妊娠期VTE的診治與管理

妊娠期VTE診治與管理CONTENTS01孕產VTE流行病學02孕產婦VTE病理基礎與風險評估03孕產婦VTE診斷與鑒別目錄04孕產婦VTE治療措施孕產VTE流行病學[1]JamesA,etal.ObstetGynecol.2011Sep;118(3):718-29．[2]黃啟濤，等.中國流行病學雜志，2012,33(4):413-417.靜脈血栓栓塞癥(VenousThromboembolism-VTE)是指血液在靜脈內不正常的凝結，使血管完全或不完全阻塞，屬靜脈回流障礙性疾病。臨床表現(xiàn)為深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）羊水栓塞（AFE）產科VTE發(fā)生率為0.5‰-2.0‰，約為非同齡妊娠期婦女的4-5倍[1]。我國產科VTE發(fā)病率與國外相似[2]。孕產婦VTE風險高，尤其產后期HeitJA,etal.AnnInternMed.2005;143:697-706．一項基于人群的回顧性隊列研究，記錄1966-1995年50080次分娩的產婦VTE發(fā)生率VTE：靜脈血栓；DVT：深靜脈血栓；PE：肺栓塞250200150100500199.7151.847.9VTEDVTPE孕產婦血栓發(fā)生率發(fā)生率（例/10萬人年）妊娠期（例/10萬人年）95.8產前/產后VTE發(fā)生率產后期（例/10萬人年）511.2孕產婦VTE風險明顯升高3.29倍孕產婦VTE風險明顯升高3.29倍孕產婦VTE發(fā)生率呈上升趨勢KaneEV,etal.EurJObstetGynecolReprodBiol.

2013Jul;169(2):223-9.蘇格蘭一項流行病學研究，記錄1980-2005年蘇格蘭醫(yī)院的1475301次出院產婦的VTE發(fā)病率每10000次分娩年份VTE產前DVT產后DVTPE孕產婦總體VTE發(fā)病率從每1萬次分娩13.7例上升至18.3例，呈上升趨勢VTE發(fā)生率隨年份的變化孕產婦VTE風險無處不在孕產婦VTE風險無處不在，各項風險因素可增加孕產婦VTE風險數(shù)倍至數(shù)十倍不等VTE病史是最高危風險因素，增加孕產婦VTE風險23.8倍，其次為產后出血+手術、產后靜臥不動和SLEQueenslandHealth.QueenslandClinicalGuideline:VTEprophylaxisinpregnancyandthepuerperium.201410.87.7124.17.6VTE病史＞35歲BMI＞30mg/kg2吸煙鐮刀型細胞心臟疾病SLE貧血靜脈曲張產后靜臥產前靜臥產后出血+手術產后感染輸血0110203039風險升高孕產婦VTE風險因素（OR）SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡VTE可致母嬰死亡等不良事件風險升高CreangaAA,etal.ObstetGynecol.2017Aug;130(2):366-373.ReyE,etal.Lancet.2003Mar15;361(9361)901-8.發(fā)生率美國研究分析2011-2013年5259例妊娠死亡產婦死因，血栓性PE導致了9.2%妊娠相關死亡1Meta分析納入31項研究，發(fā)現(xiàn)血栓形成傾向與妊娠人群流產和復發(fā)性流產風險顯著相關2LeidenV因子缺乏與前13周復發(fā)性流產凝血酶原G20210A復發(fā)性流產蛋白S缺乏與非復發(fā)性流產高風險陽性低風險陽性CONTENTS01孕產VTE流行病學02孕產婦VTE病理基礎與風險因素03孕產婦患者VTE診斷與鑒別目錄04孕產婦患者VTE治療措施“Virchow三角”是VTE的病理基礎血液高凝血管損傷血流瘀滯19世紀,德國醫(yī)生和病理學家RudolfVirchow提出了“血栓三角”，包括靜脈

血液瘀滯、靜脈系統(tǒng)內皮損傷和血液高凝狀態(tài)Virchow三角VillaniM,etal.ExpertRevCardiovascTher.2017May;15(5):397-402.創(chuàng)傷?燒傷?部分手術（如脾切除術）?腫瘤?長期口服避孕藥?感染?抗磷脂綜合征?系統(tǒng)紅斑狼瘡?LeidenV因子突變?凝血酶原G20210A突變?抗凝血酶原缺陷?蛋白C缺陷?蛋白S缺陷?創(chuàng)傷骨折手術中央靜脈置管靜脈穿刺長期臥床制動石膏固定部分需暫時阻斷血流的速度左髂靜脈壓迫綜合征（Cockett綜合征）

長途旅行肥胖妊娠同時伴Virchow三要素，導致妊娠人群是

VTE高風險群體抗凝系統(tǒng)異常、凝血因子水平升高(V和VIII)、抗凝活性降低(蛋白S水平降低和APC抗性升高)、妊娠期纖維蛋白增加、纖溶減少分娩引起盆腔血管損傷(陰道或剖宮產)、孕期靜脈擴張、靜脈曲張、下肢水腫等妊娠、臥床、激素紊亂、妊娠子宮靜脈擴張增加，壓迫骨盆血管，以及右髂動脈壓迫左髂靜脈、孕晚期下肢血流速度下降50%血液高凝血管損傷血流瘀滯1.ObstetGynecol.

2018Jul;132(1):e1-e17.

2.MacklonNS,etal.BritishJournalofObstetricsandGynaecology1997;104:191–197.3.RayJG,etal.ObstetricsGynecologicSurvey1999;54:265–271.Virchow三角多種危險因素會進一步升高妊娠人群VTE風險低危卵巢過度刺激綜合征（OHSS）醫(yī)學合并癥：如腫瘤、心衰、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性腸病病變；腎病綜合征；I型糖尿病腎??；鐮狀細胞??；靜脈注射吸毒者任何手術，如闌尾切除術劇吐?lián)衿谄矢巩aBMI>40kg/m2中危一級親屬中不明原因或雌激素相關VTE家族史年齡>35歲肥胖胎次>3次吸煙高危除妊娠本身外，孕產婦合并其他風險因素同樣升高VTE風險不同風險因素對血栓風險的貢獻具有差異，RCOG指南對不同風險因素進行了分層VTE史

易栓癥多次妊娠分娩時剖腹產擇期剖腹產中位產鉗術或伴有旋轉的分娩產程過長(>24h)PPH(>1升或輸血)本次妊娠早產<37+0周本次妊娠死胎目前全身感染脫水大靜脈曲張妊娠期先兆子癇ART/IVF(僅產前)ThrombosisandEmbolismduringPregnancyandthePuerperium,ReducingtheRisk(Green-topGuidelineNo.37a).VTE史和家族史顯著升高妊娠期VTE風險1.MengK,etal.JMaternFetalNeonatalMed.2015Feb;28(3):245-53.2.DeStefanoV,etal.BrJHaematol.2006Nov;135(3):386-91.3.S?rensenHT,etal.JThrombHaemost.2011Feb;9(2):320-4.

伴VTE史妊娠期VTE

12.2%孕產婦總體VTE

1.4‰伴VTE史產褥期VTE

15.5%孕產婦總體VTE發(fā)生率為1.4‰既往有VTE病史的婦女，妊娠期VTE復發(fā)率為12.2%,產褥期的VTE復發(fā)率為15.5%VTE患者的一級家屬發(fā)生VTE的風險是普通人群（非VTE患者）的2.2倍同時多名親屬曾發(fā)生VTE人群風險上升至3.9倍家族史參與者例數(shù)（%）比值比（OR）95%CIVTE患者（N=1605）對照組（N=2159）陰性1100（68.5）1786（82.7）（參比值）

陽性任何親屬505（31.5）373（17.3）2.2（1.9-2.6）親屬<50歲240（15.0）144（6.7）2.7（2.2-3.4）>1名親屬97（6.0）40（1.9）3.9（2.7-5.7）易栓癥是導致妊娠期VTE發(fā)生的高危因素之一1.JamesAH.ArteriosclerThrombVascBiol2009;29:326–31.2.MahmoodiBK,etal.JThrombHaemost.2010Jun;8(6):1193-200.3.CrolesFN,etal.BMJ.2017Oct26;359j4452.4.ThrombosisandEmbolismduringPregnancyandthePuerperium,ReducingtheRisk(Green-topGuidelineNo.37a).易栓癥（pre-thromobolicstate，簡稱PTS）指存在抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等遺傳性或獲得性缺陷，或者存在獲得性危險因素而具有高血栓栓塞傾向在妊娠期或產褥期發(fā)生VTE的產婦中20-50％患有易栓癥1系列病例分析結果顯示VTE患者家屬總體易栓缺陷發(fā)生率為39%2易栓缺陷人群VS.不具易栓缺陷人群的VTE發(fā)生率為1.53%?年（95%CI,1.00–2.34）vs.0.29%?年(0.13–0.64)，校正相對HR為7.0(95%CI,2.7–18.0)2易栓癥包括遺傳性易栓癥和獲得性易栓癥3-4“遺傳性”是指患者存在凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)遺傳缺陷，這種缺陷具有相應的“基因突變”“獲得性”則包括兩大類，一類是疾病，如腫瘤、腎病綜合征、急性內科疾病等；一類是易栓因素，如手術、高齡、妊娠和口服相關藥物等遺傳性易栓癥因素是妊娠期VTE的重要原因西方人群中FVL或凝血酶原G20210A突變是遺傳性易栓癥主要基因突變型1，而亞洲人群遺傳性易栓癥主要由蛋白C（PC），蛋白S（PS）2和抗凝血酶缺陷（AT-III）所致31.ESCGuidelines.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehr218.2.賀立山.醫(yī)學新知雜志,2008,18(3):129-133.3.臧凡等.國際內科學雜志,2007;34(11):673-675.OR值歐洲人群易栓癥基因型風險因素評估患者比例（%）中國人群易栓癥基因型風險因素評估抗磷脂綜合征（APS）是重要的獲得性易栓癥因素抗磷脂綜合征（APS）是一種非炎癥性自身免疫??；其臨床表現(xiàn)包括動脈、靜脈血栓形成，病態(tài)妊娠和血小板減少癥，其中靜脈血栓形成特別是下肢靜脈血栓形成（DVT）是其最主要表現(xiàn)形式在血栓形成病例中,抗磷脂抗體陽性率非常高,可達64%-68%1-3APA陽性率64%-68%血栓形成病例1.CorbanMT,etal.JAmCollCardiol.2017May9;69(18):2317-2330.2.中華醫(yī)學會風濕病學分會.中華風濕病學雜志2011;15(6):407-410.3.林其德,等.中國實用婦科與產科雜志2004.05.15;20(5):264-2664.LiuS.etal.JObstetGynaecolCan.2009Jul;31(7):611-20.伴APS的產婦PE發(fā)生率較未伴APS患者PE發(fā)生率升高12.9倍4倍倍非適齡妊娠增加VTE發(fā)生率（前期風險因素）剖宮產增加產后VTE發(fā)生率（產科相關風險）IVF&多胎妊娠增加產科VTE發(fā)生率（產科相關風險）CONTENTS01孕產VTE流行病學02孕產婦VTE病理基礎與風險評估03孕產婦VTE診斷與鑒別目錄04孕產婦VTE治療措施孕產婦DVT篩查CDU：加壓超聲RoyalCollegeofObstetriciansandGynaecologists.RCOGThromboembolicDiseaseinPregnancyandthePuerperium:AcuteManagement.2015臨床懷疑DVT行CDU檢測陰性陽性建議抗凝治療高度臨床懷疑低度臨床懷疑停止抗凝治療停止抗凝治療第3/7天重復CDU陰性陽性指南推薦加壓超聲（CDU）作為DVT首選診斷方法（證據(jù)等級level2++）

孕產婦PE篩查RoyalCollegeofObstetriciansandGynaecologists.RCOGThromboembolicDiseaseinPregnancyandthePuerperium:AcuteManagement.2015注：CTPA：計算機斷層掃描肺血管造影；CXR：胸部X光；ECG：心電圖；FBC：全血細胞計數(shù)；LFTs：肝功能檢測；U&Es：尿素與電解質；V/Q顯像：通氣/灌注顯像疑似PE臨床評估進行CXR和ECG檢測FBC、U&Es、LFTs開始LMWH治療(除非治療受限)是否出現(xiàn)DVT的癥狀與體征是否進行雙超聲壓迫性彈性成像超聲壓迫性彈性成像確認DVT是繼續(xù)LMWH治療否CXR是否正常是否進行V/Q掃描進行CTPA確認PE繼續(xù)LMWH治療是否如果臨床考慮PE疑似率低，停止LMWH并考慮其他診斷，如果臨床考慮PE疑似率高，考慮替代或重復檢測，并繼續(xù)LMWH治療。CarrierM,GalGL,BatesSM,etal.JournalofThrombosis&Haemostasis,2010,6(7):1072-1076.D-二聚體檢測結果受多因素影響，診斷價值還有待探究妊娠期D-二聚體升高，其特異性低，其診斷價值有待進一步探究機體產生VTE時，血液中的D-二聚體的濃度升高D-二聚體是纖維蛋白復合物溶解時產生的降解產物；1243可用于急性VTE的篩查、特殊情況下DVT的診斷、療效評估和VTE復發(fā)的危險程度評估臨床的其他一些情況如手術后、孕婦、危重及惡性腫瘤時，D-二聚體也會升高孕早期50%84%85%100%孕中期22%33%29%95%孕晚期0%1%4%76%D-二聚體閾值＜0.5mg/l＜0.23mg/l＜0.5mg/l＜0.5mg/lD-二聚體診斷VTE可能存在較大波動性KlineJA,WilliamsGW,Hernandez-NinoJ.ClinicalChemistry,2005,51(5):825-829.KovacM,MikovicZ,RakicevicL,etal.EurJObstetGynecolReprodBiol,2010,148(1):27-30.WangM,LuS,LiS,etal.ClinicaChimicaActa,2013,425:176-180.?erifErcan,?zkanS,YücelN,etal.TheJournalofMaternal-Fetal&NeonatalMedicine,2015,28(8):983-987.四項研究統(tǒng)計各個孕期D-二聚體數(shù)值在閾值范圍內的患者比例。結果發(fā)現(xiàn)每個孕期在閾值范圍內的患者比例相差很大。因此應用D-二聚體診斷VTE可能存在很大的波動性，診斷價值需要進一步考量。其他篩查建議C級推薦臨床醫(yī)師須注意目前尚無證據(jù)支持驗前概率評估在急性妊娠VTE管理中的應用價值D級推薦D-二聚體檢測并非急性妊娠VTE必須檢測項目D級推薦抗凝治療前須行FBC、凝血障礙篩查、U&Es和LFTsB級推薦不建議行易栓癥篩查后再開始抗凝治療FBC：全血細胞計數(shù)；LFTs：肝功能檢測；U&Es：尿素與電解質RoyalCollegeofObstetriciansandGynaecologists.RCOGThromboembolicDiseaseinPregnancyandthePuerperium:AcuteManagement.2015對于非妊娠個體，在抗凝劑的選擇、治療強度或治療時間方面，易栓癥的存在不會改變急性VTE管理妊娠期的生理變化和急性血栓的病理生理學可以影響血栓性篩查的結果2015年RCOG指南對其他篩查手段作出相關建議：孕產VTE/PE早期癥狀識別首發(fā)癥狀常見一側下肢突然的腫脹、疼痛、顏色變化

（約90%的妊娠期VTE發(fā)生于左下肢[1,2]，且多為近端DVT：妊娠子宮和右髂總動脈壓迫了左髂總靜脈）高發(fā)期：產褥期VTE發(fā)生率最高，49.3%發(fā)生在產后6周[3]PE早發(fā)癥狀：下肢疼痛、呼吸困難（難以糾正的低氧血癥）、胸痛發(fā)紺、咯血、呼吸增快、心率增快[3]CONTENTS01孕產VTE流行病學02孕產婦VTE病理基礎與風險評估03孕產婦VTE診斷與鑒別目錄04孕產婦VTE治療措施產科VTE/PE治療應重視多學科協(xié)作，預防先行學科內部醫(yī)護人員間的溝通及跨專業(yè)間的討論和決策日益重要，建立一個跨學科的密切合作關系已成為趨勢和必然要求高風險科室多學科會診診療相關科室醫(yī)院管理科室婦產科、腫瘤科、心臟科、血液科、骨科、普通外科、血管外科、老年醫(yī)學科等診斷相關的科室：放射科、介入科、核醫(yī)學科、超聲科、檢驗科、病理科等治療相關的科室：呼吸科、心臟科、血液科、藥劑科等門診、醫(yī)務部、護理部、信息管理部門(包括計算機室、病案室等部門)翟振國,王辰.建立和完善醫(yī)院內靜脈血栓栓塞癥的防治管理體系[J].中華醫(yī)學雜志,2015,95(30):2417-2418.綜合管理，可建立VTE風險分層評估系統(tǒng)產科VTE治療方案治療適應癥禁忌癥LMWH主要用于孕期VTE治療急性期后減少劑量：治療劑量3/4哺乳期婦女應用安全肝素不耐受患者可選擇磺達肝睽鈉為減少出血風險需考慮LMWH給藥和麻醉時間間隔UFH用于大面積PE治療治療VTE有效不經過胎盤半衰期短對于圍產期有利哺乳期婦女應用安全有HIT和骨質疏松風險需要密切監(jiān)測抗Xa活性華法林哺乳期婦女應用安全孕期避免應用，透過胎盤造成胎兒出血溶栓用于孕期大范圍PE組織纖溶酶原激活物經過胎盤，但尚無對胎兒不利報道出血風險與妊娠患者相似，但圍產期有其特殊性GCS采用過膝壓力30mmHg~40mmHg用于降低血栓形成風險下腔靜脈濾器用于預產期2周內患大面積近端DVT治療ThromboembolicDiseaseinPregnancyandthePuerperium:AcuteManagement(Green-topGuidelineNo.37b).2015RCOG：

臨床懷疑VTE，應立即開始抗凝RoyalCollegeofObstetriciansandGynaecologists.RCOGThromboembolicDiseaseinPregnancyandthePuerperium:AcuteManagement.2015對于無禁忌癥的孕產婦，若臨床懷疑DVT或PE，應立即開始低分子肝素（LMWH）抗凝治療，直至客觀診斷確認排除VTE（B級推薦）2015RCOG指南建議眾多權威指南推薦首選LMWH治療孕產婦VTE010203042015RCOG指南3推薦妊娠患者初始抗凝治療首選LMWH（B級推薦）2014SOGC指南2對于妊娠VTE患者，LMWH優(yōu)于UFH（A級推薦）2013ACOG指南1對于妊娠患者VTE預防與治療，LMWH優(yōu)于UFH2018PE診治與預防指南4妊娠期間需要充分考慮抗凝藥物對孕婦及胎兒的影響。初始抗凝治療首選皮下注射LMWHACOG.ObstetGynecol.2013Sep;122(3):706-17.RCOGThromboembolicDiseaseinPregnancyandthePuerperium:AcuteManagement.2015ChanWS,etal.JObstetGynaecolCan.2014Jun;36(6)：527-53.中華醫(yī)學會呼吸病學分會肺栓塞與肺血管病學組,等.中華醫(yī)學雜志,2018,98(14)1060-1087.RCOG：英國皇家婦產科醫(yī)師學院；

SOGC：加拿大婦產科醫(yī)生協(xié)會；ACOG：美國婦產科醫(yī)師學會LMWH在妊娠期和圍產期VTE患者的應用時機ThromboembolicDiseaseinPregnancyandthePuerperium:AcuteManagement.Green-topGuidelineNo.37b.April2015.初始治療維持治療圍產期和分娩時產后期妊娠第37周前的急性VTE妊娠第37周后發(fā)生急性近端DVT或PE產后急性VTE起始經體重校正的足劑量LMWH每日一次或兩次繼續(xù)足劑量LMWH轉換為每日兩次停止LMWH分娩開始時或計劃分娩前24小時恢復LMWH陰道分娩后6-12小時或剖宮產后12-24小時考慮改用華法林起始經體重校正的足劑量LMWH每日兩次起始經體重校正的足劑量LMWH每日一次或兩次哺乳期婦女改用華法林經過重疊期直至INR在目標范圍內停止普通肝素計劃分娩前6小時或注射時單純停止普通肝素或降低輸注率恢復普通肝素輸注分娩后4-6小時或當出血緩解時換用LMWH持續(xù)抗凝治療至少3個月，產后至少6周圍產期換用aPTT校正的普通肝素按計劃給藥孕產婦抗凝藥物首要考慮母胎安全性

與其他抗凝藥相比，LMWH優(yōu)勢明顯ThrombosisandEmbolismduringPregnancyandthePuerperium,ReducingtheRisk(Green-topGuidelineNo.37a).不適合肥胖患者獲益不確定，療效遠低于LMWH低劑量阿司匹林不增加骨質疏松風險不增加血小板減少風險無需產后監(jiān)測不通過胎盤LMWH增加骨質疏松風險增加血小板減少風險UFH通過胎盤，對胎兒有潛在風險華法林vsDOACs不推薦用于孕婦和哺乳期婦女孕期使用LMWH對母體和胎兒安全性較好GalambosiPJ,etal.EurJObstetGynecolReprodBiol.2012Aug;163(2):154-9.一項回顧性性、對照、隊列研究，納入648例使用LMWH治療的妊娠患者(LMWH組)與626例未使用LMWH治療的妊娠患者(對照組)；標準預防劑量：依諾肝素40mg/d或達肝素鈉5000IU/d研究顯示，兩組的妊娠并發(fā)癥發(fā)生率均無統(tǒng)計學差異妊娠并發(fā)癥發(fā)生率(%)兩組比較均P＞0.05332019系統(tǒng)評價：達肝素鈉出血風險低，不良事件少34MargaretaHellgrenetal.JObstetGynaecol.20