免疫及炎癥相關(guān)信號(hào)通路

免疫與炎癥相關(guān)信號(hào)通路節(jié)B細(xì)胞得分化,漿細(xì)胞生成與急性期反應(yīng)。細(xì)胞因子結(jié)合引起受體得二聚化。這些磷酸化得位點(diǎn)成為帶有SH2結(jié)構(gòu)得Stat蛋白與接頭蛋白得結(jié)合起。受體結(jié)合得Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二聚體,轉(zhuǎn)移進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)節(jié)目得基因得表達(dá)。細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制分子(SOCS)家族得成員通過同號(hào)傳導(dǎo),在下面Jak／Stat使用表格中有這方面得列舉、研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Stat3與Stat5在一些實(shí)體腫瘤中被酪氨酸激酶而不就是Jaks組成性激生成素,G－CSF,這些細(xì)胞因子分別就是用于治療貧血,血小板減少癥與中性粒細(xì)胞減少癥得蛋白質(zhì)類藥物。該途徑也通過干擾素介導(dǎo)信號(hào)通路,干擾素可以用來作為抗病毒與抗增殖劑、研究人員發(fā)現(xiàn),失調(diào)得細(xì)胞因子信號(hào)有助IL前列腺癌與多發(fā)性骨髓瘤得發(fā)生。Jak抑制劑目前正在多發(fā)性骨髓瘤模型中進(jìn)些癌細(xì)胞中,細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)與表皮生長因子受體(EGFR)家族成員之間員已經(jīng)在Jak2假激酶域中發(fā)現(xiàn)一個(gè)特有得體細(xì)胞突變(V617F),這個(gè)突變常常發(fā)生于真性紅細(xì)胞增多癥,原發(fā)性血小板增多癥與骨髓纖維化癥患者。Jak細(xì)胞增殖分化得促紅細(xì)胞生成素(EPO),血小板生成素(TPO)與G－CSF等得受體。而Jak1得功能獲得性體細(xì)胞突變已發(fā)現(xiàn)存在于成人急性淋巴細(xì)胞性白血病當(dāng)中。體細(xì)胞激活突變已經(jīng)證明存在于小兒急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者中。此外,在兒童唐氏綜合癥B—ALL以及小兒唐氏綜合癥患者中已發(fā)現(xiàn)Jak2假激酶域R683(R683G或者deltaIREED)附近得突變、NF—κB/Rel蛋白包括NF-κB2p52/p100,NF-κB1p50/plo5,c-Rel,RelA／p65與RelB、這些蛋白均形成二聚體轉(zhuǎn)錄因子,它們控制得促炎癥因子,LPS,生長因子與抗原受體激活I(lǐng)KK復(fù)合體(包含IKKβ,IKKα是NF—κB被釋放出來?；罨肗F—κB進(jìn)一步被磷酸化激活并轉(zhuǎn)移入核,N態(tài)停留在胞漿中。一些受體得激活,如LTβR,CD40與BR3激活激酶NIK,激活得NIK而后又激活I(lǐng)KKα復(fù)合體,后者對(duì)NF-κB2p100得羧基端氨NF—κB2p52。最后形成具有完整轉(zhuǎn)錄活性得NF—κB2p52／RelB復(fù)合體,轉(zhuǎn)移進(jìn)入細(xì)胞核并起始靶基因轉(zhuǎn)錄、在圖中只列舉了一部分已知得NF－kB三、Toll—likeReceptors(TLRs)PathwayToll樣受體(TLR,Toll－likereceptor)識(shí)別獨(dú)特得病原體相關(guān)得分子特征,在固有性免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵得作用。它們參與組成抗擊入侵病原體現(xiàn)TLR家族得11個(gè)成員,其中TLR1,2,4,5,6定位于細(xì)胞表面,TLR3,7,8,9位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與溶酶體上、TLR通路得信號(hào)傳導(dǎo)從受體得胞內(nèi)TIR結(jié)構(gòu)域(Toll/IL—1receptordomain)與與之結(jié)合同樣含有TIR結(jié)構(gòu)域得接頭蛋白MyD88開始。當(dāng)受到配體得刺激后,MyD88使激酶IRAK(IL-1receptorassociatedkinase)結(jié)合到TLRs上,通過兩個(gè)分子死亡結(jié)構(gòu)域得相互反應(yīng)。IRAK－1被磷酸化而激活,然后與TRAF6結(jié)合,最后導(dǎo)致進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)、這些通路得其她調(diào)控模式包括由RIP1介導(dǎo)得依賴TRIF誘導(dǎo)TRAF6信號(hào)傳導(dǎo)與由ST2L,TRIAD3A,andSOCS1介導(dǎo)得TIRAP下游接頭分子如TIRAP,TRIF與TRAM為特定得TLR形成特異得信號(hào)傳導(dǎo)提供幫助。TRAF3通過自身得降解在MyD88依賴得與TRIF依賴得信號(hào)調(diào)控中發(fā)揮重要得作用,它激活了MyD88依賴得通路,并抑制了TRIF依賴得通路亦然)。B細(xì)胞抗原受體(BCR)由細(xì)胞膜免疫球蛋白分子(mIg)與所結(jié)合得Igα/Igβ(CD79a/CD79b)異質(zhì)二聚體組成。mIg分子結(jié)合抗原后發(fā)生受體聚集,而Igα/Igβ將信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)。受體得聚集很快激活Src激酶家信號(hào)繼而激活復(fù)雜得信號(hào)傳遞級(jí)聯(lián)反應(yīng),其中包括多個(gè)接頭蛋白,激酶,磷酸酶,GTP酶與轉(zhuǎn)錄因子、這將導(dǎo)致細(xì)胞在代謝,基因表達(dá)與細(xì)胞骨架組織等BCR多不同得結(jié)果,括存活,耐受,分化,凋亡,增殖與分化成產(chǎn)生抗體得細(xì)胞或記憶B細(xì)胞。細(xì)胞反應(yīng)得實(shí)際結(jié)果取決于多方面得因素,如細(xì)胞得成熟狀態(tài),抗原性,BCR信FR部分,例如CD45,CD19,CD22,PIR－B,與FcγRIIB1(CD32)。BCR信號(hào)傳導(dǎo)得時(shí)長與強(qiáng)度受BCR內(nèi)化與負(fù)反饋回路得限制,包括那些參與Lyn/CD22/SHP－1通路分子,Cbp/Csk通路分子,SHIP,Cbl,Dok—1,Dok—3,F抗原激活時(shí)需要BCR誘導(dǎo)得細(xì)胞骨架重組、請(qǐng)參考Akt/PKB信號(hào)通路圖、NF-kB信號(hào)通路圖與actin得動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)圖了解關(guān)于這些通路更詳細(xì)得信、、五、TCellReceptorSignalingT細(xì)胞受體(TCR)激活后向幾條決定細(xì)胞命運(yùn)得通路傳遞信號(hào),這些TCR／CD3復(fù)合體胞內(nèi)部分得ITAM結(jié)構(gòu)域得磷酸化,ITAM為免疫受體酪氨酸活化基序(immunoreceptortyrosine—baseactivationmotif),CD45受體酪氨酸磷酸酯酶調(diào)節(jié)Lck與其她Src家族酪氨酸激酶得磷酸化狀態(tài)與活性。ζ—鏈結(jié)合蛋白激酶(Zap-70,ζ－chainassociatedproteinkinase)被召集到TCR/CD3上并被活化,然后它促進(jìn)下游接頭蛋白與支架蛋白得結(jié)合與磷酸化。SLP—76被Zap-70磷酸化后進(jìn)一步促進(jìn)其她分子得結(jié)合,如Vav,接頭蛋白NCK與GADS,還有誘導(dǎo)型T細(xì)胞激酶(ITK,inducibleTcellkinase)。ITK磷酸化磷脂酶Cγ1(PLCγ1,phospholipaseCγ1),后者水解磷脂酰肌醇4,5—二磷酸(PIP2,phosphatidylinositolbisphosphate)生成第二信使二酰甘油(DAG,diacylglycerol)與三磷酸肌醇(I