高尿酸血癥中國專家共識演示文稿

高尿酸血癥中國專家共識演示文稿當(dāng)前1頁，總共36頁。（優(yōu)選）高尿酸血癥中國專家共識當(dāng)前2頁，總共36頁。20世紀(jì)80年代以來，隨著我國人民生活水平的不斷提高，高尿酸血癥（hyperuricemia,HUA）的患病率呈逐年上升趨勢，特別是在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的城市和沿海地區(qū)，HUA患病率達(dá)5%～23.5%，接近西方發(fā)達(dá)國家的水平。HUA與痛風(fēng)之間密不可分，并且是代謝性疾?。ㄌ悄虿?、代謝綜合征、高脂血癥等）、慢性腎病、心血管疾病、腦卒中的獨(dú)立危險因素。當(dāng)前3頁，總共36頁。一、HUA的流行病學(xué)HUA的流行總體呈現(xiàn)逐年升高的趨勢，男性高于女性，且有一定的地區(qū)差異。更重要的是，HUA的患病人群呈現(xiàn)越來越年輕化的趨勢。1998年上海HUA患病率為10.1%；2003年南京HUA患病率為13.3%；2004年廣州HUA患病率高達(dá)21.8%；2009年山東HUA患病率為16.7%，比同地區(qū)2004年明顯增加，而且隨著年齡增長而增高。2010年江蘇農(nóng)村HUA患病率達(dá)12.2%。同期黑龍江、內(nèi)蒙古HUA患病率達(dá)13.7%，且男性高達(dá)21%。2006年寧波男、女性HUA患病年齡分別為43.6±12.9歲和55.7±12.4歲，比1998年的上海調(diào)查結(jié)果中男、女性患病年齡分別提前15歲和10歲。當(dāng)前4頁，總共36頁。HUA的危害HUA與代謝綜合征（metabolicsyndrome,MS）、2型糖尿?。╰ype2diabetesmellitus,T2DM）、高血壓、心血管疾病、慢性腎病、痛風(fēng)等密切相關(guān)，是這些疾病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險因素。當(dāng)前5頁，總共36頁。HUA的危害當(dāng)SUA分別為<360μmol/L,360～414μmol/L,420～474μmol/L,480～534μmol/L,540～594μmol/L和>600μmol/L時，MS的發(fā)生率分別為18.9%，36%，40.8%，59.7%，62%和70.7%，呈顯著正相關(guān)。SUA水平與胰島素抵抗顯著相關(guān)，與體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和腰圍、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）呈負(fù)相關(guān)。當(dāng)前6頁，總共36頁。HUA的危害HUA是T2DM發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險因素，T2DM發(fā)病風(fēng)險隨著SUA水平的升高而增加。普通人群中SUA水平每增加60μmol/L，新發(fā)糖尿病的風(fēng)險增加17%。SUA是高血壓發(fā)病的獨(dú)立危險因素，尿酸與腎動脈性高血壓相關(guān)，尤其是使用利尿劑者。SUA水平每增加60μmol/L，高血壓發(fā)病相對危險增加13%。當(dāng)前7頁，總共36頁。HUA的危害SUA可預(yù)測心血管及全因死亡，是預(yù)測心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險因素。Meta分析結(jié)果顯示，在校正了年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙和高膽固醇血癥因素后，HUA患者的冠心病（CHD）總體發(fā)生風(fēng)險為1.09，HUA患者CHD死亡的風(fēng)險為1.16。SUA每增加60μmol/L，與正常SUA相比，CHD死亡的風(fēng)險增加12%。HUA更是心力衰竭、缺血性卒中發(fā)生及死亡的獨(dú)立危險因素。降低SUA可以顯著改善冠脈血流及擴(kuò)張型心肌病的左室功能，減少高血壓腎病患者心血管及全因死亡的風(fēng)險。當(dāng)前8頁，總共36頁。HUA的危害SUA水平升高可導(dǎo)致急性尿酸性腎病、慢性尿酸性腎病和腎結(jié)石，增加發(fā)生腎功能衰竭的風(fēng)險。而腎功能不全又是痛風(fēng)的重要危險因素。大量研究證實，隨著SUA的增高，慢性腎?。–KD）、糖尿病腎病的患病率顯著增加，而生存率顯著下降，而且，SUA也是急慢性腎功能衰竭發(fā)生及預(yù)后差的強(qiáng)有力的預(yù)測因素。而腎功能不全，eGFR<60ml/min/1.73m2時痛風(fēng)的風(fēng)險急劇增加。降低SUA對腎臟疾病的控制有益。在日本，對于CKD3級以上的患者，常規(guī)治療方案推薦使用降尿酸治療延緩CKD進(jìn)展，預(yù)防心血管事件發(fā)生。當(dāng)前9頁，總共36頁。HUA和痛風(fēng)的關(guān)系HUA是痛風(fēng)發(fā)生的最重要的生化基礎(chǔ)和最直接病因。隨著SUA水平的增高，痛風(fēng)的患病率也逐漸升高，但是大多數(shù)HUA并不發(fā)展為痛風(fēng)，只有尿酸鹽結(jié)晶在機(jī)體組織中沉積造成損害才出現(xiàn)痛風(fēng)；少部分急性期患者，SUA水平也可在正常范圍，因此，HUA不能等同于痛風(fēng)。僅依據(jù)SUA水平既不能確定痛風(fēng)的診斷，也不能排除診斷。一項3年的臨床觀察期間，SUA水平越高，一年后痛風(fēng)的復(fù)發(fā)率也越高，顯示出SUA>360μmol/L與痛風(fēng)發(fā)作的顯著相關(guān)性。將SUA控制在300μmol/L以下更有利于痛風(fēng)石的溶解。當(dāng)前10頁，總共36頁。二、HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn)HUA的定義：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹SUA水平：男性>420μmol/L，女性>360μmol/L。當(dāng)前11頁，總共36頁。分型診斷HUA患者低嘌呤飲食5天后，留取24h尿檢測尿尿酸水平。根據(jù)SUA水平和尿尿酸排泄情況分為以下三型：（一）尿酸排泄不良型：尿酸排泄<0.48mg·kg-1·h-1，尿酸清除率<6.2ml/min。（二）尿酸生成過多型：尿酸排泄>0.51mg·kg-1·h-1，尿酸清除率≥6.2ml/min（三）混合型：尿酸排泄>0.51mg·kg-1·h-1，尿酸清除率<6.2ml/min（注：尿酸清除率(Cua)=尿尿酸*每分鐘尿量/SUA）當(dāng)前12頁，總共36頁。分型診斷考慮到腎功能對尿酸排泄的影響，以肌酐清除（Ccr）校正，根據(jù)Cua/Ccr比值對HUA分型如下：>10%為尿酸生成過多型，<5%為尿酸排泄不良型，5%～10%為混合型。臨床研究結(jié)果顯示，90%的原發(fā)性HUA屬于尿酸排泄不良型。當(dāng)前13頁，總共36頁。三、HUA的篩查和預(yù)防HUA的高危人群包括：高齡、男性、肥胖、一級親屬中有痛風(fēng)史、靜坐的生活方式等。對于高危人群，建議定期進(jìn)行篩查，通過檢測SUA，及早發(fā)現(xiàn)HUA。當(dāng)前14頁，總共36頁。各種危險因素（一）飲食因素：高嘌呤食物如肉類、海鮮、動物內(nèi)臟、濃的肉湯等，飲酒（尤其是啤酒）等均可使SUA水平升高。（二）疾病因素：HUA多與心血管和代謝性疾病伴發(fā)，相互作用，相互影響。因此注意對這些患者進(jìn)行SUA檢測，及早發(fā)現(xiàn)HUA。（三）避免長期使用可能造成尿酸升高的治療伴發(fā)病的藥物：建議經(jīng)過權(quán)衡利弊后去除可能造成尿酸升高的藥物，如噻嗪類及袢利尿劑、煙酸、小劑量阿司匹林等。對于需服用利尿劑且合并HUA的患者，避免應(yīng)用噻嗪類利尿劑。而小劑量阿司匹林（<325mg/d）盡管升高SUA，但作為心血管疾病的防治手段不建議停用。當(dāng)前15頁，總共36頁。四、HUA患者SUA的控制目標(biāo)及干預(yù)治療切點(diǎn)控制目標(biāo)：SUA<360μmol/L（對于有痛風(fēng)發(fā)作的患者，SUA<300μmol/L）。干預(yù)治療切點(diǎn)：SUA高于>420μmol/L（男性），>360μmol/L（女性）。對于HUA合并心血管危險因素和心血管疾病者，應(yīng)同時進(jìn)行生活指導(dǎo)及藥物降尿酸治療，使SUA長期控制在<360μmol/L。對于有痛風(fēng)發(fā)作的患者，則需將SUA長期控制在300μmol/L以下，以防止反復(fù)發(fā)作。對于無心血管危險因素或無心血管伴發(fā)疾病的HUA者，建議仍給予相應(yīng)的干預(yù)方案。當(dāng)前16頁，總共36頁。五、HUA的治療一般治療積極治療與SUA升高相關(guān)的代謝性及心血管危險因素。痛風(fēng)的治療路徑。當(dāng)前17頁，總共36頁。一般治療1.生活方式指導(dǎo)生活方式改變包括：健康飲食、限制煙酒、堅持運(yùn)動和控制體重等。改變生活方式同時也有利于對伴發(fā)癥（例如CHD、肥胖、MS、糖尿病、高脂血癥及高血壓）的管理。積極開展患者醫(yī)學(xué)教育，提高患者防病治病的意識，提高治療依從性。薈萃分析顯示飲食治療大約可以降低10%～18%的SUA[58]或使SUA降低70～90μmol/L。1健康飲食：已有痛風(fēng)、HUA、有代謝性和心血管危險因素及中老年人群，飲食應(yīng)以低嘌呤食物為主，建議見表1。2多飲水，戒煙限酒：每日飲水量保證尿量在每天1500ml以上，最好在每天2000ml以上。同時提倡戒煙，禁啤酒和白酒，紅酒適量。3堅持運(yùn)動，控制體重：每日中等強(qiáng)度運(yùn)動30min以上。肥胖者應(yīng)減體重，使體重控制在正常范圍。當(dāng)前18頁，總共36頁。當(dāng)前19頁，總共36頁。一般治療2.適當(dāng)堿化尿液當(dāng)尿pH6.0以下時，需堿化尿液。尿pH6.2～6.9有利于尿酸鹽結(jié)晶溶解和從尿液排出，但尿pH>7.0易形成草酸鈣及其他類結(jié)石。因此堿化尿液過程中要檢測尿pH。常用藥物：碳酸氫鈉或枸櫞酸氫鉀鈉。當(dāng)前20頁，總共36頁。（二）積極治療與SUA升高相關(guān)的危險因素積極控制肥胖、MS、T2DM、高血壓、高脂血癥、CHD或卒中、慢性腎病等。二甲雙胍、阿托伐他汀、非諾貝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、調(diào)脂、降壓的同時，均有不同程度的降尿酸作用，建議優(yōu)先選擇。當(dāng)前21頁，總共36頁。（三）痛風(fēng)的治療路徑當(dāng)前22頁，總共36頁。（四）HUA治療路徑當(dāng)前23頁，總共36頁。（五）降尿酸藥物的選擇根據(jù)患者的病情及HUA分型，藥物的適應(yīng)證、禁忌證及其注意事項等進(jìn)行藥物的選擇和應(yīng)用。目前臨床常見藥物包含抑制尿酸合成的藥物和增加尿酸排泄的藥物，其代表藥物分別為別嘌呤醇、非布索坦和苯溴馬隆。當(dāng)前24頁，總共36頁。抑制尿酸合成的藥物

——黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）XOI抑制尿酸合成，包括別嘌呤醇及非布索坦。別嘌呤醇及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性（后者能使次黃嘌呤轉(zhuǎn)為黃嘌呤，再使黃嘌呤轉(zhuǎn)變成尿酸），使尿酸生成減少。非布索坦，為非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑。當(dāng)前25頁，總共36頁。別嘌呤醇——作用機(jī)制

結(jié)構(gòu)和嘌呤類似——非選擇性抑制酶活性→影響其他嘌呤及嘧啶代謝。除了抑制黃嘌呤氧化酶（XO）之外，還抑制嘌呤和嘧啶通路的其他酶嘌呤和嘧啶代謝中的其它酶類(如:鳥嘌呤脫氨酶、嘧啶核苷磷酸化酶、嘌呤核苷磷酸化酶等)?！鷮?dǎo)致不良反應(yīng)較多，毒副作用比較大服用該藥的患者中，約有5%的患者不耐受，因為它的毒副作用而終止治療，可能出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、脫發(fā)、腎損害以及致命的過敏性肝壞死。約有2%的病人不良反應(yīng)嚴(yán)重，這其中的20%甚至死亡。只抑制還原型的黃嘌呤氧化酶(XO)→需重復(fù)大劑量給藥維持較高的藥物水平→導(dǎo)致藥物蓄積,從而產(chǎn)生藥物毒性。別嘌呤醇SCHLESINGERN.Drugs,2004,64(21):2399-2416當(dāng)前26頁，總共36頁。起始劑量≤100mg/d，中、重度慢性腎功能不全的患者起始劑量≤50mg/d每周可遞增50～100mg，一日最大量≤600mg肌酐清除率檢查腎功能：-Ccr<60ml/min，推薦劑量為50mg-100mg/d-Ccr<15ml/min，禁用

別嘌呤醇用法常見不良反應(yīng)1、過敏，重度過敏者禁用（遲發(fā)性血管炎，剝脫性皮炎，常致死）2、腎功能不全增加重度過敏的發(fā)生危險，應(yīng)用時應(yīng)注意監(jiān)測。服用期間定期查肝腎功能、血常規(guī)，肝腎功能和血細(xì)胞進(jìn)行性下降停用。嚴(yán)重肝功能不全和明顯血細(xì)胞低下者禁用。3、對于特定的人群，如：韓國裔，同時有3級以上CKD；所有中國漢人、泰國裔，發(fā)生別嘌呤醇相關(guān)的嚴(yán)重過敏性藥疹危險性增高當(dāng)前27頁，總共36頁。輕者：固定性紅斑型、麻疹樣紅斑型、蕁麻疹型、玫瑰糠疹型重者：重癥多形紅斑型（SJS）、大皰性表皮壞死松解型（TEN）、剝脫性皮炎型別嘌呤醇引起的皮疹當(dāng)前28頁，總共36頁。Weneed…服用別嘌呤醇患者中藥疹發(fā)生率1.5%-2%病死率：SJS:5-10%;TEN:30-40%服用別嘌呤醇是導(dǎo)致重癥藥疹的最主要原因潛伏期比較長體內(nèi)代謝慢，老年患者因伴有不同程度的腎損害，該藥在體內(nèi)代謝時間長，易蓄積別嘌呤醇——不良反應(yīng)新型降尿酸藥耐受性更好療效更優(yōu)當(dāng)前29頁，總共36頁。非布司他——作用機(jī)制

對黃嘌呤氧化酶(XO)高度選擇性抑制→不影響其它嘌呤、嘧啶合成和代謝→不良反應(yīng)↓同時抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO)→高效抑制，具有強(qiáng)力降低尿酸的作用；

小劑量即可發(fā)揮較高活性，相對安全?！鷮p中度腎功能不全者安全有效，無需調(diào)整劑量，且耐受性良好→對于不適合于別嘌呤醇治療的患者療效確切，且安全，耐受性良好非布司他不同于別嘌呤醇的、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑當(dāng)前30頁，總共36頁。藥代動力學(xué)

吸收：生物利用度47%。食物不影響其降尿血酸效果。分布：血漿蛋白結(jié)合率99.2％代謝：藥物主要經(jīng)肝臟代謝，代謝為非活性物質(zhì)，對嘌呤或嘧啶分解代謝途徑的酶不敏感半衰期：5～8h

排泄：代謝后的非活性物質(zhì)49%通過腎臟排泄、45%經(jīng)過肝臟排泄，屬于多途徑排泄

當(dāng)前31頁，總共36頁。別嘌呤醇（活性體）活性本體不活性體非布司他（活性體）腎臟尿中排泄糞中排泄尿中排泄腎臟排泄路徑：別嘌呤醇是在肝臟代謝后成為活性產(chǎn)物-羥基嘌呤，只通過腎臟排泄，是單途徑排泄。所以，腎功能不全的患者需要調(diào)整劑量。排泄路徑：非布司他是在肝臟代謝后成為非活動產(chǎn)物，通過膽汁和腎臟排泄，是多途徑排泄。包括糞便和尿，所以輕、中度腎功能不全患者，無需調(diào)整劑量。肝臟肝臟非布司他腎功能不全患者無需調(diào)整劑量當(dāng)前32頁，總共36頁。降尿酸至6.0mg/dl達(dá)標(biāo)率：

苯溴馬隆<30%

別嘌呤醇<50%

非布司他：80%

最新EULAR的痛風(fēng)治療策略：

-源頭上控制血尿酸水平，優(yōu)先單藥治療。

-替換：別嘌呤醇、苯溴馬隆。

-若未達(dá)標(biāo)才考慮聯(lián)合用藥。非布司他

—更強(qiáng)效、更安全、達(dá)標(biāo)率高2.增加尿酸排泄的藥物當(dāng)前33頁，總共36頁。2.增加尿酸排泄的藥物抑制尿酸鹽在腎小管的主動再吸收，增加尿酸鹽的排泄，從而降低血中尿酸鹽的濃度，可緩解或防止尿酸鹽結(jié)晶的生成，減少關(guān)節(jié)的損傷，亦可促進(jìn)已形成的尿酸鹽結(jié)晶的溶解。由于90%以上的HUA為腎臟尿酸排泄減少所致，促尿酸排泄藥適用人群更為廣泛。代表藥物為苯溴馬隆、丙磺舒。在使用這類藥物時要注意多飲水和使用堿化尿液的藥物。此外，在使用此類藥物之前要測定尿尿酸的排出量，如果患