的，可以導(dǎo)致各種遺傳性疾病及癌癥。發(fā)生因素角度：自發(fā)突變和誘發(fā)突變自發(fā)突變（spontaneousmutation）：自然界中誘變劑的作用或由于偶然的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)時(shí)的堿基配對(duì)錯(cuò)誤所產(chǎn)生的突變稱為自發(fā)突變。誘發(fā)突變（inducedmutation）：使用誘變劑處理生物體而人為造成突變個(gè)體，這一過(guò)程被稱為誘發(fā)突變誘變劑：物理（如X射線）化學(xué)（亞硝酸鹽）生物學(xué)因素（病毒）致癌作用：大部分誘變劑也是致癌物，可在生物體誘發(fā)各種癌癥。致癌物誘發(fā)腫瘤形成的能力被稱為致癌作用。影響基因突變的因素物理、化學(xué)和生物學(xué)因素父親年齡：男性年齡對(duì)突變的影響遠(yuǎn)大于女性。父親的年齡越大，DNA復(fù)制的次數(shù)越多，精子出現(xiàn)突變的概率也越高性別：男性突變率高于女性遺傳背景個(gè)體的易感性差異癌家族綜合征家族性癌種族的易感性差異華人的鼻咽癌發(fā)生率較白人高34倍2.DNA損傷和修復(fù)單個(gè)細(xì)胞的DNA在24小時(shí)內(nèi)約出現(xiàn)1萬(wàn)次損傷。DNA損傷的產(chǎn)生DNA的自發(fā)損傷DNA復(fù)制過(guò)程中的錯(cuò)誤DNA堿基自發(fā)性化學(xué)改變物理因素誘發(fā)的DNA損傷紫外線（UV）電離輻射化學(xué)因素誘發(fā)的DNA損傷堿基類似物烷化劑羥胺（NH2OH,HA）亞硝酸類（HNO2,NA）吖啶染料損傷修復(fù)突變損傷的直接修復(fù)DNA聚合酶的糾正功能酶光學(xué)修復(fù)烷基化修復(fù)單鏈裂斷的重接直接插入切除修復(fù)錯(cuò)配修復(fù)復(fù)制后修復(fù)SOS修復(fù)3.基因突變與腫瘤腫瘤的發(fā)生和演進(jìn)與細(xì)胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)的變化和功能密切相關(guān)。在機(jī)體的生命活動(dòng)中，細(xì)胞內(nèi)以及胞外環(huán)境中各種因素，如化學(xué)物質(zhì)、物理射線和病毒等，都可影響細(xì)胞DNA復(fù)制，誘導(dǎo)基因產(chǎn)生突變。體細(xì)胞突變假說(shuō)20世紀(jì)初，Teyzzer。突變階段和促癌階段致癌因子

修復(fù)體細(xì)胞

DNA損傷

死亡

突變細(xì)胞

增殖腫瘤突變階段促癌階段兩次擊中假說(shuō)1971，Knudson研究了視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤發(fā)生過(guò)程后提出，它認(rèn)為惡性腫瘤的發(fā)生必須經(jīng)過(guò)二次或二次以上的突變。生殖細(xì)胞突變+體細(xì)胞突變→多發(fā)性、遺傳性腫瘤正常體細(xì)胞兩次突變→單側(cè)性、散發(fā)性腫瘤第一次突變發(fā)生在生殖細(xì)胞或由父母遺傳得來(lái)，為合子前突變，也可能發(fā)生在體細(xì)胞；第二次突變則均發(fā)生在體細(xì)胞原癌基因與抑癌基因?qū)W說(shuō)細(xì)胞癌基因的發(fā)現(xiàn)是近年來(lái)醫(yī)學(xué)和生物學(xué)的一個(gè)重大進(jìn)展，是腫瘤研究的一個(gè)重大突破，并獲1989年度諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)?，F(xiàn)已證實(shí)，在機(jī)體中存在著與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的兩類基因，一類為癌基因，另一類稱為腫瘤抑制基因。癌基因如異?？稍鰪?qiáng)細(xì)胞的生長(zhǎng)，腫瘤抑制基因如異常則會(huì)解除對(duì)正常細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制。癌基因的激活和腫瘤抑制基因的失活在腫瘤形成中都具有普遍的作用。RenatoDulbecco

第三節(jié)染色體畸變與腫瘤

數(shù)目異常結(jié)構(gòu)異常

染色體異常是癌細(xì)胞遺傳學(xué)的基本特征

細(xì)胞內(nèi)染色體的不穩(wěn)定是產(chǎn)生腫瘤的根本原因

——Boveri19141.染色體數(shù)目畸變?nèi)旧w數(shù)目的異常整倍體（3n，4n）非整倍體（2n+1，2n+2）2.染色體結(jié)構(gòu)畸變遺傳物質(zhì)或遺傳信息的增減或位置改變，可以產(chǎn)生遺傳學(xué)上的劑量效應(yīng)和位置效應(yīng)包括缺失、倒位、易位、重復(fù)等。形態(tài)上會(huì)產(chǎn)生環(huán)狀染色體、雙著絲粒、微小體、雙微體等特殊染色體。缺失（deletion）：染色體部分丟失末端缺失中間缺失p-

表示短臂缺失q-

表示長(zhǎng)臂缺失雜合性丟失（lossofheterozygosity，LOH）

是一種特殊類型的染色體缺失，常指正常等位基因的丟失而保留異常的突變等位基因。缺失的遺傳學(xué)效應(yīng)破壞了生物長(zhǎng)期適應(yīng)的基因平衡，從而出現(xiàn)不育或致死效應(yīng)缺失導(dǎo)致原癌基因的激活功能加強(qiáng)或腫瘤抑制基因的失活倒位（inversion，inv）：一條染色體內(nèi)發(fā)生兩處斷裂，形成上、中、下三個(gè)節(jié)段，中段上下顛倒，然后和上下兩段依次連接。臂內(nèi)倒位雜合體形成特有的“倒位圈”倒位的遺傳學(xué)效應(yīng)使在該倒位區(qū)段內(nèi)的那些連鎖基因的排列順序與染色體上原來(lái)相鄰基因之間的關(guān)系改變異常的染色體傳給后代將會(huì)造成嚴(yán)重的危害易位（translocation，t）染色體片段從原來(lái)位置轉(zhuǎn)移到另一條染色體上的新位置相互易位整臂易位銜接易位復(fù)雜易位易位的遺傳學(xué)效應(yīng)：減數(shù)分裂時(shí)形成不平衡的配子羅氏易位相互易位形成的特有的“十字”圖像雙著絲粒染色體環(huán)狀染色體重復(fù)（duplication，dup）染色體內(nèi)任何額外染色體或節(jié)段的增加。腫瘤基因擴(kuò)增，將原癌基因擴(kuò)增幾十倍甚至幾百倍，基因的擴(kuò)增無(wú)疑會(huì)產(chǎn)生一種量變結(jié)果?；驍U(kuò)增在細(xì)胞水平上的表現(xiàn)：均質(zhì)染色區(qū)（HSR）—染色體某個(gè)節(jié)段、相對(duì)解旋、淺染區(qū),染色體增長(zhǎng)。雙微體（DM）—擴(kuò)增的DNA脫離染色體,分散為成雙的染色質(zhì)小體腫瘤特異性標(biāo)記染色體①Ph染色體慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)，費(fèi)城染色體t（9；22）(q34;q11)ThePhiladelphiaChromosome②14q+染色體③

實(shí)體瘤染色體丟失④惡性腫瘤的基因擴(kuò)增第三節(jié)癌基因癌基因的發(fā)現(xiàn)1910年Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒(RSV---RNA反轉(zhuǎn)錄病毒）。雞肉瘤的無(wú)細(xì)胞抽提液，注入健康雞身上引起肉瘤1970年，Martin等通過(guò)分析野生型RSV和缺失轉(zhuǎn)化能力的變異株病毒基因的差別，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化與RSV基因組中的一個(gè)特定基因Src相關(guān)，命名為V-Src。1976年Bishop證明正常細(xì)胞中存在與v-oncogene同源序列——細(xì)胞癌基因c-oncogene或原癌基因。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)100多種的oncs。通過(guò)轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)證明人體細(xì)胞中的癌基因H-ras。病毒癌基因（viraloncogene，v-onc）是存在于腫瘤病毒基因組中、使靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。細(xì)胞癌基因（cellularonceogene，c-onc）正常細(xì)胞內(nèi)存在與病毒癌基因同源的基因,稱為細(xì)胞癌基因序列上高度同源；c-onc有內(nèi)含子，v-onc無(wú)內(nèi)含子；v-onc有致癌能力，而c-onc無(wú)，但突變后可能致癌；原癌基因（proto-oncogene，POG）一詞專指正常細(xì)胞中的這些DNA序列。癌基因（oncogene）原癌基因的變異形式原癌基因癌基因突變

理解：

細(xì)胞癌基因是細(xì)胞正常生長(zhǎng)、分化所必需的，是生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中所不可缺少的。在發(fā)育過(guò)程中的一定時(shí)間、一定組織中定量的表達(dá)，產(chǎn)生生命活動(dòng)中所必需的蛋白質(zhì)，促進(jìn)某些生命過(guò)程的進(jìn)行，使生長(zhǎng)發(fā)育得以實(shí)現(xiàn)。在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程完成后多處于關(guān)閉狀態(tài)，即不表達(dá)或低表達(dá)。一旦在錯(cuò)誤的時(shí)間，不恰當(dāng)?shù)攸c(diǎn)，不適量表達(dá)即可能導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限制的增長(zhǎng)而趨于惡性轉(zhuǎn)化。生長(zhǎng)因子

sis、INT2、HST生長(zhǎng)因子受體ERBB1

、FMS、KIT、ERBA信號(hào)傳遞因子SRC、RAS、PIM核轉(zhuǎn)錄因子MYC、JUN、FOS細(xì)胞周期素、CDK網(wǎng)絡(luò)成分和激酶抑制子細(xì)胞癌基因的分類癌基因在細(xì)胞內(nèi)的分布癌基因在染色體內(nèi)的分布啟動(dòng)子插入基因擴(kuò)增染色體重排點(diǎn)突變?cè)┗虻募せ顔?dòng)子插入（promoterinsertion）又稱原病毒插入

接種4－12個(gè)月

ALV雞（1日齡）B.C淋巴瘤（

ALV---鳥(niǎo)類白細(xì)胞組織增生病毒,含有LTR,具有啟動(dòng)子,一旦整合到細(xì)胞癌基因c-MYC旁可使之激活）細(xì)胞學(xué)：勻染區(qū)(homogeneousstrainregion,HSR)雙微體(doubletminutes)分子水平：基因拷貝倍增。神經(jīng)母細(xì)胞瘤N-myc擴(kuò)增大于100倍基因擴(kuò)增（geneamplification）染色體斷裂與重排導(dǎo)致細(xì)胞癌基因在染色體上的位置發(fā)生改變,易位到啟動(dòng)子或增強(qiáng)子附近而被激活,或與其他高表達(dá)基因形成融合基因.CMLt（9；22）9q+和22q-（Ph1）

BLt（8；14）8q-和14q+染色體重排（chromosomerearrangement）t（9；22）9q+和22q-（Ph1）t（8；14）8q-和14q+點(diǎn)突變（pointmutation）單個(gè)堿基突變而改變了編碼蛋白質(zhì)的功能使癌基因激活.K-rasN-ras，H-ras，12、13、61codon突變GAP第四節(jié)腫瘤抑制基因抑癌基因（tumorsuppressorgene，TSG）：是人類正常細(xì)胞中所具有的一類基因，對(duì)細(xì)胞增殖分化有調(diào)節(jié)作用1.抑癌基因的發(fā)現(xiàn)1971Harris發(fā)現(xiàn)①小鼠惡性腫瘤細(xì)胞正常小鼠細(xì)胞不形成腫瘤融合雜種細(xì)胞雜種細(xì)胞染色體丟失出現(xiàn)腫瘤特征②人宮頸癌Hela細(xì)胞株正常成纖維細(xì)胞融合雜種細(xì)胞抑制癌的發(fā)生正?；蚪M有抑制腫瘤形成的基因2.已知的抑癌基因和其功能視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（RB）患者都有13號(hào)染色體大小不等的缺失，重疊部分為13q14細(xì)胞水平：1988RB基因逆轉(zhuǎn)錄病毒為載體導(dǎo)入視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中抑制腫瘤證明抑癌基因作用長(zhǎng)200kb,27個(gè)外顯子，mRNA長(zhǎng)4.7kb，928個(gè)氨基酸RB基因功能：RB蛋白質(zhì)去磷酸化時(shí)，與細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子E2F相結(jié)合，使細(xì)胞停止轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞不能通過(guò)G1期控制點(diǎn)(R點(diǎn))，不進(jìn)S期，不增殖。另一方面，RB蛋白質(zhì)與DNA結(jié)合后直接抑制了細(xì)胞癌基因C-MYC的表達(dá)，從而影響DNA的復(fù)制。RB基因：正常：去磷酸化→活化→抑制細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期刺激：磷酸化→失活→細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期→腫瘤P53p53基因：17p13.1，長(zhǎng)20kb，11個(gè)外顯子，mRNA長(zhǎng)2.8kb，有393個(gè)氨基酸組成，產(chǎn)物為p53蛋白質(zhì)p53基因功能：編碼一種磷酸化蛋白質(zhì)，是一種轉(zhuǎn)錄活性因子，可激活RB、p21、p27P53缺失或突變都可使細(xì)胞生長(zhǎng)不受限制野生型限制細(xì)胞生長(zhǎng)

缺乏p53細(xì)胞生長(zhǎng)不受控制突變亞基基因阻礙四聚體功能，細(xì)胞生長(zhǎng)不受控制cyclinE和CDK2的結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄因子E2F的活性細(xì)胞不能G1進(jìn)入S期阻止細(xì)胞分裂腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移：指腫瘤細(xì)胞從脫離原發(fā)部位，經(jīng)淋巴或血流擴(kuò)散到另一器官發(fā)生轉(zhuǎn)移腫瘤的過(guò)程腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的過(guò)程第五節(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)1.腫瘤的轉(zhuǎn)移細(xì)胞的異質(zhì)性只有發(fā)生突變并產(chǎn)生轉(zhuǎn)移表型的細(xì)胞才具有脫離原發(fā)灶通過(guò)基底膜遷移的能力2.腫瘤組織中新生血管網(wǎng)的建立腫瘤中血管生成就發(fā)生轉(zhuǎn)移血管的新生（angiogenesis