單室模型-血管外給藥

單室模型——血管外給藥第1頁(yè)/共103頁(yè)血管外給藥途徑包括:

口服、肌內(nèi)注射或皮下注射，透皮給藥，粘膜給藥等。

第2頁(yè)/共103頁(yè)與血管內(nèi)給藥相比，血管外給藥特點(diǎn)：①給藥后，藥物在體內(nèi)存在一個(gè)吸收過(guò)程

②藥物逐漸進(jìn)入血液循環(huán)，不像靜脈給藥時(shí)，藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)。第3頁(yè)/共103頁(yè)1.模型的建立血管外給藥后，藥物的吸收和消除常用一級(jí)過(guò)程描述，即藥物以一級(jí)速度過(guò)程吸收進(jìn)入體內(nèi)，然后以一級(jí)速度過(guò)程從體內(nèi)消除，這種模型稱之為一級(jí)吸收模型，如下圖所示。一、血藥濃度第4頁(yè)/共103頁(yè)上圖中,X0是給藥劑量；F為吸收率；Xa為吸收部位的藥量；ka為一級(jí)吸收速度常數(shù)；X為體內(nèi)藥量；k為一級(jí)消除速度常數(shù)。XaX0kaFXk單室模型血管外給藥示意圖第5頁(yè)/共103頁(yè)2.血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系在血管外給藥的一級(jí)吸收模型中，吸收部位藥物的變化速度與吸收部位的藥量成正比，用微分方程表示為：（2-3-1）第6頁(yè)/共103頁(yè)體內(nèi)藥物的變化速度dX／dt應(yīng)等于吸收速度與消除速度之差，即：（2-3-2）第7頁(yè)/共103頁(yè)兩次拉氏變換得：（2-3-3）（2-3-4）第8頁(yè)/共103頁(yè)由上式解出代入（2-3-3）式第9頁(yè)/共103頁(yè)上式應(yīng)用拉氏變換表，得到體內(nèi)藥量與時(shí)間的雙指數(shù)方程如下：（2-3-5）第10頁(yè)/共103頁(yè)上式表示單室模型血管外給藥體內(nèi)藥量X與時(shí)間t的關(guān)系式。由于血管外給藥，吸收不一定很充分，所以習(xí)慣上在給藥劑量X0項(xiàng)前加上“吸收系數(shù)F”（0≤F≤l），表示吸收占劑量的分?jǐn)?shù)值，即吸收率，或稱其為“生物利用度”。則上式變成：第11頁(yè)/共103頁(yè)上式兩端除以藥物的表觀分布容積V得：（2-3-6）（2-3-7）單室模型血管外途徑給藥，體內(nèi)藥物濃度C與時(shí)間t的關(guān)系第12頁(yè)/共103頁(yè)上式表示單室模型血管外途徑給藥，體內(nèi)藥物濃度C與時(shí)間t的關(guān)系。當(dāng)某藥的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為ka，k，V及F時(shí)可通過(guò)（2-3-6）式、（2-3-7）式計(jì)算出任何時(shí)間體內(nèi)藥量或血藥濃度，以便進(jìn)行臨床血藥濃度的監(jiān)測(cè)及其給藥方案的調(diào)整。第13頁(yè)/共103頁(yè)例十：已知某單室模型藥物口服的生物利用度為70%，ka=0.8h-1,V=10L,k=0.07h-1,如口服劑量為200mg，試求服藥后3小時(shí)的血藥濃度是多少？如該藥物在體內(nèi)的最低有效血藥濃度為8μg/ml，問(wèn)第二次服藥在什么時(shí)間比較合適？第14頁(yè)/共103頁(yè)解：（1）將題中已知條件代入（2-3-7），得第15頁(yè)/共103頁(yè)（2）在臨床用藥時(shí)，一般情況下，為達(dá)到有效治療目的，需維持體內(nèi)血藥濃度始終高于最低有效濃度，因此第二次給藥最好在血藥濃度降至8ug/ml之前?，F(xiàn)在需求第一次服藥后血藥濃度降至8ug/ml時(shí)所需的時(shí)間，這是一個(gè)已知濃度C,反過(guò)來(lái)求t值的問(wèn)題，即：第16頁(yè)/共103頁(yè)上式是一個(gè)超越方程，只能尋求近似解。由于當(dāng)t取適當(dāng)大的值時(shí),，因此，上式中可以忽略不計(jì)，則上式可以簡(jiǎn)化為：第17頁(yè)/共103頁(yè)第18頁(yè)/共103頁(yè)上式取對(duì)數(shù)，得則：第19頁(yè)/共103頁(yè)

因此第二次給藥最遲應(yīng)于首次給藥后約9h服用。實(shí)際上，為保證藥效可適當(dāng)提前，如間隔在8～8.5h服第二劑藥較為合理。第20頁(yè)/共103頁(yè)從（2-3-7）式可以看出，單室模型血管外途徑給藥，藥物按一級(jí)速度吸收進(jìn)入體內(nèi)時(shí)，血藥濃度-時(shí)間關(guān)系為單峰曲線，如下圖所示。第21頁(yè)/共103頁(yè)第22頁(yè)/共103頁(yè)（1）達(dá)峰時(shí)間（tmax）和達(dá)峰濃度（Cmax）在上面曲線中，一般將峰左邊稱為吸收相，此時(shí)吸收速度大于消除速度，曲線呈上升狀態(tài)，主要體現(xiàn)藥物的吸收情況；峰右邊稱為吸收后相（即消除相），此時(shí)的吸收速度一般小于消除速度。3、達(dá)峰時(shí)間、峰濃度與曲線下面積第23頁(yè)/共103頁(yè)因此曲線在一定程度上反映了藥物的消除情況。在到達(dá)峰頂?shù)囊凰查g，吸收速度恰好等于消除速度，其峰值就是峰濃度(Cmax)，這個(gè)時(shí)間稱為達(dá)峰時(shí)(tmax)。這兩個(gè)參數(shù)可通過(guò)建立數(shù)學(xué)關(guān)系式進(jìn)行估算。第24頁(yè)/共103頁(yè)展開（2-3-7）式，得：（2-3-8）對(duì)時(shí)間取微分第25頁(yè)/共103頁(yè)由于血藥濃度在(tmax)時(shí)達(dá)到最大血藥濃度(Cmax)，dC／dt=0，所以第26頁(yè)/共103頁(yè)簡(jiǎn)化，得：（2-3-9）兩邊取對(duì)數(shù)（2-3-10）tmax由ka和k決定第27頁(yè)/共103頁(yè)從上式看出：對(duì)于某一給定的藥物，ka↑，到達(dá)最大血藥濃度的時(shí)間↓。將tmax代替（2-3-7）式中的t，可以得最大血藥濃度：（2-3-11）第28頁(yè)/共103頁(yè)代入（2-3-11）得Cmax與X0成正比（2-3-12）第29頁(yè)/共103頁(yè)藥物制劑的達(dá)峰時(shí)和峰濃度能夠反映制劑中藥物吸收的速度和程度。如果口服固體制劑在胃腸道中能很快崩解和較快地被吸收，則達(dá)峰時(shí)間短，峰濃度高。書上列了一些藥物的達(dá)峰時(shí)間，一起來(lái)看下P202第30頁(yè)/共103頁(yè)(2)血藥濃度－時(shí)間曲線下面積(AUC)AUC是血藥濃度-時(shí)間曲線的又一個(gè)重要參數(shù)，求算方法與靜脈注射給藥時(shí)相同，對(duì)式（2-3-8）從時(shí)間為零至無(wú)窮大間作定積分：(2-3-13)第31頁(yè)/共103頁(yè)AUC也可由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用梯形法求得：(2-3-14)第32頁(yè)/共103頁(yè)例十一已知大鼠口服蒿苯脂的ka=1.905h-1,k=0.182h-1,V=4.25L,F=0.80,

如口服劑量為150mg,試計(jì)算tmax、Cmax及AUC。第33頁(yè)/共103頁(yè)第34頁(yè)/共103頁(yè)※4、殘數(shù)法求k和ka殘數(shù)法是藥物動(dòng)力學(xué)中把一條曲線分解成若干指數(shù)成分的一種常用方法，該法又稱羽毛法、削去法或剩余法等。第35頁(yè)/共103頁(yè)在單室模型或雙室模型中應(yīng)用均較普遍。總之，凡是血藥濃度曲線由多項(xiàng)指數(shù)式表示時(shí)，均可用殘數(shù)法逐個(gè)求出各指數(shù)項(xiàng)的參數(shù)。在此結(jié)合單室模型血管外給藥途徑介紹如下：第36頁(yè)/共103頁(yè)由（2-3-7）假設(shè)ka＞k,若t充分大時(shí)，e-kat→0，則上式簡(jiǎn)化為：第37頁(yè)/共103頁(yè)此式描述血藥濃度－時(shí)間曲線的吸收后相（即此時(shí)吸收已不再存在），兩端取對(duì)數(shù)，得：(2-3-15)（2-3-16）第38頁(yè)/共103頁(yè)以血藥濃度對(duì)時(shí)間作圖得二項(xiàng)指數(shù)曲線，其尾端為一條直線，直線的斜率為該直線外推至零時(shí)間的截距為第39頁(yè)/共103頁(yè)第40頁(yè)/共103頁(yè)從直線的斜率能求出k值。若F、V已知，從截距中可繼續(xù)求出ka。一般情況下，F(xiàn)、V是未知的，此時(shí)可應(yīng)用殘數(shù)法求出吸收速度常數(shù)ka。方法如下：基本思路：消滅k第41頁(yè)/共103頁(yè)移項(xiàng)取對(duì)數(shù)設(shè)轉(zhuǎn)化為第42頁(yè)/共103頁(yè)式中，Cr為殘數(shù)濃度，以lgCr對(duì)t作圖，得到第二條直線，稱為“殘數(shù)線”直線的斜率為截距為看圖（2-3-17）（2-3-16）第43頁(yè)/共103頁(yè)分析一下Cr值，根鋸(2-3-15）式，可以看出

為t時(shí)間后段直線相（即外椎線）上的數(shù)值，而C為t時(shí)間實(shí)測(cè)的血藥濃度值，它們的差值即為殘數(shù)值．殘數(shù)法的名稱由此而來(lái)。設(shè)第44頁(yè)/共103頁(yè)因此，在“血藥濃度-時(shí)間”半對(duì)數(shù)圖上，可以很方便地求出各個(gè)殘數(shù)值。①將血藥濃度半對(duì)數(shù)曲線尾端的直線部分外推至與縱軸相交②用外推線上血藥濃度值減去吸收相中同一時(shí)間上的實(shí)測(cè)濃度，得到一系列殘數(shù)濃度值，即Cr值③然后同一半對(duì)數(shù)坐標(biāo)中．以lgCr-t作圖．得到另一條直線，即殘數(shù)線，從該直線的斜率即可求出Ka值。第45頁(yè)/共103頁(yè)殘數(shù)法操作步驟：1.作lgC-t圖2.用消除相（曲線尾端）幾個(gè)點(diǎn)作直線求k3.將直線外推得外推線，求吸收項(xiàng)各時(shí)間（實(shí)測(cè)濃度）C1、C2、C3…在外線相應(yīng)處的外推濃度C1外、C2外、C3外…4.外推濃度-實(shí)測(cè)濃度=殘數(shù)濃度（Cr）5.作lgCr-t圖得殘數(shù)線，從殘數(shù)線的斜率求出ka第46頁(yè)/共103頁(yè)例十二口服某單室模型藥物100mg的溶液劑后，測(cè)得各時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度如下，試求該藥的k、t1/2及ka、t1/2(a)值。時(shí)間(h)0.51.02.04.08.012.018.024.036.048.072.0血藥濃度（μg/ml）5.369.9517.1825.7829.7826.6319.4013.265.882.560.49第47頁(yè)/共103頁(yè)時(shí)間（h）血藥濃度C（μg/ml）尾端直線相外推線的濃度C’（μg/ml）殘數(shù)濃度Cr（μg/ml）0.55.3665.4860.121.09.9563.2853.332.017.1859.1041.924.025.7851.5525.778.029.7839.229.4412.026.6329.843.2118.019.4024.013.2636.05.8848.02.5672.00.49解：根據(jù)各時(shí)間的血藥濃度數(shù)據(jù)如下表：第48頁(yè)/共103頁(yè)在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)上，以血藥濃度C對(duì)時(shí)間t作圖，尾端為一直線，斜率為-0.02968，所以-k/2.303=-0.02968k=-0.02968×(-2.303)=0.0683(h-1)由此得到

t1/2=0.693/k=0.693/0.0683=10.15(h)第49頁(yè)/共103頁(yè)然后將尾段直線外推并與縱軸相交，可以得到前段時(shí)間(1.0,2.0,…,12.0h)的外推濃度C`(表中第3列)，將外推濃度C`減去相應(yīng)時(shí)間的血藥濃度C，得到殘數(shù)濃度Cr(表中第4列)。以殘數(shù)濃度Cr的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間t作圖得殘數(shù)線，殘數(shù)線斜率為-0.1103。第50頁(yè)/共103頁(yè)故-ka/2.303=-0.1103,ka=-01103×(-2.303)=0.254(h-1)吸收相半衰期t1/2(a)=0.693/ka=0.693/0.254=2.728(h)第51頁(yè)/共103頁(yè)殘數(shù)法操作步驟：1.作lgC-t圖2.用消除相（曲線尾端）幾個(gè)點(diǎn)作直線求k3.將直線外推得外推線，求吸收項(xiàng)各時(shí)間（實(shí)測(cè)濃度）C1、C2、C3…在外線相應(yīng)處的外推濃度C1外、C2外、C3外…4.外推濃度-實(shí)測(cè)濃度=殘數(shù)濃度（Cr）5.作lgCr-t圖得殘數(shù)線，從殘數(shù)線的斜率求出ka（起始的幾個(gè)濃度）第52頁(yè)/共103頁(yè)若采用線性回歸法，先作散點(diǎn)圖．確定對(duì)這些點(diǎn)進(jìn)行回歸處理，得出尾端直線的回歸方程后，根據(jù)斜率求出k與t1/2。將吸收相各時(shí)間t1，t2，t3……代入回歸方程能求出外推濃度，然后按上述同樣方法求出殘數(shù)濃度和ka。第53頁(yè)/共103頁(yè)需要注意的是應(yīng)用殘數(shù)法，必須是在ka＞＞k的倩況下，這符合大多數(shù)藥物。因?yàn)橐话闼幬镏苿┑奈瞻胨テ赱t1/2(a)]總是短于消除半衰期（t1/2)但緩釋劑型除外若出現(xiàn)k＞ka的情況，通過(guò)殘數(shù)法先求的是ka，作殘數(shù)線法得出的是k。第54頁(yè)/共103頁(yè)應(yīng)用殘數(shù)法的條件：①必須在吸收相內(nèi)多次取樣，一般不少于3點(diǎn)②ka＞＞k③取樣時(shí)間t充分長(zhǎng)第55頁(yè)/共103頁(yè)※5、Wagner-Nelson法求ka第56頁(yè)/共103頁(yè)※5、Wagner-Nelson法求ka殘數(shù)法求吸收速度常數(shù)ka必須在藥－時(shí)曲線上能擬合某一合適模型才可用，如不能以適當(dāng)模型擬合，則用Wagner－Nelson法較為有利，因?yàn)榇朔ㄅc吸收模型無(wú)關(guān)，不管吸收常數(shù)是一級(jí)還是零級(jí)均適用。？W-N法是求算吸收速度常數(shù)的一個(gè)經(jīng)典方法。第57頁(yè)/共103頁(yè)由于吸收進(jìn)入全身循環(huán)的藥量XA

，等于給藥后任意時(shí)間的體內(nèi)藥量X及在該時(shí)間消除累積量XE之和。因此XA=X+XE對(duì)時(shí)間t微分藥物在體內(nèi)的消除符合一級(jí)速度過(guò)程，則有：X=VC代入（2-3-18）第58頁(yè)/共103頁(yè)自時(shí)間0至t積分得Ct為t時(shí)血藥濃度為時(shí)間0-t的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積自時(shí)間0至∞積分得

為完全被吸收的藥量為血藥濃度-時(shí)間曲線下的總面積（2-3-19）（2-3-20）第59頁(yè)/共103頁(yè)上式描述了一定時(shí)間被吸收藥物累積量與完全被吸收藥量之間的關(guān)系。（2-3-21）分別將上式右側(cè)式子進(jìn)行整理，最終目標(biāo)：整理成只含ka的式子第60頁(yè)/共103頁(yè)第61頁(yè)/共103頁(yè)第62頁(yè)/共103頁(yè)移項(xiàng)第63頁(yè)/共103頁(yè)兩邊乘100取對(duì)數(shù)，得（2-3-22）為待吸收分?jǐn)?shù)第64頁(yè)/共103頁(yè)采用W－N法求算參數(shù)時(shí)，要注意如下幾點(diǎn):①本法只適用于單室模型藥物，對(duì)于雙室模型藥物要采用L-R法②本法不僅適用于一級(jí)吸收，也適用于零級(jí)吸收（例如恒速靜脈滴注）第65頁(yè)/共103頁(yè)Wagner-Nelson法操作步驟：Cn為最后一點(diǎn)的血藥濃度tn為最后一點(diǎn)取樣時(shí)間①以lgC-t作圖得曲線，從后半段直線的斜率求k②做C-t圖，用梯形法求③用乘k求出④按梯形法或以下式計(jì)算※第66頁(yè)/共103頁(yè)⑤應(yīng)用方程，求出吸收分?jǐn)?shù)⑥以對(duì)t作圖，從直線斜率求ka第67頁(yè)/共103頁(yè)例十三單劑量口服某藥物，測(cè)得各時(shí)間的血藥濃度，如下表所示，用Wagner-Nelson求吸收速率常數(shù)。第68頁(yè)/共103頁(yè)T(h)C(μg/ml)00100128.2414.120.9829.2273.91246.3151.403.5649.8755.47357.33103.227.1564.4842.42463.48163.6211.3474.8233.18566.29228.5115.8482.1326.66765.90360.7025.0090.9018.821058.60574.4537.9496.5413.791543.51802.7255.6399.1411.472031.14899.3568.5699.7010.97503.911515.10105.00108.912.741000.121615.85111.98112.200.00第69頁(yè)/共103頁(yè)解:(1)lgC-t作圖得曲線，從后端直線斜率求出k值斜率=-0.03k=-2.303×(-0.03)=0.06931(h-1)(2)作C-t圖，用梯形法求，和以及 ,有關(guān)數(shù)據(jù)列于上表中(3)以對(duì)t作圖，對(duì)前面吸收相五組數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸，得回歸方程：所以ka=-0.1108×2.303=0.2553

(h-1)第70頁(yè)/共103頁(yè)（了解）6、滯后時(shí)間（lagtime）有些口服制劑，服用后往往要經(jīng)過(guò)一段時(shí)間才能吸收，滯后時(shí)間是指給藥開始至血液中開始出現(xiàn)藥物的那段時(shí)間，常用t0或Tlag表示。藥物的吸收時(shí)間要進(jìn)行校正。吸收時(shí)間＝取樣時(shí)間－滯后時(shí)間（t0）第71頁(yè)/共103頁(yè)考慮滯后時(shí)間，單室模型血管外給藥t時(shí)間的血藥濃度公式可改寫成：滯后時(shí)間的求法有圖解法、參數(shù)計(jì)算法及拋物線等方法。第72頁(yè)/共103頁(yè)(1)圖解法：在血藥濃度與時(shí)間的曲線尾段直線的外推線與殘數(shù)線的交點(diǎn)引垂直于橫坐標(biāo)的直線，則與橫坐標(biāo)的交點(diǎn)即為t0。第73頁(yè)/共103頁(yè)（2）參數(shù)計(jì)算法：此法原理與圖解法相同。因?yàn)榍€消除相的直線方程為：殘數(shù)線的方程為：在兩線的交點(diǎn)：第74頁(yè)/共103頁(yè)則整理并簡(jiǎn)化得：如已知k,ka,C0,A0,則t0可求出。第75頁(yè)/共103頁(yè)第76頁(yè)/共103頁(yè)第77頁(yè)/共103頁(yè)第78頁(yè)/共103頁(yè)第79頁(yè)/共103頁(yè)第80頁(yè)/共103頁(yè)二.尿藥排泄數(shù)據(jù)1.速度法（求k）

與靜脈注射給藥一樣，血管外給藥后假定藥物有相當(dāng)多的部分以原形從尿中排出，并且藥物經(jīng)腎排泄過(guò)程符合一級(jí)速度過(guò)程，即尿中藥物排泄速度與當(dāng)時(shí)體內(nèi)的藥量成正比，則有下列微分方程成立：第81頁(yè)/共103頁(yè)式中X為體內(nèi)藥量。將血管外途徑給藥體內(nèi)藥量公式代入上式，得：與靜脈注射速度法公式相同當(dāng)t→∞時(shí),e-kat→0，則上式簡(jiǎn)化為：第82頁(yè)/共103頁(yè)兩邊取對(duì)數(shù)第83頁(yè)/共103頁(yè)與靜脈注射尿藥排泄數(shù)據(jù)處理一樣，以△Xu/△t代替dXu/dt，以tc代替t，即以

作圖，從直線斜率可以求出k值。第84頁(yè)/共103頁(yè)例十四口服某抗生素劑量250mg，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下表。求消除速率常數(shù)k，消除半衰期t1/2以及尿藥排泄百分?jǐn)?shù)。第85頁(yè)/共103頁(yè)t(h)tc(h)△t(h)△Xu(mg)△Xu/△t010.5144.021.5155.032.515.65.664.5316.865.62108.0414.43.61512.5510.52.102419.594.50.90第86頁(yè)/共103頁(yè)解：對(duì)后四點(diǎn)回歸處理得回歸方程：第87頁(yè)/共103頁(yè)第88頁(yè)/共103頁(yè)第89頁(yè)/共103頁(yè)2、虧量法拉式變換（2-3-23）解得t→∞時(shí)e-kt→0e-kat→0第90頁(yè)/共103頁(yè)（2-3-24）整理得虧量ka＞kt充分大時(shí)e-kat→0第91頁(yè)/共103頁(yè)兩邊取對(duì)數(shù)（2-3-25）第92頁(yè)/共103頁(yè)如要繼續(xù)求出Ka，可在（2-3-24）式的半對(duì)數(shù)圖中，利用殘數(shù)法作殘數(shù)線，從殘數(shù)線的斜率即可求出Ka值。第93頁(yè)/共103頁(yè)但需往意，利用血管外給藥后的尿藥數(shù)據(jù)以殘數(shù)法求Ka時(shí)，必須在吸收相內(nèi)收集足夠的尿樣，這只有在藥物吸收較慢時(shí)才有可能。由于多數(shù)藥物吸收較快，在吸收相內(nèi)不易獲得較多的尿藥數(shù)據(jù)，因此．難以精確求出，采用此法只能提供初步的資料。第94頁(yè)/共103頁(yè)3、Wagner-Nelson法運(yùn)用該法可根據(jù)尿藥排出量測(cè)定吸收程度和速度第95頁(yè)/共