單室模型-血管外給藥

單室模型——血管外給藥第1頁/共103頁血管外給藥途徑包括:

口服、肌內(nèi)注射或皮下注射，透皮給藥，粘膜給藥等。

第2頁/共103頁與血管內(nèi)給藥相比，血管外給藥特點：①給藥后，藥物在體內(nèi)存在一個吸收過程

②藥物逐漸進入血液循環(huán)，不像靜脈給藥時，藥物直接進入血液循環(huán)。第3頁/共103頁1.模型的建立血管外給藥后，藥物的吸收和消除常用一級過程描述，即藥物以一級速度過程吸收進入體內(nèi)，然后以一級速度過程從體內(nèi)消除，這種模型稱之為一級吸收模型，如下圖所示。一、血藥濃度第4頁/共103頁上圖中,X0是給藥劑量；F為吸收率；Xa為吸收部位的藥量；ka為一級吸收速度常數(shù)；X為體內(nèi)藥量；k為一級消除速度常數(shù)。XaX0kaFXk單室模型血管外給藥示意圖第5頁/共103頁2.血藥濃度與時間的關(guān)系在血管外給藥的一級吸收模型中，吸收部位藥物的變化速度與吸收部位的藥量成正比，用微分方程表示為：（2-3-1）第6頁/共103頁體內(nèi)藥物的變化速度dX／dt應(yīng)等于吸收速度與消除速度之差，即：（2-3-2）第7頁/共103頁兩次拉氏變換得：（2-3-3）（2-3-4）第8頁/共103頁由上式解出代入（2-3-3）式第9頁/共103頁上式應(yīng)用拉氏變換表，得到體內(nèi)藥量與時間的雙指數(shù)方程如下：（2-3-5）第10頁/共103頁上式表示單室模型血管外給藥體內(nèi)藥量X與時間t的關(guān)系式。由于血管外給藥，吸收不一定很充分，所以習(xí)慣上在給藥劑量X0項前加上“吸收系數(shù)F”（0≤F≤l），表示吸收占劑量的分數(shù)值，即吸收率，或稱其為“生物利用度”。則上式變成：第11頁/共103頁上式兩端除以藥物的表觀分布容積V得：（2-3-6）（2-3-7）單室模型血管外途徑給藥，體內(nèi)藥物濃度C與時間t的關(guān)系第12頁/共103頁上式表示單室模型血管外途徑給藥，體內(nèi)藥物濃度C與時間t的關(guān)系。當(dāng)某藥的藥動學(xué)參數(shù)為ka，k，V及F時可通過（2-3-6）式、（2-3-7）式計算出任何時間體內(nèi)藥量或血藥濃度，以便進行臨床血藥濃度的監(jiān)測及其給藥方案的調(diào)整。第13頁/共103頁例十：已知某單室模型藥物口服的生物利用度為70%，ka=0.8h-1,V=10L,k=0.07h-1,如口服劑量為200mg，試求服藥后3小時的血藥濃度是多少？如該藥物在體內(nèi)的最低有效血藥濃度為8μg/ml，問第二次服藥在什么時間比較合適？第14頁/共103頁解：（1）將題中已知條件代入（2-3-7），得第15頁/共103頁（2）在臨床用藥時，一般情況下，為達到有效治療目的，需維持體內(nèi)血藥濃度始終高于最低有效濃度，因此第二次給藥最好在血藥濃度降至8ug/ml之前?，F(xiàn)在需求第一次服藥后血藥濃度降至8ug/ml時所需的時間，這是一個已知濃度C,反過來求t值的問題，即：第16頁/共103頁上式是一個超越方程，只能尋求近似解。由于當(dāng)t取適當(dāng)大的值時,，因此，上式中可以忽略不計，則上式可以簡化為：第17頁/共103頁第18頁/共103頁上式取對數(shù)，得則：第19頁/共103頁

因此第二次給藥最遲應(yīng)于首次給藥后約9h服用。實際上，為保證藥效可適當(dāng)提前，如間隔在8～8.5h服第二劑藥較為合理。第20頁/共103頁從（2-3-7）式可以看出，單室模型血管外途徑給藥，藥物按一級速度吸收進入體內(nèi)時，血藥濃度-時間關(guān)系為單峰曲線，如下圖所示。第21頁/共103頁第22頁/共103頁（1）達峰時間（tmax）和達峰濃度（Cmax）在上面曲線中，一般將峰左邊稱為吸收相，此時吸收速度大于消除速度，曲線呈上升狀態(tài)，主要體現(xiàn)藥物的吸收情況；峰右邊稱為吸收后相（即消除相），此時的吸收速度一般小于消除速度。3、達峰時間、峰濃度與曲線下面積第23頁/共103頁因此曲線在一定程度上反映了藥物的消除情況。在到達峰頂?shù)囊凰查g，吸收速度恰好等于消除速度，其峰值就是峰濃度(Cmax)，這個時間稱為達峰時(tmax)。這兩個參數(shù)可通過建立數(shù)學(xué)關(guān)系式進行估算。第24頁/共103頁展開（2-3-7）式，得：（2-3-8）對時間取微分第25頁/共103頁由于血藥濃度在(tmax)時達到最大血藥濃度(Cmax)，dC／dt=0，所以第26頁/共103頁簡化，得：（2-3-9）兩邊取對數(shù)（2-3-10）tmax由ka和k決定第27頁/共103頁從上式看出：對于某一給定的藥物，ka↑，到達最大血藥濃度的時間↓。將tmax代替（2-3-7）式中的t，可以得最大血藥濃度：（2-3-11）第28頁/共103頁代入（2-3-11）得Cmax與X0成正比（2-3-12）第29頁/共103頁藥物制劑的達峰時和峰濃度能夠反映制劑中藥物吸收的速度和程度。如果口服固體制劑在胃腸道中能很快崩解和較快地被吸收，則達峰時間短，峰濃度高。書上列了一些藥物的達峰時間，一起來看下P202第30頁/共103頁(2)血藥濃度－時間曲線下面積(AUC)AUC是血藥濃度-時間曲線的又一個重要參數(shù)，求算方法與靜脈注射給藥時相同，對式（2-3-8）從時間為零至無窮大間作定積分：(2-3-13)第31頁/共103頁AUC也可由實驗數(shù)據(jù)用梯形法求得：(2-3-14)第32頁/共103頁例十一已知大鼠口服蒿苯脂的ka=1.905h-1,k=0.182h-1,V=4.25L,F=0.80,

如口服劑量為150mg,試計算tmax、Cmax及AUC。第33頁/共103頁第34頁/共103頁※4、殘數(shù)法求k和ka殘數(shù)法是藥物動力學(xué)中把一條曲線分解成若干指數(shù)成分的一種常用方法，該法又稱羽毛法、削去法或剩余法等。第35頁/共103頁在單室模型或雙室模型中應(yīng)用均較普遍?？傊?，凡是血藥濃度曲線由多項指數(shù)式表示時，均可用殘數(shù)法逐個求出各指數(shù)項的參數(shù)。在此結(jié)合單室模型血管外給藥途徑介紹如下：第36頁/共103頁由（2-3-7）假設(shè)ka＞k,若t充分大時，e-kat→0，則上式簡化為：第37頁/共103頁此式描述血藥濃度－時間曲線的吸收后相（即此時吸收已不再存在），兩端取對數(shù)，得：(2-3-15)（2-3-16）第38頁/共103頁以血藥濃度對時間作圖得二項指數(shù)曲線，其尾端為一條直線，直線的斜率為該直線外推至零時間的截距為第39頁/共103頁第40頁/共103頁從直線的斜率能求出k值。若F、V已知，從截距中可繼續(xù)求出ka。一般情況下，F(xiàn)、V是未知的，此時可應(yīng)用殘數(shù)法求出吸收速度常數(shù)ka。方法如下：基本思路：消滅k第41頁/共103頁移項取對數(shù)設(shè)轉(zhuǎn)化為第42頁/共103頁式中，Cr為殘數(shù)濃度，以lgCr對t作圖，得到第二條直線，稱為“殘數(shù)線”直線的斜率為截距為看圖（2-3-17）（2-3-16）第43頁/共103頁分析一下Cr值，根鋸(2-3-15）式，可以看出

為t時間后段直線相（即外椎線）上的數(shù)值，而C為t時間實測的血藥濃度值，它們的差值即為殘數(shù)值．殘數(shù)法的名稱由此而來。設(shè)第44頁/共103頁因此，在“血藥濃度-時間”半對數(shù)圖上，可以很方便地求出各個殘數(shù)值。①將血藥濃度半對數(shù)曲線尾端的直線部分外推至與縱軸相交②用外推線上血藥濃度值減去吸收相中同一時間上的實測濃度，得到一系列殘數(shù)濃度值，即Cr值③然后同一半對數(shù)坐標中．以lgCr-t作圖．得到另一條直線，即殘數(shù)線，從該直線的斜率即可求出Ka值。第45頁/共103頁殘數(shù)法操作步驟：1.作lgC-t圖2.用消除相（曲線尾端）幾個點作直線求k3.將直線外推得外推線，求吸收項各時間（實測濃度）C1、C2、C3…在外線相應(yīng)處的外推濃度C1外、C2外、C3外…4.外推濃度-實測濃度=殘數(shù)濃度（Cr）5.作lgCr-t圖得殘數(shù)線，從殘數(shù)線的斜率求出ka第46頁/共103頁例十二口服某單室模型藥物100mg的溶液劑后，測得各時間點的血藥濃度如下，試求該藥的k、t1/2及ka、t1/2(a)值。時間(h)0.51.02.04.08.012.018.024.036.048.072.0血藥濃度（μg/ml）5.369.9517.1825.7829.7826.6319.4013.265.882.560.49第47頁/共103頁時間（h）血藥濃度C（μg/ml）尾端直線相外推線的濃度C’（μg/ml）殘數(shù)濃度Cr（μg/ml）0.55.3665.4860.121.09.9563.2853.332.017.1859.1041.924.025.7851.5525.778.029.7839.229.4412.026.6329.843.2118.019.4024.013.2636.05.8848.02.5672.00.49解：根據(jù)各時間的血藥濃度數(shù)據(jù)如下表：第48頁/共103頁在半對數(shù)坐標上，以血藥濃度C對時間t作圖，尾端為一直線，斜率為-0.02968，所以-k/2.303=-0.02968k=-0.02968×(-2.303)=0.0683(h-1)由此得到

t1/2=0.693/k=0.693/0.0683=10.15(h)第49頁/共103頁然后將尾段直線外推并與縱軸相交，可以得到前段時間(1.0,2.0,…,12.0h)的外推濃度C`(表中第3列)，將外推濃度C`減去相應(yīng)時間的血藥濃度C，得到殘數(shù)濃度Cr(表中第4列)。以殘數(shù)濃度Cr的對數(shù)對時間t作圖得殘數(shù)線，殘數(shù)線斜率為-0.1103。第50頁/共103頁故-ka/2.303=-0.1103,ka=-01103×(-2.303)=0.254(h-1)吸收相半衰期t1/2(a)=0.693/ka=0.693/0.254=2.728(h)第51頁/共103頁殘數(shù)法操作步驟：1.作lgC-t圖2.用消除相（曲線尾端）幾個點作直線求k3.將直線外推得外推線，求吸收項各時間（實測濃度）C1、C2、C3…在外線相應(yīng)處的外推濃度C1外、C2外、C3外…4.外推濃度-實測濃度=殘數(shù)濃度（Cr）5.作lgCr-t圖得殘數(shù)線，從殘數(shù)線的斜率求出ka（起始的幾個濃度）第52頁/共103頁若采用線性回歸法，先作散點圖．確定對這些點進行回歸處理，得出尾端直線的回歸方程后，根據(jù)斜率求出k與t1/2。將吸收相各時間t1，t2，t3……代入回歸方程能求出外推濃度，然后按上述同樣方法求出殘數(shù)濃度和ka。第53頁/共103頁需要注意的是應(yīng)用殘數(shù)法，必須是在ka＞＞k的倩況下，這符合大多數(shù)藥物。因為一般藥物制劑的吸收半衰期[t1/2(a)]總是短于消除半衰期（t1/2)但緩釋劑型除外若出現(xiàn)k＞ka的情況，通過殘數(shù)法先求的是ka，作殘數(shù)線法得出的是k。第54頁/共103頁應(yīng)用殘數(shù)法的條件：①必須在吸收相內(nèi)多次取樣，一般不少于3點②ka＞＞k③取樣時間t充分長第55頁/共103頁※5、Wagner-Nelson法求ka第56頁/共103頁※5、Wagner-Nelson法求ka殘數(shù)法求吸收速度常數(shù)ka必須在藥－時曲線上能擬合某一合適模型才可用，如不能以適當(dāng)模型擬合，則用Wagner－Nelson法較為有利，因為此法與吸收模型無關(guān)，不管吸收常數(shù)是一級還是零級均適用。？W-N法是求算吸收速度常數(shù)的一個經(jīng)典方法。第57頁/共103頁由于吸收進入全身循環(huán)的藥量XA

，等于給藥后任意時間的體內(nèi)藥量X及在該時間消除累積量XE之和。因此XA=X+XE對時間t微分藥物在體內(nèi)的消除符合一級速度過程，則有：X=VC代入（2-3-18）第58頁/共103頁自時間0至t積分得Ct為t時血藥濃度為時間0-t的血藥濃度-時間曲線下面積自時間0至∞積分得

為完全被吸收的藥量為血藥濃度-時間曲線下的總面積（2-3-19）（2-3-20）第59頁/共103頁上式描述了一定時間被吸收藥物累積量與完全被吸收藥量之間的關(guān)系。（2-3-21）分別將上式右側(cè)式子進行整理，最終目標：整理成只含ka的式子第60頁/共103頁第61頁/共103頁第62頁/共103頁移項第63頁/共103頁兩邊乘100取對數(shù)，得（2-3-22）為待吸收分數(shù)第64頁/共103頁采用W－N法求算參數(shù)時，要注意如下幾點:①本法只適用于單室模型藥物，對于雙室模型藥物要采用L-R法②本法不僅適用于一級吸收，也適用于零級吸收（例如恒速靜脈滴注）第65頁/共103頁Wagner-Nelson法操作步驟：Cn為最后一點的血藥濃度tn為最后一點取樣時間①以lgC-t作圖得曲線，從后半段直線的斜率求k②做C-t圖，用梯形法求③用乘k求出④按梯形法或以下式計算※第66頁/共103頁⑤應(yīng)用方程，求出吸收分數(shù)⑥以對t作圖，從直線斜率求ka第67頁/共103頁例十三單劑量口服某藥物，測得各時間的血藥濃度，如下表所示，用Wagner-Nelson求吸收速率常數(shù)。第68頁/共103頁T(h)C(μg/ml)00100128.2414.120.9829.2273.91246.3151.403.5649.8755.47357.33103.227.1564.4842.42463.48163.6211.3474.8233.18566.29228.5115.8482.1326.66765.90360.7025.0090.9018.821058.60574.4537.9496.5413.791543.51802.7255.6399.1411.472031.14899.3568.5699.7010.97503.911515.10105.00108.912.741000.121615.85111.98112.200.00第69頁/共103頁解:(1)lgC-t作圖得曲線，從后端直線斜率求出k值斜率=-0.03k=-2.303×(-0.03)=0.06931(h-1)(2)作C-t圖，用梯形法求，和以及 ,有關(guān)數(shù)據(jù)列于上表中(3)以對t作圖，對前面吸收相五組數(shù)據(jù)進行回歸，得回歸方程：所以ka=-0.1108×2.303=0.2553

(h-1)第70頁/共103頁（了解）6、滯后時間（lagtime）有些口服制劑，服用后往往要經(jīng)過一段時間才能吸收，滯后時間是指給藥開始至血液中開始出現(xiàn)藥物的那段時間，常用t0或Tlag表示。藥物的吸收時間要進行校正。吸收時間＝取樣時間－滯后時間（t0）第71頁/共103頁考慮滯后時間，單室模型血管外給藥t時間的血藥濃度公式可改寫成：滯后時間的求法有圖解法、參數(shù)計算法及拋物線等方法。第72頁/共103頁(1)圖解法：在血藥濃度與時間的曲線尾段直線的外推線與殘數(shù)線的交點引垂直于橫坐標的直線，則與橫坐標的交點即為t0。第73頁/共103頁（2）參數(shù)計算法：此法原理與圖解法相同。因為曲線消除相的直線方程為：殘數(shù)線的方程為：在兩線的交點：第74頁/共103頁則整理并簡化得：如已知k,ka,C0,A0,則t0可求出。第75頁/共103頁第76頁/共103頁第77頁/共103頁第78頁/共103頁第79頁/共103頁第80頁/共103頁二.尿藥排泄數(shù)據(jù)1.速度法（求k）

與靜脈注射給藥一樣，血管外給藥后假定藥物有相當(dāng)多的部分以原形從尿中排出，并且藥物經(jīng)腎排泄過程符合一級速度過程，即尿中藥物排泄速度與當(dāng)時體內(nèi)的藥量成正比，則有下列微分方程成立：第81頁/共103頁式中X為體內(nèi)藥量。將血管外途徑給藥體內(nèi)藥量公式代入上式，得：與靜脈注射速度法公式相同當(dāng)t→∞時,e-kat→0，則上式簡化為：第82頁/共103頁兩邊取對數(shù)第83頁/共103頁與靜脈注射尿藥排泄數(shù)據(jù)處理一樣，以△Xu/△t代替dXu/dt，以tc代替t，即以

作圖，從直線斜率可以求出k值。第84頁/共103頁例十四口服某抗生素劑量250mg，實驗數(shù)據(jù)如下表。求消除速率常數(shù)k，消除半衰期t1/2以及尿藥排泄百分數(shù)。第85頁/共103頁t(h)tc(h)△t(h)△Xu(mg)△Xu/△t010.5144.021.5155.032.515.65.664.5316.865.62108.0414.43.61512.5510.52.102419.594.50.90第86頁/共103頁解：對后四點回歸處理得回歸方程：第87頁/共103頁第88頁/共103頁第89頁/共103頁2、虧量法拉式變換（2-3-23）解得t→∞時e-kt→0e-kat→0第90頁/共103頁（2-3-24）整理得虧量ka＞kt充分大時e-kat→0第91頁/共103頁兩邊取對數(shù)（2-3-25）第92頁/共103頁如要繼續(xù)求出Ka，可在（2-3-24）式的半對數(shù)圖中，利用殘數(shù)法作殘數(shù)線，從殘數(shù)線的斜率即可求出Ka值。第93頁/共103頁但需往意，利用血管外給藥后的尿藥數(shù)據(jù)以殘數(shù)法求Ka時，必須在吸收相內(nèi)收集足夠的尿樣，這只有在藥物吸收較慢時才有可能。由于多數(shù)藥物吸收較快，在吸收相內(nèi)不易獲得較多的尿藥數(shù)據(jù)，因此．難以精確求出，采用此法只能提供初步的資料。第94頁/共103頁3、Wagner-Nelson法運用該法可根據(jù)尿藥排出量測定吸收程度和速度第95頁/共