取代酸和β二羰基化合物

取代酸和β二羰基化合物第1頁/共55頁ξ13.1取代酸的酸性羧酸分子中烴基上的氫原子被取代——取代酸（substitutedacid）1.I效應(yīng)對酸性的影響：

(1)

電負(fù)性：ICH2COOH<BrCH2COOH<ClCH2COOH<FCH2COOH

CH3CH2CH2COOH<CH2=CHCH2COOH<（2）距離：第2頁/共55頁（3）烷基斥電子：

HCOOH>CH3COOH>CH3CH2COOH>(CH3)2CHCOOH（4）苯環(huán)：

3.774.764.884.96pKa第3頁/共55頁第4頁/共55頁2-羥基丁酸2-羥基丁二酸(蘋果酸)3-羥基-3-羧基戊二酸(檸檬酸)2,3二羥基丁二酸(酒石酸)一、命名：羧基為母體，羥基為取代基。ξ13.2羥基酸第5頁/共55頁二、物性：m.p.,b.p.,溶解度一般大于相應(yīng)的羧酸，一般有旋光性。三、醇酸的制法：1.鹵代酸水解：α－鹵代酸2.氰醇水解：100度第6頁/共55頁3.Reformatsky反應(yīng)：++(β－羥基酸）（α鹵代酸酯）列弗爾馬茨基P285問題13.2第7頁/共55頁四、反應(yīng)：具有酚羥基和羧基的典型反應(yīng)1.氧化：(α－羥基酸比一般醇羥基易于被氧化)+

其它：不能氧化醇羥基第8頁/共55頁2.脫水：

（1）

α－羥基酸——六元環(huán)的內(nèi)酯第9頁/共55頁（2）

β-羥基酸——αβ不飽和酸（3）γ、δ

——分子內(nèi)酯化產(chǎn)生內(nèi)酯。（五元或六元環(huán)）

∴內(nèi)酯類藥物要在中性溶液中保持，偏酸或偏堿會(huì)引起開環(huán)而失效。γ-丁內(nèi)酯γ比較活潑第10頁/共55頁（4）四個(gè)C以上——分子間脫水生成長鏈聚酯。CH2OHOHCOCH3OOOOCH3OHOHCH2OH亮菌甲素穿心蓮內(nèi)酯內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的藥物第11頁/共55頁3.分解反應(yīng)：α-羥基酸要注意羥基的位置不同和反應(yīng)條件問題13.4第12頁/共55頁

四.重要的醇酸。P2881.蘋果酸α-羥基丁二酸

2.酒石酸2,3-二羥基丁二酸

3.檸檬酸3-羧基-3-羥基戊二酸五.酚酸P2891.水楊酸不講第13頁/共55頁冬青油（治療燙傷）PAS（治肺結(jié)核）Aspirin+非那西?。╬henacetin）+咖啡因（caffeine）——復(fù)方阿司匹林阿司匹林第14頁/共55頁2.沒食子酸（gallicacid）存在于茶、五倍子中，是鞣質(zhì)的一個(gè)組成部分。

焦性沒食子酸（磺胺增效劑）

第15頁/共55頁一.命名

以羧基為母體，用α、β、γ……或1、2、3……標(biāo)出羰基的位置，其中，α和β-酮酸較重要，是人體內(nèi)糖，脂肪和蛋白質(zhì)的代謝產(chǎn)物。

乙醛酸α-氧代丙酸3-丁酮酸丁酮二酸（氧代乙酸）（β-丁酮酸）（α-氧代丁二酸)

酮酸較重要，是光合作用生成糖類的中間體。ξ13.3羰基酸——酮酸（ketoacid）第16頁/共55頁二.性質(zhì)：

1.

α-酮酸

2.β-酮酸脫羧反應(yīng)濃H2SO4稀H2SO4氫鍵第17頁/共55頁三.重要的羰基酸：P2911.乙醛酸未成熟的水果中。2.丙酮酸3.α-酮戊二酸是動(dòng)物體內(nèi)檸檬酸的降解產(chǎn)物。4.β-丁酮酸：

CH3COCH2COOH

乙酰乙酸，是體內(nèi)脂肪代謝的中間產(chǎn)物。第18頁/共55頁氰乙酸酯β-酮酸易于失羧，但β-酮酸酯是穩(wěn)定的。ξ13.4β-二羰基化合物乙酰乙酸乙酯β-酮酸酯丙二酸酯β-二酮第19頁/共55頁活性亞甲基烴化和?；磻?yīng)吸電子基團(tuán)第20頁/共55頁Claisen酯縮合反應(yīng)就是酯與含有活潑亞甲基的化合物（酯、醛、酮、腈）在堿性催化劑存在下的縮合反應(yīng)。歷程：1.乙酰乙酸乙酯的合成一.Claisen酯縮合反應(yīng)——β-酮酸酯乙酰乙酸乙酯第21頁/共55頁P(yáng)ka=11,較強(qiáng)的酸較弱的酸第22頁/共55頁

當(dāng)被?；孽H有一個(gè)α氫時(shí)，要用比醇鈉的堿性更強(qiáng)的堿，如(Ph)3CNa（三苯甲基鈉）。2.不同酯（其一不含α氫）的縮合——交錯(cuò)酯縮合反應(yīng)。第23頁/共55頁P(yáng)293問題13.5和13.6?二元羧酸酯進(jìn)行的分子內(nèi)的Claisen反應(yīng)酮的α氫比酯活潑。3.Dieckmann縮合反應(yīng)——制備五、六元環(huán)狀β——酮酸酯（主）第24頁/共55頁甲基酮的典型反應(yīng)稀醇的性質(zhì)1.互變異構(gòu)現(xiàn)象：二.酮-烯醇互變異構(gòu)第25頁/共55頁

在酸性或痕量堿的作用下，二者迅速達(dá)到平衡，如用石英設(shè)備，通過蒸餾法可把二者分開。酮式：b.p.41℃/267Pa；烯醇：33℃/267Pa（減壓）。由于分子內(nèi)氫鍵的存在，阻礙了分子間氫鍵的形成，因此烯醇的沸點(diǎn)小于酮。

L.Konorr.(1859~1921)發(fā)現(xiàn)在低溫（-78℃）時(shí)，二者可以分開。2.互變異構(gòu)（tantomezism）第26頁/共55頁

一般的烯醇式結(jié)構(gòu)是不穩(wěn)定的：例如：僅占2.0*10-2%第27頁/共55頁*互變異構(gòu)體與共振式的區(qū)別：第28頁/共55頁三.乙酰乙酸乙酯在合成上的應(yīng)用1.乙酰乙酸乙酯的酮式分解（稀堿）第29頁/共55頁2.酸式分解：（濃堿）3.亞甲基上氫的活潑性：第30頁/共55頁4.應(yīng)用:(1）合成甲基酮:第31頁/共55頁（2）β-二酮、β-酮酸（3）γ-二酮、γ-酮酸第32頁/共55頁沒有副產(chǎn)物CH3COOH.

（4）2.5-己二酮，γ-二酮

在合成羧酸時(shí)，通常不采用乙酰乙酸乙酯法，而采用丙二酸酯法。因?yàn)榍罢咴谶M(jìn)行酸式水解時(shí)，常伴有酮式水解產(chǎn)物。第33頁/共55頁四.

丙二酸二乙酯的合成和應(yīng)用1.

制法:2.應(yīng)用：（1）合成一元羧酸第34頁/共55頁第35頁/共55頁（2）合成二元羧酸：第36頁/共55頁五.其它含活潑亞甲基的化合物:第37頁/共55頁

Knoevenagel縮合(諾文格爾）

含活潑氫的亞甲基化合物在堿催化劑存在時(shí)，和醛、酮共熱脫水，生成α、β不飽和羰基化合物。第38頁/共55頁六.Michael加成（在藥物合成中有重要用途）活潑氫化合物與α、β不飽和羰基化合物的加成——Michael加成丙二酸二乙酯第39頁/共55頁ξ13.5有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)

一個(gè)良好的合成路線，要求：步驟少（一般超過五步以上的反應(yīng)，實(shí)際應(yīng)用價(jià)值不大）；產(chǎn)率高；中間產(chǎn)物與最終產(chǎn)物易提純；原料易得；價(jià)格便宜。對于目標(biāo)分子，我們計(jì)劃要合成的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)主要包括：1)碳架的建立；

2)官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化；

3)立體化學(xué)選擇性和控制。第40頁/共55頁例1.以少于四個(gè)C的化合物合成2-丁酮。因?yàn)橐胰┍燃兹┮椎?、便宜，乙基鹵代鎂比甲基鹵代鎂易于制備。第41頁/共55頁例2.由3個(gè)C以下的C分子合成CH3CH2C(CH3)2CH2CH(OH)CN第42頁/共55頁例3.合成（4個(gè)碳以下）（二丙基乙酸鈉鹽是治療癲癇病的藥物）第43頁/共55頁例4.合成

通常盡可能選擇靠近官能團(tuán)的位置，形成新的碳碳鏈，建立TM骨架，以利于合成反應(yīng)的進(jìn)行．第44頁/共55頁第45頁/共55頁例5.××二.官能團(tuán)的導(dǎo)入和轉(zhuǎn)化：例6第46頁/共55頁例7.各官能團(tuán)的相互轉(zhuǎn)化:第47頁/共55頁第48頁/共55頁三.官能團(tuán)的保護(hù)和導(dǎo)向:(1)選擇合適的條件:第49頁/共55頁(2)官能團(tuán)的保護(hù):b)羥基:第50頁/共55頁c)羧基:

d)