藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃范例

............（說(shuō)明：本案例的目的是更具體地向申請(qǐng)人說(shuō)明應(yīng)該如何使用RMP模板，部分內(nèi)容被隱去，以字母代替或用■覆蓋，可能會(huì)影響到閱讀者對(duì)文字內(nèi)容的理解）A(商品名)風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃簽名頁(yè)版本版本生效時(shí)間1.0YY年MM月DD日獲批上市時(shí)首次批準(zhǔn)的RMP2.0YY年MM月DD日（說(shuō)明主要修訂理由）3.0YY年MM月DD日（說(shuō)明主要修訂理由）企業(yè)名稱：公司代表：略公司代表聯(lián)系方式：略公司地址：略批準(zhǔn)時(shí)間：20YY年MM月DD日風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃摘要產(chǎn)品信息產(chǎn)品信息商品名（中/英文）A(商品名)活性成分（中/英文）X中國(guó)批準(zhǔn)上市時(shí)間YY年MM月DD中國(guó)獲批適應(yīng)癥■■癌（與說(shuō)明書一致）風(fēng)險(xiǎn)概述重要的已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)1：肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)2：肺炎風(fēng)險(xiǎn)3：QTc間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)4：心動(dòng)過(guò)緩風(fēng)險(xiǎn)5：視覺(jué)障礙重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)1：腎囊腫風(fēng)險(xiǎn)2：水腫風(fēng)險(xiǎn)3：白細(xì)胞減少癥風(fēng)險(xiǎn)4：神經(jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)5：生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)6：光敏感性重要的缺失信息人群1：肝功能損傷患者人群2：腎功能損傷患者人群3：老年患者人群4：兒童患者人群5：妊娠和哺乳婦女和育齡婦女人群6：服用CYP3A抑制劑/誘導(dǎo)劑、P糖蛋白底物，質(zhì)子泵抑制劑或H2拮抗劑的患者人群7：長(zhǎng)期接受治療的患者額外的藥物警戒活動(dòng)活動(dòng)1：肝臟毒性/肺炎/QTc間期延長(zhǎng)/心動(dòng)過(guò)緩/視覺(jué)障礙/肝功能損傷患者/腎功能損傷患者/老年患者/長(zhǎng)期接受治療的患者計(jì)劃實(shí)施一項(xiàng)多國(guó)家批準(zhǔn)后數(shù)據(jù)庫(kù)監(jiān)測(cè)研究（A038）?；顒?dòng)2：QTc間期延長(zhǎng)在A005患者中進(jìn)行的亞組研究活動(dòng)3：QTc間期延長(zhǎng)研究A014.活動(dòng)4：視覺(jué)障礙研究A001，修訂#17活動(dòng)5：肝功能損傷患者研究A012活動(dòng)6：腎功能損傷患者腎功能損傷患者研究（A020）活動(dòng)7：與CYP3A抑制劑，誘導(dǎo)劑，底物，質(zhì)子泵抑制劑或H2拮抗劑間的藥物相互作用研究A001修訂#18活動(dòng)8：與CYP3A抑制劑，誘導(dǎo)劑，底物，質(zhì)子泵抑制劑或H2拮抗劑間的藥物相互作用研究A035上市后有效性研究不適用額外的風(fēng)險(xiǎn)最小化措施措施1：制定患者信息手冊(cè)使患者用藥者了解■■癌和X治療，包括不良藥物反應(yīng)和同X相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。它將解決所有相關(guān)不良藥物反應(yīng)，并著重關(guān)注視覺(jué)障礙和QTc間期延長(zhǎng)。此外還計(jì)劃納入肺炎和肝臟毒性相關(guān)信息。措施2：準(zhǔn)備制定治療指南考慮使其他專職醫(yī)務(wù)人員（例如全科醫(yī)師）了解X治療的相關(guān)方面。 風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃正文1.產(chǎn)品概述中國(guó)注冊(cè)申請(qǐng)獲批時(shí)YY年MM月DD間批準(zhǔn)文號(hào) 略商品名（中/英文） A活性成分（中/英文）X規(guī)格與劑型 膠囊劑:200mg,250mg適應(yīng)癥 ■■癌（與說(shuō)明書一致）推薦劑量X推薦給藥方案為250mg口服，每日兩次，持續(xù)用藥。只要患者能夠從治療中得到臨床獲益就繼續(xù)治療。無(wú)論是否進(jìn)食，都可以服用X。膠囊應(yīng)該被整粒吞服。如果漏服了一劑X，則應(yīng)該在患者記起時(shí)盡快服用，但是在距離下一次給藥時(shí)間不足6小時(shí)的情況下，患者不應(yīng)該服用漏服劑量?；颊卟粦?yīng)該為了彌補(bǔ)漏服劑量而在同一用量用法時(shí)間服用2劑藥物。劑量調(diào)整可能需要根據(jù)個(gè)體安全性和耐受性中斷給藥和/或減少劑量。如果有必要減少劑量，則應(yīng)該根據(jù)個(gè)體安全性和耐受性將X的劑量減少至200mg，每日口服兩次，如果有必要進(jìn)一步降低劑量，則減少到250mg，每日口服一次。是否有條件批準(zhǔn) 不適用全球首次獲批時(shí)間 YY年MM月DD備注 不適用安全性概述安全性概述匯總重重要的已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)1：肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)2：肺炎風(fēng)險(xiǎn)3：QTc間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)4：心動(dòng)過(guò)緩風(fēng)險(xiǎn)5：視覺(jué)障礙重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)1：腎囊腫風(fēng)險(xiǎn)2：水腫風(fēng)險(xiǎn)3：白細(xì)胞減少癥風(fēng)險(xiǎn)4：神經(jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)5：生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)6：光敏感性重要的缺失信息人群1：肝功能損傷患者人群2：腎功能損傷患者人群3：老年患者人群4：兒童患者人群5：妊娠和哺乳婦女和育齡婦女人群6：服用CYP3A抑制劑/誘導(dǎo)劑、P糖蛋白底物，質(zhì)子泵抑制劑或H2拮抗劑的患者人群7：長(zhǎng)期接受治療的患者目標(biāo)適應(yīng)癥流行病學(xué)未見(jiàn)關(guān)于■■癌發(fā)生率的已發(fā)表數(shù)據(jù)。在美國(guó)（US），據(jù)估計(jì)，男性和女性中■■癌的發(fā)生率分別為87.3和55.4/100,000。在歐洲，男性和女性的發(fā)生率分別為83/100,000和46/100,000，提示男性的發(fā)生率略高的趨勢(shì)（在整個(gè)文獻(xiàn)檢索過(guò)程中，均可觀察到這一點(diǎn)）。研究發(fā)現(xiàn)：美國(guó)的白種人以及馬來(lái)西亞的中國(guó)人的■■癌發(fā)生率高于其它種族群體。對(duì)于■■癌的■■癌組織學(xué)亞型，歐洲國(guó)家中，男性和女性的發(fā)生率分別為3.5-26/100,000和1.1-18/100,000，女性的發(fā)生率始終低于男性。盡管文獻(xiàn)中尚無(wú)■■癌的發(fā)生率，但是若干研究報(bào)告了■■癌患者中該突變的流行率。在單項(xiàng)亞洲研究中，一般■■癌患者間，■■突變的流行率為4.9％。在世界■■癌群體中，■■重排率為1.4％-13.5％；流行率估計(jì)值略高可能是由于與■■相關(guān)的關(guān)鍵臨床和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征的預(yù)篩選所致。在■■癌■■癌亞群體中，■■突變流行率為0.45％-18.0％。在一定程度上，該范圍的寬度可能是由于各國(guó)間取樣的差異，以及地區(qū)差異和不同的檢測(cè)方法所致。文獻(xiàn)中未見(jiàn)■■癌群體的存活率估計(jì)值。對(duì)于總體■■癌患者，意大利研究中1年存活估計(jì)值為89％，美國(guó)男性患者和女性患者則分別為51％和60％。比利時(shí)研究報(bào)告粗略2-年存活率大約為30.8％。粗略5年存活率估計(jì)值為15-66％，在■■癌百分?jǐn)?shù)較高的群體中，估計(jì)值較低。在■■癌男性和女性患者中，粗略5年存活估計(jì)值分別為51％和60％，■■男性和女性的存活率中位數(shù)的特點(diǎn)與相同，女性中所觀察到的存活時(shí)間（1.4年）長(zhǎng)于男性（1年）。在涉及幾十年內(nèi)若干歐洲國(guó)家■■患者的大型研究中，在診斷1年后以及對(duì)于患者中的年輕組而言，存活率似乎更好。除了70和以上患者（它們的存活率隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而穩(wěn)步上升），在整個(gè)時(shí)間內(nèi)，這些趨勢(shì)都相對(duì)穩(wěn)定。■■癌的■■癌亞組患者中，存活率似乎低于所有■■癌患者，粗略1年存活率為38.9％-64.9％，■■癌患者的存活率較好?！觥霭┑摹觥霭﹣喗M5年存活率為18％-28％，某些跡象表明這些比率隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。在■■患者中可能會(huì)發(fā)現(xiàn)大量合并癥，如先前浸潤(rùn)性惡性腫瘤、糖尿病、心臟病和健康相關(guān)行為（如吸煙）。對(duì)NationalLibraryofMedicineEntrez-Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了主要文獻(xiàn)和綜述文章（報(bào)告被認(rèn)為與■■相關(guān)的5種常見(jiàn)合并癥的流行率和死亡率：慢性呼吸疾?。ò宰枞苑尾。–OPD）和慢性支氣管炎），外周血管疾?。≒VD），心血管事件（包括心血管死亡，非致命性心肌梗死（MI），非致命性休克和充血性心衰）、糖尿病和人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染）進(jìn)行了檢索。由于■■的流行病學(xué)數(shù)據(jù)非常有限，故將這些檢索拓寬，以包括■■患者。同時(shí)，因?yàn)槲墨I(xiàn)提示多數(shù)■■患者患有■■癌，故也回顧分析了專門報(bào)告■■癌■■癌患者合并的研究。（此處將詳細(xì)檢索結(jié)果略去，申辦方提交正式文件時(shí)應(yīng)包含）無(wú)X暴露時(shí)，■■人群中與11種重要已確認(rèn)和潛在風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的發(fā)生率、流行率和死亡率方面的現(xiàn)有文獻(xiàn)。感興趣的已確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)為肝臟毒性、肺炎、QTc間期延長(zhǎng)、心動(dòng)過(guò)緩和視覺(jué)障礙。感興趣的潛在風(fēng)險(xiǎn)為腎囊腫、白細(xì)胞減少癥、神經(jīng)病變和光敏感性。當(dāng)NationalLibraryofCongressEntrez-Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)中■■突變的■■患者中這些風(fēng)險(xiǎn)的背景流行病學(xué)方面的文獻(xiàn)時(shí)，拓寬文獻(xiàn)檢索以包括所有■■患者。同時(shí)也總結(jié)（如果有）了■■癌患者中這些風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)，因?yàn)槲墨I(xiàn)提示多數(shù)■■患者均存在■■癌。當(dāng)無(wú)法獲得群體研究時(shí)，則對(duì)■■群體隨機(jī)臨床試驗(yàn)（未涉及X）的安慰劑組或治療組也進(jìn)行了回顧分析并予以總結(jié)。由于各個(gè)臨床試驗(yàn)間隨訪事件差異非常低，故不能直接比較研究見(jiàn)的發(fā)生率和死亡率。（此處將詳細(xì)檢索結(jié)果略去，申辦方提交正式文件時(shí)應(yīng)包含）2.3重要的已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)肝臟毒性MedDRA術(shù)語(yǔ)：肝臟相關(guān)的檢驗(yàn)結(jié)果、體征和癥狀（狹義標(biāo)準(zhǔn)化MedDRA查詢?cè)~［SMQ］）膽汁淤積和肝源性黃疸（狹義SMQ）非感染性肝炎（狹義SMQ）肝功能衰竭，肝纖維化和肝硬化以及其他肝功能損害相關(guān)病癥（狹義SMQ）認(rèn)定為重要已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的原因風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制：通過(guò)CYP3A的肝臟代謝是X消除的主要途徑。非臨床數(shù)據(jù)：在大鼠、家犬和猴子中，X給藥長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月，未觀察到肝酶升高（ALT、AST和/或γ-谷氨酰轉(zhuǎn)［GGT］）的組織學(xué)相關(guān)性。在大鼠和家犬中證明了隨X觀察到的肝酶升高具有可逆性。臨床：1、目標(biāo)適應(yīng)癥特征：沒(méi)有報(bào)告非小細(xì)胞肺癌患者中肝臟毒性流行率的研究。在臨床試驗(yàn)中，一般肝臟毒性的發(fā)生率范圍為0％到28.6％，細(xì)胞溶解性肝臟毒性和膽汁淤積性肝臟毒性以及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高的比率也處于此范圍內(nèi)。更大范圍的發(fā)生率范圍可見(jiàn)于堿性磷酸酶升高（0％至53％，1級(jí)毒性的發(fā)生率較高）、轉(zhuǎn)氨酶升高（0％至40％）、膽紅素升高（0％至40％，在一個(gè)單項(xiàng)IV期■■癌的■■聯(lián)合■■試驗(yàn)中的發(fā)生率不同尋常的高，為98.1％）、血清轉(zhuǎn)（0.2） 細(xì)胞溶解性肝炎 0 0 2 0 2（0.3）（0.3）肝損害01（0.2）001（0.2）肝臟毒性00101（0.2）（0.2）高膽紅素血癥1（0.2）0001（0.2）肝臟疾病01（0.2）001（0.2） AE總數(shù) 95（16.2）來(lái)源：表13.6.10.4.2?研究A001和A005中可能兼有肝臟毒性的全因AE的結(jié)果匯總表（數(shù)目［％］）風(fēng)險(xiǎn)已康復(fù)未康復(fù)a總計(jì)肝臟毒性50（8.5）61（10.4）111（18.9）來(lái)源：表13.6.13（a）包括缺失結(jié)果和未知結(jié)果。肺炎肺炎3、識(shí)別和分析相關(guān)危險(xiǎn)因素：未識(shí)別到特殊的風(fēng)險(xiǎn)群體或風(fēng)險(xiǎn)因素?？深A(yù)防性：尚未明了哪些患者在使用X治療期間發(fā)生肝臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。所有患者都應(yīng)該每月測(cè)定一次轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素水平，出現(xiàn)臨床指征時(shí)增加測(cè)定頻率。肝酶升高患者中的X劑量下調(diào)：在3-4級(jí)ALT或AST升高（≤1級(jí)膽紅素）的情況下，中斷X給藥，直到恢復(fù)到≤1級(jí)或基線后再繼續(xù)用藥，200mg，每日兩次。在2-4級(jí)ALT或AST升高且同時(shí)發(fā)生2-4級(jí)總膽紅素升高（無(wú)膽汁淤積或溶血）的情況下，X永久停藥。對(duì)獲益風(fēng)險(xiǎn)/公共衛(wèi)生健康的影響X暴露后，有些患者可能會(huì)發(fā)生顯著性肝功能檢測(cè)結(jié)果（LFT）升高。主要通過(guò)要求永久停藥（患者無(wú)法從X獲益）的頻率以及住院治療和危及生命的或致死性肝臟毒性病例的出現(xiàn)頻率確定X相關(guān)性肝臟毒性對(duì)公眾健康的影響。MedDRA術(shù)語(yǔ)：? 間質(zhì)性肺疾病（狹義和廣義）SMQ認(rèn)定為重要已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的原因風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制：尚未明了肺炎的潛在機(jī)理與X用藥之間是否相關(guān)。非臨床數(shù)據(jù)：在X給藥3個(gè)月的大鼠肺中觀察到泡沫狀巨噬細(xì)胞，歸因?yàn)榱字|(zhì)病。該觀測(cè)結(jié)果具有可逆性，不視為不良結(jié)果。在安全性藥理學(xué)或毒性研究中未識(shí)別到其他呼吸效應(yīng)。臨床：目標(biāo)適應(yīng)癥特征：一項(xiàng)已發(fā)表的流行病學(xué)研究表明，間質(zhì)性肺病的發(fā)生率范圍為每1000人-周1.7到4.5例?；仡櫺跃C述報(bào)告的發(fā)生率估計(jì)值范圍為2.7％至13.3％。4項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中接受安慰劑治療的■■癌患者發(fā)生間質(zhì)性肺病類事件的比率范圍為0.2％至3.0％。在臨床試驗(yàn)中接受化療或放射治療的■■癌患者中，肺炎的發(fā)生率估計(jì)為3.0％至47.0％。發(fā)生率估計(jì)值較高，與放射治療相吻合，3項(xiàng)患者接受放射治療的研究中，肺炎發(fā)生率估計(jì)值分別為23.1％、37.1％和47.0％。另一個(gè)高發(fā)生率估計(jì)值（34.5％）涉及一項(xiàng)只有12例患者的劑量遞增試驗(yàn)。去除這些研究之后，肺炎發(fā)生率降低，估計(jì)范圍為3.0％至15.0％。上述描述性流行病學(xué)研究中估計(jì)的間質(zhì)性肺部疾病類型事件發(fā)生率范圍為2.5％至10.7％。臨床數(shù)據(jù)：研究A001和A005（使用X250mgBID治療的■■患者；N＝588）：按嚴(yán)重程度（CTCAE級(jí)別）給出的兼有肺炎的全因AE數(shù)（％）MedDRAPT 1級(jí) 2級(jí) 3級(jí) 4級(jí) 5級(jí)總計(jì)急性呼吸窘迫綜 0 0 1 1 02（0.3）合征 （0.2）（0.2）細(xì)支氣管炎 1 0 0 0 01（0.2）（0.2）肺炎 1 2 4 2 110（1.7）（0.2）（0.3）（0.7）（0.3）（0.2）放射性肺炎 1 2 0 0 03（0.5）（0.2）（0.3） AE總數(shù) 16（2.7％）來(lái)源：表13.6.10.1.1致死性病例報(bào)告為SAE（病例2010014601，研究A005，PID10211001）按嚴(yán)重程度（CTCAE級(jí)別）給出的可能兼有肺炎的治療相關(guān)性AE的數(shù)目（％）? MedDRA 1級(jí) 2級(jí) 3級(jí) 4級(jí) 5級(jí) 總計(jì)PT 肺炎 1 1 4 2 1 9（0.2）（0.2）（0.7）（0.3）（0.2）（1.5） AE總數(shù) 9（1.5）來(lái)源：表13.6.10.1.2致死性病例報(bào)告為SAE（病例2010014601，研究A005，PID10211001）研究A001和A005中可能兼有肺炎的全因AE結(jié)果匯總表（數(shù)目［％］）風(fēng)險(xiǎn) 已康復(fù) 未康復(fù)a 總計(jì)肺炎 13（2.2） 3（0.5） 16（2.7）來(lái)源：表13.6.13（a）包括缺失結(jié)果和未知結(jié)果。因?yàn)闃颖玖啃?，所以不適用于使用置信區(qū)間。不過(guò)，可能兼有肺炎的治療相關(guān)性AE常見(jiàn)，發(fā)生率為1.5％3、識(shí)別和分析相關(guān)危險(xiǎn)因素：在接受X給藥的患者中，目前沒(méi)有發(fā)生肺炎的任何已知風(fēng)險(xiǎn)群體或風(fēng)險(xiǎn)因素。正在使用X進(jìn)行治療時(shí)可能使肺炎風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)因素包括先前存在的肺病史，既往或合并使用已知具有肺毒性的藥物［抗生素（呋喃妥因，兩性霉素B，米諾環(huán)素）；化療藥物（博萊霉素，氨甲喋呤，環(huán)磷酰胺）；抗心律失常藥（胺碘酮）］、放射治療、免疫抑制導(dǎo)致肺炎（細(xì)菌，病毒，真菌，或原生動(dòng)物）、過(guò)敏性肺病易感人群、自身免疫性疾病（全身性紅斑狼瘡，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等）、職業(yè)性暴露（煙霧，灰塵，硅氧烷，石棉）以及其他因素。此外，潛在惡性腫瘤，特別是淋巴管轉(zhuǎn)移瘤，也可能增加肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，額外混淆診斷可預(yù)防性：沒(méi)有可以減少X相關(guān)性肺炎的發(fā)病率或降低嚴(yán)重程度的任何已知預(yù)防措施。同時(shí)也不能預(yù)測(cè)哪些患者可能發(fā)展為肺炎，無(wú)論是否伴有發(fā)熱，迅速識(shí)別新的或加重咳嗽、缺氧癥、呼吸困難都可能最大限度地降低肺炎的嚴(yán)重程度。在說(shuō)明書的【注意事項(xiàng)】一節(jié)提到了肺炎。被診斷為肺炎，但不能歸因■■癌進(jìn)展、其他肺部疾病感染或輻射效應(yīng)的患者應(yīng)該永久停用X。對(duì)獲益風(fēng)險(xiǎn)/公共衛(wèi)生健康的影響使用X治療的患者可能會(huì)發(fā)生肺炎。認(rèn)為潛在的公眾健康影響微乎其微。QTc間期延長(zhǎng)MedDRA術(shù)語(yǔ)：扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速/QT間期延長(zhǎng)（狹義和廣義）SMQ認(rèn)定為重要已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的原因風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制：X抑制hERG鉀電流，IC20和IC50分別為0.3μM（135ng/mL）和1.1μM495ng/mL）。這個(gè)藥物除了對(duì)hERG鉀通道有作用之外，還已經(jīng)知道了它是一種鈣離子通道拮抗劑，表明X是一種混和離子通道阻滯劑。非臨床數(shù)據(jù)：臨床前毒理學(xué)表明使用X可能會(huì)導(dǎo)致心率減少、血壓下降和心肌收縮力下降，以及左心室舒張末壓（LVEDP）降低。對(duì)心電圖（ECG）參數(shù)可能的影響為PR、QRS和QT間期增加。臨床：目標(biāo)適應(yīng)癥特征：■■患者中QTc間期延長(zhǎng)的流行率沒(méi)有公開發(fā)表的資料。已經(jīng)發(fā)表的臨床試驗(yàn)資料顯示接受化療和/或凡德他尼治療的■■患者中QTc間期延長(zhǎng)的發(fā)生率為8.1％到39.6％。臨床數(shù)據(jù)：研究A001和A005（使用X250mgBID治療的■■患者；N=588）：按嚴(yán)重程度（CTCAE級(jí)別）給出的可能兼有QTc間期延長(zhǎng)的全因AE數(shù)（％）MedDRAPT 1級(jí) 2級(jí) 3級(jí)合計(jì)暈厥 3 1 12 16（0.5）（0.2）（2.0）（2.7）心電圖QT間期延長(zhǎng) 4 3 3 10（0.7）（0.5）（0.5）（1.7） AE合計(jì) 26（4.4）來(lái)源：表13.6.10.2.1按嚴(yán)重程度（CTCAE級(jí)別）給出的可能兼有QTc間期延長(zhǎng)的與治療相關(guān)性AE數(shù)（％）MedDRAPT 1級(jí) 2級(jí) 3級(jí)合計(jì)心電圖QT間期延長(zhǎng) 3 3 2 8（0.5）（0.5）（0.3）（1.4）暈厥 0 0 3 3（0.5）（0.5） AE合計(jì) 11（1.9）來(lái)源：表13.6.10.2.2在研究A001和A005中伴有QTc間期延長(zhǎng)的全因AE的結(jié)果總結(jié)（人數(shù)［％］） 風(fēng)險(xiǎn) 已康復(fù) 未康復(fù)a 合計(jì)QTc間期延長(zhǎng)24（4.1）2（0.3）26（4.4）來(lái)源:表13.6.13（a）包括缺失結(jié)果和未知結(jié)果因?yàn)闃颖玖啃?，所以置信區(qū)間不適用。然而，治療相關(guān)性AE伴有可能的QTc間期延長(zhǎng)很常見(jiàn)，發(fā)生率為1.9％。3、識(shí)別和分析相關(guān)危險(xiǎn)因素：未識(shí)別出特定的使患者易于發(fā)生有癥狀的QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)因素。但是，因?yàn)檠帩舛群蚎Tc間期延長(zhǎng)之間有相關(guān)關(guān)系，所以有可能體重較輕的患者比體重較重的患者的QTc增加更多。這是否也增加了有癥狀的QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)仍不清楚?；谝阎腝Tc間期延長(zhǎng)的一般風(fēng)險(xiǎn)因素，用X治療時(shí)，可能伴隨著發(fā)生QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)增加的患者因素包括已經(jīng)存在的一些病癥，如長(zhǎng)QT綜合癥、心率失常史、電解質(zhì)紊亂、心臟局部缺血和同時(shí)使用了可能導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的藥物。可預(yù)防性：在使用了X后哪些患者發(fā)生有癥狀的QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)增加仍不清楚。沒(méi)有特定的預(yù)防措施來(lái)降低用X治療的患者的QTc間期延長(zhǎng)的發(fā)生率或減緩QTc間期延長(zhǎng)的嚴(yán)重程度，然而，一旦出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)，可減少給藥劑量。因此，應(yīng)當(dāng)考慮在治療中定期監(jiān)測(cè)心電圖和電解質(zhì)（鈣、鎂、鉀）。一旦出現(xiàn)3級(jí)QTc間期延長(zhǎng)，應(yīng)停止使用X，直到恢復(fù)至小于等于1級(jí)，或恢復(fù)到基線。然后可以再開始治療，劑量為200mg，口服，每日兩次（如果復(fù)發(fā)，將劑量進(jìn)一步減至250mg每日一次）。一旦出現(xiàn)四級(jí)QTc間期延長(zhǎng)，應(yīng)永久停止使用X。對(duì)獲益風(fēng)險(xiǎn)/公共衛(wèi)生健康的影響在使用X后，一些患者會(huì)出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)。QTc間期延長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重心律失常（扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速），這會(huì)導(dǎo)致死亡。（％）MedDRAPT 1級(jí) 2級(jí) 3級(jí) 合計(jì)心動(dòng)過(guò)緩 11 2 13（1.9）（0.3） （2.2）竇性心動(dòng)過(guò)緩 7 0 7 （1.2） （1.2） AE合計(jì) 20（3.4）來(lái)源：表13.6120.3.2?在研究A001和A005中伴有心動(dòng)過(guò)緩的全因AE的結(jié)果總結(jié)（人數(shù)［％］）風(fēng)險(xiǎn) 已康復(fù) 未康復(fù)a 合計(jì)心動(dòng)過(guò)緩 11（1.9）13（2.2）24（4.1）來(lái)源：表13.6.13（a）包括缺失結(jié)果和未知結(jié)果因?yàn)闃颖玖啃。灾眯艆^(qū)間不適用。然而，治療相關(guān)性AE伴有可能的心動(dòng)過(guò)緩很常見(jiàn)，發(fā)生率為3.4％。3、識(shí)別和分析相關(guān)危險(xiǎn)因素：未識(shí)別出特定的使患者易于發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩的風(fēng)險(xiǎn)群體或風(fēng)險(xiǎn)因素。但是，先前有過(guò)心動(dòng)過(guò)緩、竇房結(jié)功能障礙、房室傳導(dǎo)障礙、以及同期使用了影響心率的藥物如β-受體阻滯劑都會(huì)增加心動(dòng)過(guò)緩的風(fēng)險(xiǎn)。可預(yù)防性：在使用了X后哪些患者發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩的風(fēng)險(xiǎn)增加仍不清楚。沒(méi)有預(yù)防措施來(lái)降低用心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率或減緩其嚴(yán)重程度。心動(dòng)過(guò)緩?fù)ǔＪ菦](méi)有癥狀的。如果診斷出有癥狀的心動(dòng)過(guò)緩，應(yīng)中止使用X，或減少用量，或不再使用，并根據(jù)護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)采取適當(dāng)?shù)墓芾泶胧?。這些措施可能包括調(diào)整合并用藥的劑量。對(duì)獲益風(fēng)險(xiǎn)/公共衛(wèi)生健康的影響對(duì)于用X治療的患者的潛在的對(duì)公共健康的影響仍未知，但是很可能是非常有限的。使用X后，一些患者也許會(huì)出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩；但是，有癥狀的心動(dòng)過(guò)緩很可能隱含著一個(gè)相對(duì)罕見(jiàn)的事件。視覺(jué)視覺(jué)障礙MedDRA術(shù)語(yǔ):?視網(wǎng)膜疾病（窄和寬）SMQPT編碼10013036：復(fù)視PT編碼10019099：目暈PT編碼10008795：色視癥認(rèn)定為重要已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的原因風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制：尚不明確。非臨床數(shù)據(jù)：在大鼠中進(jìn)行的一項(xiàng)暗適應(yīng)研究中對(duì)于視網(wǎng)膜功能的影響進(jìn)行了觀察。顯示出在暗適應(yīng)中有一個(gè)延期；但是，達(dá)到暗適應(yīng)的能力不受影響。臨床：目標(biāo)適應(yīng)癥特征：服用X后出現(xiàn)視覺(jué)障礙風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)群體或風(fēng)險(xiǎn)因素仍未知。一般視覺(jué)障礙的發(fā)生率為0％到38％，較低級(jí)別的視覺(jué)障礙的發(fā)生率較高。在一個(gè)II期試驗(yàn)的34名化療患者中，所有治療方式下，1/2級(jí)視力模糊的發(fā)生率為5％到38％，1/2級(jí)視覺(jué)障礙的發(fā)生率為5％到31％，復(fù)視的發(fā)生率為0％到10％。在一個(gè)III期試驗(yàn)的367名化療患者中，所有治療方式下，所有級(jí)別的視覺(jué)障礙的發(fā)生率為1％（2/187）到2％（4/181）。臨床數(shù)據(jù)：研究A001和A005（使用X250mgBID治療的■■患者；N＝588）:?按嚴(yán)重程度（CTCAE級(jí)別）給出的可能兼有視覺(jué)障礙的全因SAE數(shù)（％）MedDRAPT 1級(jí) 2級(jí) 3級(jí) 合計(jì)視力損害 237（40.3）3（0.5） 1 241（0.2）（41.0）光幻視 52（8.8）1（0.2） 0 53（9.0）視覺(jué)模糊 23（3.9）7（1.2） 0 30（5.1）復(fù)視 8（1.4）1（0.2） 0 9（1.5）視野缺損 6（1.0） 0 0 6（1.0）玻璃體漂浮物17（2.9） 0 0 17（2.9）眼障礙 5（0.9）1（0.2） 1 7（1.2）（0.2）眼出血1（0.2）001（0.2）目暈1（0.2）001（0.2）畏光8（1.4）008（1.4）黃斑病1（0.2）001（0.2）視網(wǎng)膜病癥1（0.2）001（0.2）視網(wǎng)膜出血2（0.3）002（0.3）視網(wǎng)膜水腫1（0.2）001（0.2）視敏度降低2（0.3）002（0.3）玻璃體脫離4（0.7）004（0.7） SAE合計(jì) 341對(duì)獲益風(fēng)險(xiǎn)/公共衛(wèi)生健康的影響用X治療的大部分患者在給藥后都會(huì)出現(xiàn)輕度的通常為一過(guò)性的視覺(jué)癥狀。對(duì)X導(dǎo)致的視覺(jué)癥狀仍未完全描述其特征，但是它們通常被描述為視覺(jué)影響的陰影或“條紋”，伴有光環(huán)境的變化。對(duì)公共健康的潛在影響未明確說(shuō)明，但是因?yàn)檫@些癥狀不嚴(yán)重且持續(xù)時(shí)間也不長(zhǎng)，所以影響是有限的。出現(xiàn)視覺(jué)缺陷的患者會(huì)影響安全駕駛或操作機(jī)器能力，在不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)應(yīng)注意。2.4重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)腎囊腫MedDRA術(shù)語(yǔ)：PT編碼10038351：腎膿腫PT編碼10038423：腎囊腫PT編碼10038425：腎囊腫切除PT編碼10059846：腎囊腫出血PT編碼10058596：腎囊腫感染PT編碼10049814：腎囊腫破裂認(rèn)定為重要已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的原因風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制：有幾個(gè)因素與腎囊腫的發(fā)展有關(guān)。在一個(gè)細(xì)胞培養(yǎng)模型中，環(huán)磷酸腺苷（cAMP）在表皮生長(zhǎng)因子存在的條件下顯示出有促進(jìn)囊腫擴(kuò)大的作用（Neufeld，1992）。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）也起到了突出的作用。HGF參與了多種生物過(guò)程，如發(fā)育、組織再生和腫瘤進(jìn)展。HGF為一種已知的有絲分裂原，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和黑色素細(xì)胞起作用（Matsumoto，1992）。HGF為分泌的HGF前體經(jīng)HGF活化劑（HGF-A）活化的產(chǎn)物。HGF-A主要但不是唯一在肝臟中生成，以一個(gè)無(wú)活性的酶原形式在血液中循環(huán)。在組織受損和炎癥的情況下，做為應(yīng)答，這種酶原可以被凝血酶活化。在腎臟中，HGF在間充質(zhì)細(xì)胞、腎小球系膜和間質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，而HGF酪氨酸蛋白激酶受體（c-Met）在非間充質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，如那些腎小管上皮細(xì)胞。HGF和c-Met的表達(dá)可以介導(dǎo)培養(yǎng)的上皮細(xì)胞中的內(nèi)腔形成（Tsarfaty，2002），且HGF和c-Met的共同表達(dá)可引起間葉細(xì)胞到上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化（Tsubouchi，1992）。Horie，1994發(fā)現(xiàn)HGF存在于腎囊腫中，濃度約為血液中發(fā)現(xiàn)量的近10倍，推測(cè)HGF和c-Met的錯(cuò)亂表達(dá)與管狀囊性上皮細(xì)胞中的去分化作用和極性消失有關(guān)。而且，他們認(rèn)為在囊腫中升高的HGF濃度與HGF和c-Met在囊腫壁內(nèi)的共同表達(dá)這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)提示自身內(nèi)分泌機(jī)制促進(jìn)了囊腫形成?；谒鼈兊陌l(fā)現(xiàn)，Horie1994提出在HGF/c-Met的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的藥物介入可為腎囊腫的治療提供新的治療方法。Konda2004發(fā)現(xiàn)患有獲得性腎囊腫疾病（ARCD）的患者中腎小管細(xì)胞和囊性上皮細(xì)胞中HGF和c-Met的表達(dá)增加。發(fā)現(xiàn)HGFmRNA和蛋白以及c-Met蛋白在ARCD相關(guān)的RCC中非腫瘤和腎細(xì)胞癌（RCC）區(qū)表達(dá)上調(diào)。他們推斷HGF/c-Met通路也許不只促進(jìn)管狀增生和囊腫形成，而且也促進(jìn)了腫瘤轉(zhuǎn)化和RCC發(fā)展?？磥?lái)在腎臟中HGF-A的活性被兩種類型的HGF活化劑抑制劑（HAI-1和HAI-2）從生理學(xué)方面縮減了，這兩種抑制劑是在腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的（Yamauchi，2004）。在切除了的RCC組織中，觀察到了HAI表達(dá)減少，相對(duì)于正常的腎臟中的水平而言，這提示HGF前體活化可以在RCC組織中被增強(qiáng)。這些發(fā)現(xiàn)具有潛在的意義，因?yàn)閺?fù)合性腎囊腫可與包括多室囊性RCC（MCRCC）在內(nèi)的RCC相關(guān)，而MCRCC代表了RCC的一種亞型，特征為缺少一個(gè)顯著的固體組分的多室囊性腫塊，如一個(gè)可擴(kuò)張的結(jié)節(jié)，并有規(guī)則的薄囊壁和隔膜。MCRCC通常很少診斷出且只占RCC病例的一小部分（1-3％），并顯示出較低的進(jìn)行性（Aubert2005；Nassir2002）。在用X治療中觀察到了可溶性c-Met呈現(xiàn)劑量依賴性增加，所描述的促進(jìn)囊腫形成的潛在因素與用X治療的患者中囊腫形成的病理機(jī)理的精確的相關(guān)性仍不清楚。非臨床數(shù)據(jù)：不適用臨床：1、目標(biāo)適應(yīng)癥特征：在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中沒(méi)有關(guān)于■■的■■患者發(fā)生腎囊腫或復(fù)合性腎囊腫的發(fā)生率或流行率的資料。在研究A001（85），A005（134），和A■■■07（53）的患者中進(jìn)行的一個(gè)內(nèi)部的放射學(xué)回顧顯示各種腎囊腫（單純性和復(fù)合性）的基線發(fā)生率為26％，復(fù)合性腎囊腫的發(fā)生率為4％。很可能先前患有腎囊腫的患者在使用X時(shí)發(fā)生新的（或增大的）腎囊腫的風(fēng)險(xiǎn)增加。在入組A001和A005的患者中，先前患有腎囊腫的患者有57人，其中13人（23％）出現(xiàn)了單純性或復(fù)合性囊腫，或兩者并存，而在先前未患有腎囊腫的162名患者中，14人（9％）出現(xiàn)上述情況?？深A(yù)防性：在使用了X治療的患者腎囊腫的發(fā)展如何預(yù)防仍不清楚。對(duì)獲益風(fēng)險(xiǎn)/公共衛(wèi)生健康的影響用X治療的患者中的腎囊腫的發(fā)展未顯示有顯著的公共健康影響。水腫MedDRA術(shù)語(yǔ)：? 血管性水腫（廣義和狹義）SMQ認(rèn)定為重要已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的原因風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制：尚未確定X相關(guān)水腫的發(fā)生機(jī)制，盡管其看似c-Met抑制劑的類效應(yīng)（Sharma，2011）。由于缺乏與心功能不全或損傷相關(guān)的不良事件報(bào)告，水腫似乎與心功能的惡化不相關(guān)。非臨床數(shù)據(jù)：不適用臨床：目標(biāo)適應(yīng)癥特征：在流行病學(xué)研究中，■■患者中水腫的發(fā)生率范圍為3％至15％（Eguia，2011；Chang，2010；Schallier，2010；Thomas，2004）。在一項(xiàng)涉及■■、MDM或其他實(shí)體瘤（Eugia，2011）患者的研究中，水腫發(fā)生率的估計(jì)值較高（13％至15％），在僅涉及■■患者的三項(xiàng)研究中（Chang，2010；Schallier，2010；Thomas，2004）較低（3％至8％）。接受安慰劑治療的■■患者中，任何等級(jí)外周水腫事件的發(fā)生率為6％，在一項(xiàng)隨機(jī)化3期試驗(yàn)中3或4級(jí)事件的發(fā)生率為1％（Thatcher，2005）。臨床數(shù)據(jù)：研究A001和A005（使用X250mgBID治療的■■患者；N＝588）：（（0.2）內(nèi)臟水腫001（0.2）1（0.2）喘鳴1（0.2）1（0.2）02（0.3）SAE總計(jì)153（26.0％）來(lái)源：表13.6.10.10.2?研究A001和A005中符合水腫的全因SAE的結(jié)果總結(jié)（數(shù)量［％］）風(fēng)險(xiǎn)已康復(fù)未康復(fù)總計(jì)水腫69（11.7）146（24.8）215（36.6）來(lái)源：表13.6.13（a）包括缺失結(jié)果和未知結(jié)果由于樣本規(guī)模較小，不適用置信區(qū)間。然而，與可能水腫一致的治療相關(guān)性AE非常常見(jiàn)，發(fā)生頻率為26.0％。3、識(shí)別和分析相關(guān)危險(xiǎn)因素：未識(shí)別可能造成患者發(fā)生與X治療相關(guān)水腫的特定風(fēng)險(xiǎn)群體或風(fēng)險(xiǎn)因素。可預(yù)防性：尚不明確如何預(yù)防X治療的患者發(fā)生水腫。對(duì)獲益風(fēng)險(xiǎn)/公共衛(wèi)生健康的影響X治療的患者中，似乎不存在發(fā)生水腫導(dǎo)致的顯著公眾健康影響，因?yàn)榇蟛糠质录膰?yán)重程度為1和2級(jí)。白細(xì)胞減少癥MedDRA術(shù)語(yǔ)：? 造血白細(xì)胞減少（狹義和廣義）SMQ認(rèn)定為重要已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的原因風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制：尚不明了與X相關(guān)的白細(xì)胞減少癥潛在機(jī)理，但可能與X的c-Met/HGFR活性相關(guān)。非臨床數(shù)據(jù)：動(dòng)物中，骨髓可被確定為目標(biāo)器官；對(duì)大鼠和猴子給藥X的毒性研究中，可觀察到細(xì)胞過(guò)少。在犬中，可觀察到總白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和外周嗜酸性細(xì)胞升高；紅細(xì)胞計(jì)（1.9） 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低2（0.3）1（0.2）003（0.5）中性白細(xì)胞計(jì)數(shù)降2（0.3）3（0.5）3（0.5）08（1.4）低 SAE總計(jì) 71（12.1）來(lái)源：表13.6.10.6.2?研究A001和A005中符合白細(xì)胞減少癥的全因SAE結(jié)果總結(jié)（數(shù)量［％］） 風(fēng)險(xiǎn) 已康復(fù) 未康復(fù) 總計(jì) 白細(xì)胞減少癥 39（6.6）41（7.0） 80（13.6）來(lái)源：表13.6.13（a）包括缺失結(jié)果和未知結(jié)果由于樣本規(guī)模較小，不適用置信區(qū)間。然而，與白細(xì)胞減少癥一致的治療相關(guān)性AE非常常見(jiàn)，發(fā)生率為12.1％。3、識(shí)別和分析相關(guān)危險(xiǎn)因素：大體上，男性的發(fā)生率趨向于高于女性（Naito，2008）。然而，在一項(xiàng)接受化療的日本■■患者的回顧性調(diào)查中，女性中重度白細(xì)胞減少癥比男性更常見(jiàn)（Yamamoto，2008）。未識(shí)別■■患者中白細(xì)胞減少癥的其他風(fēng)險(xiǎn)因素；然而，在一些病例中，疾病轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的廣泛骨髓浸潤(rùn)起到了一定作用?？深A(yù)防性：在X治療期間，尚不明了哪些患者發(fā)生白細(xì)胞減少癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。在臨床試驗(yàn)期間，每個(gè)療程開始時(shí)進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，然而，尚未確定檢測(cè)的最佳頻率，且根據(jù)單個(gè)患者的情況可能存在差別。發(fā)生白細(xì)胞減少癥或其他血液學(xué)毒性的患者中，應(yīng)中斷、減少或終止X給藥，并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理提供適當(dāng)?shù)奶幚怼?duì)于3級(jí)白細(xì)胞減少癥，應(yīng)停止X給藥直到已康復(fù)至2級(jí)，然后以相同的給藥方案繼續(xù)給藥。對(duì)于4級(jí)白細(xì)胞減少癥，停止給藥直到已康復(fù)至2級(jí)，然后可以在每日兩次200mg的水平繼續(xù)給藥。如果4級(jí)白細(xì)胞減少癥復(fù)發(fā)，應(yīng)停止給藥直到已康復(fù)至2級(jí)，然后以每日兩次250mg的水平繼續(xù)給藥。如果此外再次復(fù)發(fā)4級(jí)白細(xì)胞減少癥，必須永久終止X給藥。對(duì)獲益風(fēng)險(xiǎn)/公共衛(wèi)生健康的影響在對(duì)X暴露后，一些患者可能出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥。根據(jù)單個(gè)患者出現(xiàn)的白細(xì)胞減少癥，似乎不存在顯著的公眾健康影響；然而，在出現(xiàn)發(fā)熱性嗜中性白細(xì)胞減少癥時(shí)，可能有必要住院治療。神經(jīng)病變MedDRA術(shù)語(yǔ)：外周神經(jīng)病變（狹義和廣義）SMQPT編碼10020568：感覺(jué)過(guò)敏認(rèn)定為重要已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的原因風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制：尚不明了X治療的患者中神經(jīng)病變的潛在機(jī)理。觀察到的神經(jīng)病變，性質(zhì)上大部分為外周性。在大鼠組織分布研究中，腦和脊髓中［14C］PF-02341066-衍生的放射性低于量化限（＜45ngeq/g組織），表明藥物衍生的放射性未穿透血腦障礙。X同時(shí)還是P-糖蛋白，一種血腦屏障外流載體的底物。這些數(shù)據(jù)表明，X不太可能穿過(guò)人類的血腦屏障（BBB）。X（每日兩次250mg［BID］）治療的■■癌患者中CSF/血漿比值的病例報(bào)告，顯示XCSF/血漿比值為0.0026。這正好低于在人類血漿中（fu＝0.093）的游離部分（fu），表明X的BBB穿透性較差（Costa等，2011）。文獻(xiàn)報(bào)告顯示，P-糖蛋白存在于在CSF的正面，且作為外流底物進(jìn)入CSF中（Redzic，2011；Doran等，2005；Lin，2008）。因此，預(yù)期X的細(xì)胞外腦濃度，甚至低于觀察到的較低CSF濃度。非臨床數(shù)據(jù)：在大鼠組織分布研究中，腦和脊髓中［14C］PF-02341066-衍生的放射性低于量化限（＜45ngeq/g組織），表明藥物衍生的放射性未穿透血腦障礙。臨床：目標(biāo)適應(yīng)癥特征：在一項(xiàng)在227名日本■■患者中進(jìn)行的回顧性研究中，男性的0、1和2級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為55.1％、43.5％和1.4％，女性為58.8％、40.0％和1.2％。詳細(xì)的文獻(xiàn)摘要和參考文獻(xiàn)參見(jiàn)第1.7節(jié)。不存在關(guān)于■■患者中神經(jīng)病變流行率的已發(fā)表數(shù)據(jù)。臨床數(shù)據(jù)：研究A001和A005（使用X250mgBID治療的■■患者；N＝588）：?按嚴(yán)重程度（CTCAE級(jí)別）給出的兼有神經(jīng)病變的全因SAE數(shù)（％） MedDRAPT 1級(jí) 2級(jí) 3級(jí) 總計(jì)外周神經(jīng)病變 11（1.9）8（1.4）1（0.2）20（3.4）（（a）包含缺失和不詳?shù)慕Y(jié)果.由于樣本規(guī)模太小，不適用置信區(qū)間。然而，兼有神經(jīng)病變的治療相關(guān)性AE常見(jiàn)，頻率為9.9％。3、識(shí)別和分析相關(guān)危險(xiǎn)因素：尚不明了X治療的患者中神經(jīng)病變的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素?？深A(yù)防性：尚不明了X治療期間哪些患者發(fā)生神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)增加。不存在已知預(yù)防措施。對(duì)獲益風(fēng)險(xiǎn)/公共衛(wèi)生健康的影響在對(duì)X暴露后，一些患者可能出現(xiàn)神經(jīng)病變。未知X治療患者的潛在公眾健康影響。生殖毒性生殖毒性MedDRA術(shù)語(yǔ)：?妊娠終止和流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)（狹義SMQ），?生育疾?。íM義和廣義）SMQ，?PT：母乳喂養(yǎng)期間暴露、經(jīng)由父親暴露、經(jīng)由精子暴露、妊娠期間胎兒暴露、時(shí)間不明確的胎兒暴露、妊娠前母體暴露、妊娠期間母體暴露認(rèn)定為重要已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的原因風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制：尚不明了任何生殖毒性或生育力損害的潛在機(jī)理。非臨床數(shù)據(jù)：在非臨床毒性研究中，可觀察到重復(fù)給藥對(duì)生殖器官的影響。然而，未進(jìn)行生育力研究和早期胚胎發(fā)育研究，尚不明了任何生殖毒性或生育力損害的潛在機(jī)理。臨床：1、目標(biāo)適應(yīng)癥特征：不存在■■患者中生殖毒性發(fā)生率的已發(fā)表數(shù)據(jù)。2、臨床數(shù)據(jù)：研究A001和A005（使用X250mgBID治療的■■患者；N＝588）：光敏感光敏感性MedDRA術(shù)語(yǔ)：（（a）包括缺失結(jié)果和未知結(jié)果。由于樣本規(guī)模較小，不適用置信區(qū)間。然而，可能兼有光敏感性的治療相關(guān)性AE頻率較低，為0.2％。3、識(shí)別和分析相關(guān)危險(xiǎn)因素：尚不明了X治療患者的潛在光敏感性風(fēng)險(xiǎn)因素。可預(yù)防性：避免日光暴露可減少光敏感性的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)獲益風(fēng)險(xiǎn)/公共衛(wèi)生健康的影響根據(jù)截至目前觀察到的較低數(shù)量和較低嚴(yán)重程度的病例，光敏感性不產(chǎn)生任何可估計(jì)的公眾健康影響。2.5重要的缺失信息肝功能損傷患者尚未在肝功能損傷患者中對(duì)X進(jìn)行研究。進(jìn)行臨床研究時(shí)排除了天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）＞2.5倍正常值上限（ULN），或者如果存在潛在的惡性腫瘤，則＞5.0倍ULN或總膽紅素＞1.5倍ULN的患者。肝功能損傷患者應(yīng)慎用X治療。腎功能損傷患者尚未在腎功能損傷患者或進(jìn)行血液透析的患者中研究X。臨床研究排除了血清肌酐＞2倍ULN的患者。老年人群在588例藥物暴露量為X250mgBID的■■患者中，只有83人（14.1％）≥65歲。在老年患者中的經(jīng)驗(yàn)有限，與非老年人群相比，目前在老年人群中沒(méi)有任何證據(jù)表明安全性特征存在實(shí)質(zhì)性差異。兒科人群尚未建立X在兒科患者中的安全性和有效性。兒童腫瘤協(xié)作組（COG）申辦的1期/2期研究（ADVL0912）正在復(fù)發(fā)性或難治性實(shí)體瘤和間變性大細(xì)胞淋巴瘤兒科患者中進(jìn)行。孕婦和哺乳期婦女妊娠基于非臨床研究，給孕婦用藥時(shí)，X可能會(huì)對(duì)胎兒造成傷害。尚無(wú)使用X在孕婦中展開的充分且良好對(duì)照的研究。應(yīng)該建議育齡婦女在接受X用藥期間避免懷孕。如果在懷孕期間使用這種藥物，或者如果患者在接受這種藥物的期間懷孕，那么應(yīng)該告知患者這對(duì)胎兒具有潛在危害。在治療過(guò)程中以及治療結(jié)束后至少90天內(nèi)，應(yīng)該使用適當(dāng)?shù)姆椒ū茉?。所有肺癌死亡病例中婦女約占四分之一。2011年，歐洲■■人群中育齡婦女的潛在X暴露量估計(jì)值約為1,709。2011年后，估計(jì)每年可能有585例患有■■癌的育齡婦女有可能使用X進(jìn)行治療。哺乳尚未明確X及其代謝產(chǎn)物是否在人乳中排泄。因?yàn)樵S多藥物通常都在人乳中排泄，并且由于X暴露有可能對(duì)哺乳期嬰兒造成嚴(yán)重不良反應(yīng)，所以應(yīng)該決定是否終止哺乳或終止用藥，同時(shí)須考慮藥物對(duì)母親的重要性。CYP3A抑制劑/誘導(dǎo)劑、P糖蛋白底物、質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑服用CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑、P糖蛋白底物、質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑的患者中，X的用藥經(jīng)驗(yàn)有限。正在進(jìn)行或計(jì)劃進(jìn)行研究以獲取這方面的遺失信息，包括研究A001第18次修訂版，目的是探討CYP3A抑制劑和誘導(dǎo)劑對(duì)X多劑量藥代動(dòng)力學(xué)的影響，研究A035的目的是探討質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑對(duì)X藥代動(dòng)力學(xué)的影響使用X進(jìn)行長(zhǎng)期治療的患者使用X進(jìn)行長(zhǎng)期治療的經(jīng)驗(yàn)有限。對(duì)正在進(jìn)行的以及已完成的研究項(xiàng)目繼續(xù)進(jìn)行評(píng)價(jià)將會(huì)增加對(duì)X潛在長(zhǎng)期治療效應(yīng)的了解。預(yù)測(cè)上市后存在超適應(yīng)癥使用的其他人群存在未批準(zhǔn)癌癥適應(yīng)癥的患者（表現(xiàn)為■■和對(duì)其它治療無(wú)應(yīng)答）或許可給與X以試圖治療癌癥。具有生物學(xué)理由或科學(xué)證據(jù)支持X的可能超適應(yīng)癥使用的其它腫瘤類型包括■■，而不是X靶標(biāo)■■部位改變（■■除外），如■■和■■。已經(jīng)報(bào)告初步抗腫瘤活性的其它■■腫瘤包括炎性肌纖維母細(xì)胞瘤，間變性大細(xì)胞淋巴瘤和擴(kuò)展大B-細(xì)胞瘤。公開發(fā)表文獻(xiàn)中報(bào)告的其它■■腫瘤包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤和炎性乳腺癌。除■■以外的X靶標(biāo)的■■腫瘤部位改變（已經(jīng)報(bào)告對(duì)其的初步抗腫瘤活性）包括■■，■■，以及■■。公開發(fā)表文獻(xiàn)中報(bào)告的其它■■腫瘤包括■■■■■■■■。所有這些癌癥亞型的發(fā)生率低，且■■和■■診斷試驗(yàn)并不廣泛存在。因此，預(yù)計(jì)X用于治療非■■患者的風(fēng)險(xiǎn)低。申請(qǐng)單位無(wú)任何理由相信其他癌癥類型存在顯著不同的風(fēng)險(xiǎn)特征，或必須采用專門的風(fēng)險(xiǎn)最小化活動(dòng)。兒科使用目前僅限于研究中-啟動(dòng)的研究中，包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤（IMT）和間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）。由于兒科患者中的經(jīng)驗(yàn)非常有限，故X不太可能用于超適應(yīng)癥兒科情形。2.6需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)的風(fēng)險(xiǎn)將進(jìn)一步開展研究對(duì)重要的已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)（肝臟毒性、肺炎、QTc間期延長(zhǎng)和心動(dòng)過(guò)緩）進(jìn)行真實(shí)世界研究；將在肝功能損傷、腎功能損傷、老年患者、長(zhǎng)時(shí)間接受治療和兒童患者中開展臨床研究（干預(yù)性或非干預(yù)性）以補(bǔ)充重要缺失信息；將開展臨床研究對(duì)合并使用CYP3A抑制劑/誘導(dǎo)劑、質(zhì)子泵抑制劑或H2拮抗劑對(duì)X的影響開展研究。藥物警戒活動(dòng)3.1常規(guī)藥物警戒活動(dòng)常規(guī)藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)是WorldwideSafetyStrategy（WSS）SafetySurveillanceandRiskManagement（SSRM）部門的職責(zé)。在■■中，風(fēng)險(xiǎn)管理的定義為全面主動(dòng)地利用基于科學(xué)的方法學(xué)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行鑒定、評(píng)估、溝通并使其最小化，以建立并維持產(chǎn)品在患者中良好的獲益/風(fēng)險(xiǎn)特征。風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)定義由SSRM的SafetyRiskLeads、及其領(lǐng)導(dǎo)的RiskManagementCommittees和安全性評(píng)估委員會(huì)負(fù)責(zé)定義和協(xié)調(diào)。RMC為產(chǎn)品安全管理團(tuán)隊(duì)，是一個(gè)跨職能的產(chǎn)品委員會(huì)，負(fù)責(zé)制定和保證旨在對(duì)■■產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行鑒定、評(píng)估、溝通和最小化的策略的執(zhí)行。RMC是一個(gè)跨部門團(tuán)隊(duì)，通常在藥物研發(fā)2b階段為各候選藥物而設(shè)立，并保持至上市產(chǎn)品成熟。之后，在產(chǎn)品生命周期中，由SSRMSafetyRiskLeads及其領(lǐng)導(dǎo)下的安全性評(píng)估委員會(huì)繼續(xù)對(duì)成熟產(chǎn)品安全進(jìn)行管理。RMC成員，通常包括安全利益相關(guān)者及其他部門的代表，可能依產(chǎn)品生命周期階段而改變。RMC為進(jìn)行中風(fēng)險(xiǎn)管理策略的分享/討論，和安全性問(wèn)題的預(yù)測(cè)、分析和答復(fù)提供論壇。此委員會(huì)負(fù)責(zé)所有風(fēng)險(xiǎn)討論文檔的準(zhǔn)備，尤其是RMP及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和降低策略（REMS）文檔。以下也屬于RMC的職責(zé)：通過(guò)安全性數(shù)據(jù)定期審查（包括來(lái)自臨床試驗(yàn)、自發(fā)報(bào)告、文獻(xiàn)和其他相關(guān)渠道的數(shù)據(jù)），對(duì)潛在安全性信號(hào)進(jìn)行評(píng)估。通過(guò)新的流程和工具（例如數(shù)據(jù)捕獲助手）的連續(xù)開發(fā)提高藥物警戒效率，以確保安全性監(jiān)督和風(fēng)險(xiǎn)管理的持續(xù)改善。為定期（例如定期安全性更新報(bào)告［PSUR］）或臨時(shí)實(shí)施的安全性審查/分析提供風(fēng)險(xiǎn)管理。對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行監(jiān)督：所有在RMP和REMS做出的承諾均已執(zhí)行，對(duì)這些活動(dòng)的結(jié)局進(jìn)行了正確的評(píng)估，和在必要情況下，RMP/REMS文檔的修訂已于上市后生效。RMC不可或缺的一個(gè)部門為CoreWorkingGroups（CWG），可能為特定活動(dòng)（例如上市后監(jiān)督數(shù)據(jù)、臨床研究數(shù)據(jù)的審查和評(píng)估、流行病學(xué)活動(dòng)、標(biāo)簽問(wèn)題的考慮或?qū)ΡO(jiān)管部門質(zhì)詢的答復(fù)）的管理而設(shè)立。每個(gè)RMCCWG都是一個(gè)跨職能的團(tuán)隊(duì)，通常由醫(yī)療、藥品安全、風(fēng)險(xiǎn)管理方面的關(guān)鍵人員組成，負(fù)責(zé)藥品的安全。RMC和RMCCWG是對(duì)潛在信號(hào)進(jìn)行審查和做出決定以對(duì)符合信號(hào)標(biāo)準(zhǔn)的不良事件進(jìn)行針對(duì)性分析和審查的主要論壇。RMC的活動(dòng)和決策記錄于它們的會(huì)議記錄中。用于藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的工具包括早期預(yù)警安全數(shù)據(jù)庫(kù)，■■分析和統(tǒng)計(jì)工具（■■），產(chǎn)品專用數(shù)據(jù)捕獲工具，定期安全性報(bào)告和定期計(jì)劃標(biāo)簽審查。這些資源為目前申請(qǐng)人使用的安全數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)存儲(chǔ)、檢索和分析能力提供了補(bǔ)充。這些資源包括：確保不間斷積極及時(shí)地對(duì)不良事件報(bào)告進(jìn)行采集、處理、隨訪和分析，與遵循安全安全標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）為最基礎(chǔ)水平的藥物警戒。這些措施反映了應(yīng)用于所有產(chǎn)品和報(bào)告不良事件的常規(guī)安全性監(jiān)測(cè)。強(qiáng)制性研發(fā)階段安全性更新報(bào)告（DSUR），定期報(bào)告（PR），PSUR，IND年度報(bào)告（INDAR）和計(jì)劃定期產(chǎn)品審查。對(duì)于X任何指定醫(yī)學(xué)事件（DME）報(bào)告，將對(duì)安全數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行定期審查。DME為預(yù)先定義的認(rèn)為有臨床重要性和通常同藥物使用相關(guān)的醫(yī)學(xué)事件。此外，對(duì)于產(chǎn)品特異性針對(duì)性醫(yī)學(xué)事件（TME，對(duì)X有重要性的事件），將對(duì)安全數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行定期審查。對(duì)X的安全性特征進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)，包括信號(hào)檢測(cè)、安全性審查、標(biāo)簽更新和對(duì)監(jiān)管機(jī)構(gòu)提出潛在安全性問(wèn)題的答復(fù)。對(duì)涉及X潛在安全性信號(hào)的全球出版醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)進(jìn)行定期審查。需要時(shí)召集適當(dāng)?shù)膶＜医M為潛在的安全性信號(hào)評(píng)估提供指南。以及時(shí)的方式，對(duì)產(chǎn)品標(biāo)識(shí)文檔中的安全性信息進(jìn)行更新。在適當(dāng)時(shí)候提供標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)信息信函解決經(jīng)常提出的問(wèn)題。評(píng)估和報(bào)告時(shí)間表每年準(zhǔn)備DSUR和INDAR。PSUR的周期性以歐盟藥品管理法9A卷為依據(jù)。在適當(dāng)情況下，申請(qǐng)人將同監(jiān)管機(jī)構(gòu)商榷以對(duì)值得關(guān)注的相關(guān)事件進(jìn)行討論。3.2額外的藥物警戒活動(dòng)3.2.1計(jì)劃中/正在進(jìn)行的額外藥物警戒活動(dòng)額外藥物警戒額外藥物警戒活動(dòng)名稱實(shí)施目的和必要性實(shí)施計(jì)劃關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)完成日期條件性批準(zhǔn)要求的強(qiáng)制性額外的藥物警戒活動(dòng)不適用不適用不適用不適用監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求的強(qiáng)制性額外的藥物警戒活動(dòng)不適用不適用不適用不適用申辦方承諾/計(jì)劃開展的其他上市后藥物警戒活動(dòng)計(jì)劃實(shí)施一項(xiàng)多國(guó)家批準(zhǔn)后數(shù)據(jù)庫(kù)監(jiān)測(cè)研究（A038）對(duì)真實(shí)條件下接受X治療的患者中的肝臟毒性/肺炎/QTc間期延長(zhǎng)/心動(dòng)過(guò)緩/視覺(jué)障礙/肝功能損傷患者/腎功能損傷患者/老年患者/長(zhǎng)期安全性進(jìn)行研究。遞交CSR2018年第二季度作為研究A007（參與者為研究A005中符合參與條件的患者）的一部分，一項(xiàng)QTc亞組研究正在進(jìn)行中繼續(xù)對(duì)X的總體安全性進(jìn)行監(jiān)測(cè)。收集關(guān)于QTc間期延長(zhǎng)頻率和嚴(yán)重程度的相關(guān)信息，尤其對(duì)于癥狀性QTc間期延長(zhǎng)。確定高危人群。遞交A005/A007心電圖亞組研究的CSR2014年第二季度研究A■■■14一項(xiàng)3期間、隨機(jī)、開放標(biāo)簽研究，對(duì)存在■■基因位點(diǎn)相關(guān)轉(zhuǎn)位或易位事件的既往未經(jīng)治療的■■癌患者中X相對(duì)于■■或■■的有效性和安全性進(jìn)行研究。遞交CSR，包括ECG數(shù)據(jù)2016年第二季度研究研究A001，修訂#17視覺(jué)障礙■■■（一種■■選擇性酪氨酸激酶抑制劑）1期安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究，晚期癌癥患者經(jīng)口給藥。遞交CSR2014年第二季度研究A012一項(xiàng)1期研究，對(duì)肝功能損傷關(guān)于X在晚期癌癥患者中的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性影響進(jìn)行評(píng)估。遞交CSR2014年第一季度研究A020一項(xiàng)1期、單劑量、平行分組研究，對(duì)X（■■■）在腎功能損傷受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評(píng)估。遞交CSR2012年10月研究A001，修訂#18■■■（一種■■選擇性酪氨酸激酶抑制劑）1期安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究，晚期癌癥患者經(jīng)口給藥（CYP3A抑制劑和誘導(dǎo)劑）。遞交CSR2015年第三季度研究A035一項(xiàng)1期、單劑量給藥、隨機(jī)、交叉研究，對(duì)健康志愿者中埃索美拉唑關(guān)于X藥代動(dòng)力學(xué)的影響（質(zhì)子泵抑制劑或H2拮抗劑）進(jìn)行估計(jì)。遞交CSR2013年第三季度2.2已完成/終止的額外藥物警戒活動(dòng)不適用上市后有效性研究計(jì)劃不適用風(fēng)險(xiǎn)最小化措施5.1常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)最小化措施常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)最小化措施適用于所有藥物，包括產(chǎn)品包裝、產(chǎn)品說(shuō)明書等。常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)最小化措施根據(jù)所針對(duì)的風(fēng)險(xiǎn)列表說(shuō)明：風(fēng)險(xiǎn)名稱常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)最小化措施預(yù)計(jì)說(shuō)明書對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)最小化已足夠。X禁用于重度肝功能損傷患者（參見(jiàn)【用法用量】、【禁忌】肝臟毒性及【注意事項(xiàng)】）。在治療前兩個(gè)月，應(yīng)每月兩次對(duì)肝功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)，包括ALT、AST和總膽汁酸，之后每月一次和在有臨床指征時(shí)進(jìn)行，對(duì)于2級(jí)、3級(jí)或4級(jí)增高患者，重復(fù)檢測(cè)頻率更高。對(duì)于出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶增高的患者，可參見(jiàn)【用法用量】。預(yù)計(jì)說(shuō)明書對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)最小化已足夠。在臨床試驗(yàn)中，X已同重度、威脅生命或致死性治療相關(guān)肺炎建立期相關(guān)性，在研究A001和A005中，其頻率為4/386肺炎（1.0％）。所有病例均發(fā)生于開始治療后兩個(gè)月內(nèi)。出現(xiàn)提示肺炎肺部癥狀的患者應(yīng)接受監(jiān)測(cè)。如果疑似肺炎應(yīng)停止X治療。在診斷為治療相關(guān)肺炎患者中，應(yīng)排除其他肺炎病因并永久性停止X治療（參見(jiàn)【用法用量】及【注意事項(xiàng)】）。已觀察到QTc間期延長(zhǎng)。對(duì)于有QTc間期延長(zhǎng)病史或有易感性的QTc間期患者，或正在服用已知可使QT間期延長(zhǎng)藥物的患者，使用X須延長(zhǎng)謹(jǐn)慎