貝伐珠單抗抗血管機制演示文稿

貝伐珠單抗抗血管機制演示文稿當前1頁，總共30頁。優(yōu)選貝伐珠單抗抗血管機制當前2頁，總共30頁。內容抗血管生成是治療腫瘤的關鍵因素貝伐珠單抗精準地靶向于VEGF，通過多種作用控制腫瘤貝伐珠單抗持續(xù)應用，持續(xù)抑制血管生成，維持腫瘤控制3當前3頁，總共30頁?？寡苌墒侵委熌[瘤的關鍵因素當前4頁，總共30頁。在多個腫瘤類型中，血管生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關鍵驅動因素1腫瘤直徑>2mm時，其存活與生長需要獨立的血液供應

1–4腫瘤血管生成，為腫瘤細胞提供血氧，使腫瘤不斷發(fā)展、轉移1.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.CancerMedicine(Holland).6thed.Hamilton,Ontario:BCDecker;2000;2.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3.

Folkman.NEJM1971;4.Folkman.JNatlCancerInst19905腫瘤血管當前5頁，總共30頁。影響臨床療效的重要原因之一是腫瘤組織血管異常腫瘤內血管系統(tǒng)結構異常1.Jain,etal.NatMed2001;2.Carmeliet,etal.NatRevDrugDiscov2011腫瘤內血管壁的細胞功能異常1,2有效藥物無法到達腫瘤組織Week11Week13Week16A正常血管B異常血管當前6頁，總共30頁。血管生成的關鍵調節(jié)因素是VEGF和其受體的相互作用1–5，

高VEGF水平與不佳的臨床預后相關6–1971.Ferrara.EndocrRev2004;2.Hicklin,Ellis.JCO2005;3.Baka,etal.ExpertOpinTherTargets2006;4.Morabito,etal.Oncologist2006;5.deVries,etal.Science1992;6.

Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;7.Jain.Science2005;8.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;9.Jain.NatMed2001;10.Inoue,etal.CancerCell2002;

11.Margolin.CurrOncolRep2002;12.Hu,etal.AmJPathol2002，1.Hicklin,Ellis.JCO2005;2.Ferrara.EndocrRev2004;3.Ferrara,etal.NatRevDrugDiscov2004;4.Margolin.CurrOncolRep2002;5.Kaya,etal.RespirMed2004;

6.DesGuetz,etal.BrJCancer2006;7.O’Byrne,etal.BrJCancer2000;8.Yuan,etal.IntJCancer(PredOncol)2000;9.Imoto,etal.JThoracCardiovascSurg1998;

10.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;11.Ishigami,etal.BrJCancer1998;12.Escudier,etal.Lancet2007;13.Hu,etal.AmJPathol2002;

14.Ferrara,Davis-Smyth.EndocrRev1997VEGFVEGF受體促進現(xiàn)有內皮細胞的存活1,2,6–8有助于血管異常化1,2,6,7,9刺激新血管生長1,2,6–8,10增加血管通透性11,12抗血管生成的關鍵，在于抑制VEGF通路當前7頁，總共30頁。內容抗血管生成是治療腫瘤的關鍵因素貝伐珠單抗精準地靶向于VEGF，通過多種作用控制腫瘤貝伐珠單抗持續(xù)應用，持續(xù)抑制血管生成，維持腫瘤控制8當前8頁，總共30頁。貝伐珠單抗精準靶向VEGF，抑制血管生成，持續(xù)控制腫瘤1,29貝伐珠單抗VEGF受體VEGF貝伐珠單抗阻止VEGF與受體的結合

1,2貝伐珠單抗的清除半衰期長（約20天），有助于持續(xù)控制腫瘤3當前9頁，總共30頁。對比較傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的多種作用能提高療效1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.

Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;

20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化1–3抑制新血管的生長1–3,8改善現(xiàn)存血管系統(tǒng)的抗通透性11–1310當前10頁，總共30頁?，F(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化當前11頁，總共30頁。貝伐珠單抗導致現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化1–21.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Hu,etal.AmJPathol200212無貝伐珠單抗有貝伐珠單抗當前12頁，總共30頁。臨床前證據(jù)1:

治療開始時加入抗VEGF抗體的非常重要1抗VEGF治療后，給藥48小時內，血管和腫瘤體積明顯降低11.O’Connor,etal.ClinCancerRes200913對照抗VEGFFigurereprintedwithpermissionfromO’ConnorJP,etal.ClinCancerRes2009;15:6674–82,Figure1B人結直腸癌移植瘤模型中，進行抗VEGF抗體G6-31治療，采用微型計算機血管造影評估體外腫瘤血管系統(tǒng)當前13頁，總共30頁。臨床前證據(jù)2:

降低MVD1在帶有人結腸腺癌(LS174T)的免疫缺陷小鼠(SCID)中，研究貝伐珠單抗*對MVD的作用1受試動物接受0.2mL(492g/mL)貝伐珠單抗或生理鹽水

i.p.或i.v.推注；在治療后6小時到11天的不同時間點進行評估與對照組相比，抗VEGF治療顯著降低LS174T腫瘤的血管通透性及血管體積(p<0.05)，血管迅速退化1.Yuan,etal.PNASUSA199614對照抗VEGF治療治療前3天7天* 臨床前療效評估采用的是貝伐珠單抗的小鼠替代品A4.6.1

MVD=微血管密度

FigurereprintedfromYuanF,etal.PNASUSA

1996;93(25):14765–70.Copyright2009National

AcademyofSciences,USA當前14頁，總共30頁。I期臨床研究證據(jù):

減少腫瘤血流與體積1151.Willett,etal.NatMed20046例原發(fā)性局部晚期直腸腺癌患者，接受5mg/kg貝伐珠單抗治療，2周后接受貝伐珠單抗聯(lián)合5-FU及外照射放療；治療完成7周后進行手術對5例患者中的4例進行分析，貝伐珠單抗使腫瘤血流減少40–44%，腫瘤血管體積減少16–39%1例患者在貝伐珠單抗治療后12天行乙狀結腸鏡檢，顯示腫瘤縮小>30%實線表示顯著減少(p<0.05)FigurereprintedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd:Willett,etal.NatMed;10(2):145–7,copyright2004貝伐珠單抗對血流(A)與血管體積(B)的作用治療前治療前血管體積(mL/100g組織)血流(mL/min/100g組織)患者當前15頁，總共30頁。抑制新生血管當前16頁，總共30頁。貝伐珠單抗抑制新血管生長1–2，持續(xù)控制腫瘤生長3–7171.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008，3Blazer,etal.JCO2008;4.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;5.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;6.Wild,etal.IntJCancer2004;7.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008無貝伐珠單抗有貝伐珠單抗當前17頁，總共30頁。應用VEGF抑制劑（1天）應用VEGF抑制劑（2天）應用VEGF抑制劑（7天）基線持續(xù)使用VEGF抑制劑，能持續(xù)控制腫瘤血管當前18頁，總共30頁。改善現(xiàn)存血管系統(tǒng)的通透性當前19頁，總共30頁。降低現(xiàn)存血管通透性，進行抗腫瘤作用1,220血管直徑降低4組織間隙液壓下降1–31.Willett,etal.NatMed2004;2.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;3.Tobelem.TargOncol2007;4.Yuan,etal.PNASUSA1996;5.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;

6.Prager,etal.MolOncol2010血管通透性降低1–6有效藥物到達腫瘤組織當前20頁，總共30頁。臨床前證據(jù)1:

接受貝伐珠單抗治療后，血管通透性下降1，超過50%1.Prager,etal.MolOncol201021VEGF+貝伐珠單抗?jié)B透率(%)暴露于腫瘤VEGF中的人臍靜脈內皮細胞，接受貝伐珠單抗治療后，滲透率顯著下降*p<0.05存在乳腺癌細胞株(MDA-MB231)的VEGF時，貝伐珠單抗降低血管滲通性1當前21頁，總共30頁。對比較傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的多種作用都有助于療效的提高1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.

Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;

20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化1–3抑制新血管的生長1–3,8一致提高緩解率4–7持續(xù)控制腫瘤生長8–10減少腹水和積液2,3,11,14–20對現(xiàn)存血管系統(tǒng)的抗通透性11–1322腫瘤組織血管結構正常腫瘤組織血管功能正常當前22頁，總共30頁。內容抗血管生成是治療腫瘤的關鍵因素貝伐珠單抗精準地靶向于VEGF，通過多種作用控制腫瘤貝伐珠單抗持續(xù)應用，持續(xù)抑制血管生成，維持腫瘤控制23當前23頁，總共30頁。持續(xù)使用貝伐珠單抗抑制血管生成，持續(xù)控制腫瘤1–3一線并持續(xù)抑制VEGF是轉移性腫瘤患者的重要治療策略1–6241.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;2.Bagri,etal.ClinCancerRes2010;3.Grothey,etal.JCO2008;4.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;

5.Mancuso,etal.JClinInvest2006;6.Vosseler,etal.CancerRes2005貝伐珠單抗一線治療：獲得腫瘤控制貝伐珠單抗持續(xù)應用：維持腫瘤控制當前24頁，總共30頁。VEGF在腫瘤發(fā)生和發(fā)展的過程中持續(xù)表達1–5腫瘤發(fā)展過程中，VEGF持續(xù)表達，甚至在出現(xiàn)次要通路時2,3,6,725VEGFVEGFbFGFTGFβ-1VEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinVEGF持續(xù)表達31.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;2.Kim,etal.Nature1993;3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.

Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;4.Ferrara,etal.NatMed2003;5.Inoue,etal.CancerCell2002;6.Mesiano,etal.AmJPathol1998;

7.Melnyk,etal.JUrol19998.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;

9.Mukhopadhyay,Datta.SeminCancerBiol2004當前25頁，總共30頁。不同于直接作用于腫瘤組織的藥物，貝伐珠單抗作用于腫瘤微環(huán)境，很少出現(xiàn)獲得性耐藥11。RobertSKerbel,carcinogenesisvol.21No.3pp505-515.2000；2.LuisA.DiazJr，Nature11219，3.SandraMisale,Nature11156；4Wilkins;2005;

5.Mukhopadhyay,Datta.SeminCancerBiol200426作用于腫瘤細胞：基因不穩(wěn)定，持續(xù)使用EGFR抑制劑5-6月后使KRAS狀態(tài)發(fā)生改變2、3生長因子EGFRRASRAFMEKERKPI3KAKTmTORVEGF遺傳學穩(wěn)定8、9其他血管內皮細胞VEGF貝伐珠單抗作用于腫瘤微環(huán)境：VEGF基因穩(wěn)定4、5當前26頁，總共30頁。臨床前證據(jù):

使用貝伐珠單抗持續(xù)抑制血管生成，腫瘤得到長期控制1與對照組相比，使用抗VEGF治療持續(xù)時間長，腫瘤抑制和生存期的顯著延長271.Bagri,etal.ClinCancerRes2010FiguresreprintedwithpermissionfromBagriA,etal.ClinCancerRes2010;16:3887–900,Figures2AandB小鼠人結腸癌移植瘤模型1當前27頁，總共30頁。臨床證據(jù)：

持續(xù)使用貝伐珠單抗，獲得顯著臨床療效1,2NO16966研究中，中位PFS的顯著延長主要見于貝伐珠單抗持續(xù)應用直至疾病進展的患者1,2281.Saltz,etal.ASCOGI2007(Abstract);2.Saltz,etal.JCO2008總體人群(PFS獲益較少)1

持續(xù)應用貝伐珠單抗治療直至進展的患者(PFS顯著獲益)1

月月PFS(%)PFS(%)當前28頁，總共30頁。隨機III期研究顯示，一線貝伐珠單抗聯(lián)合化療后維持治療顯著改善PFS1/PFS2/TT2PD/OS11.KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.2906121824