房顫的藥物治療及進(jìn)展

關(guān)于房顫的藥物治療及進(jìn)展第一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一房顫的藥物治療抗凝治療，預(yù)防栓塞性事件控制心室率-洋地黃類-β阻滯劑-鈣拮抗劑

-胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)和維持竇性心律

第二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一一不：不治療二不：抗凝治療不規(guī)范，不按照特定方案進(jìn)行抗凝三不：治療不達(dá)標(biāo)，抗凝患者60%以上INR<1.8，76%患者抗凝在目標(biāo)范圍時間<40%房顫治療“三不現(xiàn)象”第三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一疾病風(fēng)險率

(與無疾病個體相比)房顫4.8心衰4.3高血壓3.4冠心病2.4Wolfetal.1991房顫是卒中強(qiáng)烈的獨立危險因素風(fēng)險比4.8卒中發(fā)生率（‰）P＜0.001AF：房顫；CHD：冠心??；CHF：充血性心力衰竭；HBP：高血壓第四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一Framingham心臟病研究(N=5,070)1.5%2.8%23.5%9.9%p<0.01Wolfetal.Stroke1991卒中事件病例數(shù) 92 213 192 75房顫患者卒中發(fā)生風(fēng)險隨年齡增長驟增第五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一房顫患者的卒中風(fēng)險分級Gageetal,2001;2004;Fusteretal,2006;Singeretal,2008

CHADS2計分指導(dǎo)抗凝Congestiveheartfailure(1point)Hypertension(1point)Age≥75yrs(1point)Diabetes(1point)Stroke/TIA(2

point)

計分藥物選擇（記分）（建議）0阿司匹林（I/A）1阿司匹林或華法林（IIa/B）

≥2華法林（I/A）CHADS2

評分系統(tǒng)第六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一C–充血性心力衰竭 1H–高血壓

1A-年齡

≥75 1D-糖尿病

1S2-TIA/腦卒中 2根據(jù)CHADS2

評分得出的房顫的卒中風(fēng)險腦卒中發(fā)生率(%/年)n=120n=463n=523n=337n=220n=65n=5CHADS2

得分AHA/ACC/ESCGuidelinesEHJ,2006用CHADS2評估房顫卒中風(fēng)險1.92.845.98.512.518.2051015200123456第七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一卒中相對危險度下降[95%CI]華法林抗凝效果和地位受到認(rèn)同

---與安慰劑相比，使卒中的相對危險下降62％1.Hartetal.AnnInternMed1999.*對照組的患者允許使用安慰劑AFASAKISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAlltrials[N=6]100500–50–100華法林差于安慰劑華法林好于安慰劑62%(48–72%)第八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一房顫卒中預(yù)防—華法林優(yōu)于阿司匹林N=2,837205次卒中對所有卒中而言，危險下降:36%

(95%CI,14–52%)對缺血性卒中而言，危險下降46％(95%CI,27–60%)相對危險度下降

[95%CI]1.Hartetal.AnnInternMed1999100500–50–100華法林差于阿司匹林華法林好于阿司匹林AFASAKIAFASAKIIEAFTPATAFSPAFIIAlltrials[N=5]第九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一存在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態(tài)性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢華法林存在諸多臨床使用局限性需要劑量調(diào)整和監(jiān)測INR需要與注射用的抗凝藥物重疊使用關(guān)于出血和卒中風(fēng)險的數(shù)據(jù)支持INR范圍推薦為2.0－3.0INROddsratio201510511.02.03.04.05.06.07.08.0缺血性卒中顱內(nèi)出血治療范圍第十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一對新型口服抗凝藥物的期許新的抗凝藥應(yīng)該具有以下特點:抗凝治療效果應(yīng)不劣于華法林出血并發(fā)癥不多于或少于華法林具有良好的安全性服用方法簡單較少的藥物與藥物、藥物與食物之間的相互作用不需頻繁監(jiān)測第十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一新型抗凝藥物的研發(fā)：單靶點（IIaorXa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原AdaptedfromBatesBrJHaematol2006TTP889TFPI(tifacogin)NAPc2口服直接Xa因子抑制劑利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）DU-176bBetrixabanYM150注射間接Xa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉IdraparinuxBiotinylatedidraparinux口服達(dá)比加群（Dabigatran）APC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)單靶點抗凝藥物尤其是直接Xa因子抑制劑成為研發(fā)的熱點！第十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一抑制-Xa抑制-IIa‘共同凝血路徑的第一步'‘最終的共同路徑'抑制凝血酶爆發(fā)式生成抑制凝血酶活性凝血以外的作用有限凝血以外的作用很多對血小板聚集無影響血小板抑制不影響初級止血功能影響初級止血功能對APC激活無影響抑制凝血酶導(dǎo)致的APC激活無“反彈”的證據(jù)與“反彈”有關(guān)聯(lián)治療窗寬治療窗窄抑制Xa還是抑制IIa?

從藥理學(xué)上考量第十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一新型口服抗凝藥物藥理學(xué)性質(zhì)比較性質(zhì)利伐沙班阿哌沙班依度沙班達(dá)比加群靶點Xa因子Xa因子Xa因子凝血酶前體藥物否否否是生物利用度80%60%50%6%給藥劑量o.d.(b.i.d.)b.i.d.o.d.b.i.d.(o.d.)半衰期7-11h12h9-11h12-14h腎排泄33%(66%)25%35%80%監(jiān)測否否否否相互作用3A4/P-gp3A43A4/P-gpP-gpP-gp=P-糖蛋白第十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一新型口服抗凝藥研究名稱直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群RE-LY1-3直接Xa因子抑制劑利伐沙班ROCKET-AF4阿哌沙班ARISTOTLE5依度沙班ENGAGEAFTIMI4861.Connollyetal,2009;2.Wallentinetal,2009;3.Oldgrenetal,2010;4.Pateletal,2010;

5.Lopezetal,20106.NCT00781391新型口服抗凝藥物VS.華法林（房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域）RELY、ROCKETAF和ARISTOTLE研究均已完成第十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一利伐沙班的藥學(xué)性質(zhì)口服生物利用度高(80-100%)起效迅速(血藥濃度達(dá)峰時間，2-4小時）平均終末半衰期為7-11h雙通道代謝：1/3藥物以原型通過腎臟排泄2/3藥物通過肝臟代謝：其中一半通過腎臟排泄；另一半通過糞便途徑排泄不受飲食限制無需凝血功能監(jiān)測第十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一

--利伐沙班用于房顫卒中預(yù)防的臨床研究全球45個國家、1178中心、超過14000例患者參與房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域與華法林進(jìn)行對照的隨機(jī)、雙盲、雙模擬的III期臨床試驗結(jié)果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》第十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一主要療效終點:腦卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的全身性栓塞房顫患者隨機(jī)雙盲

/雙模擬(n~14,000)依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)治療指南，每月進(jìn)行監(jiān)測利伐沙班20mg一日一次肌酐清除率30-49ml/min者15mg華法林INR目標(biāo)值

-2.5

(2.0-3.0)ROCKETAF-研究設(shè)計*所入選病人中，只有2種風(fēng)險因素而且既往無腦卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占總體10％

危險因素CHF

高血壓

年齡

75

糖尿病或

腦卒中,TIA或

全身性栓塞

至少需要

2或

3項*第十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一人口統(tǒng)計學(xué)基線特征利伐沙班組（N=7081)華法林組(N=7090)CHADS2

評分(均值)2(%)3(%)4(%)5(%)6(%)3.481343291323.46134428122既往VKA使用史(%)6263充血性心力衰竭(%)6362高血壓(%)9091糖尿病(%)4039既往卒中史/TIA/栓塞史(%)5555既往心梗病史(%)1718入選患者平均CHADS2評分為3.5必須抗凝第十九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一達(dá)到預(yù)設(shè)的非劣效性終點

利伐沙班預(yù)防房顫患者卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞事件療效不劣于華法林華法林組HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值

非劣效性:<0.001隨機(jī)分組后天數(shù)累積事件發(fā)生率(%)利伐沙班組利伐沙班組華法林組事件發(fā)生率1.712.16第二十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一利伐沙班治療期間的療效顯著優(yōu)于華法林利伐沙班華法林事件發(fā)生率1.722.16HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值優(yōu)效:0.018隨機(jī)分組后天數(shù)累積事件發(fā)生率(%)更低的事件發(fā)生率相對風(fēng)險下降21%第二十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一利伐沙班組大出血事件及臨床相關(guān)非大出血事件發(fā)生率與華法林相當(dāng)事件發(fā)生率(%)P=0.58P=0.35第二十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一顱內(nèi)出血、致死性出血及關(guān)鍵器官出血發(fā)生率顯著低于華法林事件發(fā)生率(%)P=0.07P=0.003P=0.019相對風(fēng)險下降34%相對風(fēng)險下降34%相對風(fēng)險下降31%第二十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一ROCKETAF研究：療效利伐沙班預(yù)防卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身性栓塞的療效不劣于華法林在服藥的患者中，利伐沙班的療效顯著優(yōu)于華法林心肌梗死和全因死亡發(fā)生率有降低趨勢安全性利伐沙班組出血事發(fā)生率與華法林相當(dāng)顱內(nèi)出血、致死性出血及關(guān)鍵器官出血發(fā)生率顯著低于華法林胃腸道不適未見增加結(jié)論在中、高危房顫患者中，利伐沙班已被證實可以替代華法林在服藥的患者中，利伐沙班優(yōu)于華法林第二十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一經(jīng)皮左心耳堵閉術(shù)左心耳與心源性血栓90%的非瓣膜病房顫患者的心源性血栓來自左心耳在瓣膜性房顫，40％～60％OdellJA,etal.AnnThoracSurg,1996,61:565-9第二十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一用于經(jīng)皮左心耳堵閉的器械左心耳堵閉器Amplatzer傘第二十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一LAA堵閉器植入后的內(nèi)膜覆蓋情況-1NakaiT,etal.Circulation,2002;105:2217第二十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一房顫的藥物治療抗凝治療，預(yù)防栓塞性事件控制心室率-洋地黃類-β阻滯劑-鈣拮抗劑

-胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)和維持竇性心律房顫的治療程序

第二十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一心室率控制的標(biāo)準(zhǔn)靜息時室率60～80次/min運(yùn)動時室率90～115次/min可用運(yùn)動試驗分析運(yùn)動耐量嚴(yán)格控制與寬松控制心室率的比較第二十九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一房顫短期迅速心室率控制的藥物及靜脈應(yīng)用劑量藥物名稱起效時間控制效能負(fù)荷量（IV）維持量（IV）副作用適應(yīng)證長期口服維持量地高辛數(shù)h↓0.25mg/2h總量至1.5mg0.125-o.25mg/d中毒老年人心衰0.125-0.375mg/d地爾硫卓數(shù)min↓↓5-15mg/h心衰注意所有病人120-360mg/d維拉帕米數(shù)min↓↓N/A負(fù)性肌力所有病人120-360mg/d艾司洛爾數(shù)min↓↓0.05-0.2mg/(kg.min)負(fù)性肌力所有病人N/A美托洛爾數(shù)min↓↓N/A負(fù)性肌力所有病人50-200mg/d第三十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一房顫短期迅速心室率控制

地高辛起效緩慢，平均9.5h才達(dá)到效果，失效快（50%患者），有研究不優(yōu)于安慰劑地高辛對合并左心功能不全效果好，但不適合控制陣發(fā)性房顫的心室率鈣拮抗劑、β阻滯劑注意負(fù)性肌力作用胺碘酮較小影響心功能，應(yīng)用后30-60min內(nèi)心室率即開始減慢，但是胺碘酮不能被推薦用于持續(xù)24-48h，除非患者已接受了抗凝治療或經(jīng)TEE證實左房無血栓；轉(zhuǎn)復(fù)后心動過緩較多急性血流動力學(xué)不穩(wěn)定－電復(fù)律??？第三十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一房顫的藥物治療抗凝治療，預(yù)防栓塞性事件控制心室率-洋地黃類-β阻滯劑-鈣拮抗劑

-胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)和維持竇性心律房顫的治療程序

第三十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一藥物轉(zhuǎn)復(fù)與維持房顫轉(zhuǎn)復(fù)新發(fā)房顫—成功率70%-80%－靜脈：普羅帕酮、胺碘酮、

Dofetilide、Ibutilide－口服：普羅帕酮300～600mg頓服

--vernakalant（維納卡蘭）：90min內(nèi)轉(zhuǎn)復(fù)率47%-78%持續(xù)房顫—成功率低維持竇律I類藥：普羅帕酮Ⅲ類抗心律失常藥物-胺碘酮、Dofetilide、索他洛爾、決奈達(dá)隆第三十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一房顫的藥物治療抗凝治療，預(yù)防栓塞性事件控制心室率-洋地黃類-β阻滯劑-鈣拮抗劑轉(zhuǎn)復(fù)和維持竇性心律房顫的治療程序

第三十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一房顫＜48h的處理程序