柔紅霉素對急性白血病患者心臟毒性的研究進(jìn)展

柔紅霉素對急性白血病患者心臟毒性的研究進(jìn)展本文關(guān)鍵詞語】柔紅霉素；白血??；心臟白血病是一種死亡率極高的惡性腫瘤，我們國家急性白血病(acuteleukemia，al)較慢性白血病多見。柔紅霉素(daunorubicin，dnr)屬蒽環(huán)類腫瘤抗生素，可明顯提升al患者的無病存活率，現(xiàn)已成為al化療中的關(guān)鍵藥物。在臨床應(yīng)用中dnr呈明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系，但隨著藥物劑量的增長，其心臟毒性的發(fā)生率也明顯提升，致使dnr在臨床中的應(yīng)用遭到了限制。本文就dnr對al患者心臟毒性的研究進(jìn)展綜述如下：1發(fā)病機(jī)制1.1自在基的作用研究發(fā)現(xiàn)，氧自在基積聚似乎是產(chǎn)生心臟毒性最重要的機(jī)制[1]。dnr進(jìn)入心肌細(xì)胞后可產(chǎn)生氧自在基，后者作用于細(xì)胞膜及線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜等細(xì)胞器膜，引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，導(dǎo)致膜的構(gòu)造和功能受損，繼發(fā)一系列改變：細(xì)胞內(nèi)各種蛋白及酶類(如磷酸肌酸激酶、乳酸脫氫酶)外漏，影響細(xì)胞功能；細(xì)胞內(nèi)外離子(如na+、k+、ca2+)交換異常，可誘發(fā)心律失常、影響心肌張力；線粒體膜受損，致線粒體腫脹以至崩解，影響心肌細(xì)胞能量代謝；溶酶體損傷，釋放出各種溶酶體酶，進(jìn)一步加重心肌細(xì)胞損傷。一般的組織細(xì)胞中含有各種抗氧自在基的酶，如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化酶，但正常心肌細(xì)胞中這類酶的濃度低于其他組織[2]。因而，心臟自己抗氧化體系相對較弱，心臟易遭遇自在基攻擊而受損[3]。1.2鐵離子代謝紊亂鐵調(diào)節(jié)蛋白-鐵效應(yīng)元件結(jié)合的改變，可以能是蒽環(huán)類藥物心臟毒性的主要機(jī)制[4]。具有生物活性的游離鐵可損傷組織和細(xì)胞，而鐵蛋白作為心肌細(xì)胞內(nèi)鐵的重要儲存形式，能夠防止鐵離子逸出。dnr的代謝物會影響細(xì)胞內(nèi)鐵的轉(zhuǎn)運和平衡，增長活性鐵離子濃度，損悲傷肌細(xì)胞。1.3蛋白質(zhì)合成障礙dnr可選擇性抑制心肌細(xì)胞基因表達(dá)，使α-肌纖蛋白、肌凝蛋白輕鏈及肌鈣蛋白i的信使rna水平降低，導(dǎo)致心肌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成障礙，這可能與dnr干擾dna聚合酶有關(guān)。2臨床表現(xiàn)2.1急性或亞急性心臟毒性較少見。在治療中或治療后的短時間內(nèi)發(fā)生，重要表現(xiàn)為短暫的心臟電生理和心臟節(jié)律改變，心電圖上表現(xiàn)為非特異性st-t改變、qrs波低電壓、qt間期延長、一過性心律失常等。急性或亞急性心臟毒性的發(fā)生并不是使用蒽環(huán)類藥物的禁忌癥，也不預(yù)示慢性心臟毒性的發(fā)生[5]。2.2慢性心臟毒性最為常見，且對臨床影響較大。發(fā)生在化療結(jié)束1年內(nèi)，重要表現(xiàn)為充血性心力衰竭和(或)心肌病，多為不可逆改變，癥狀多隱匿，實驗室檢查可見心臟增大、st-t改變、左室射血分?jǐn)?shù)降低等，可迅速進(jìn)展為雙室心衰。2.3遲發(fā)性心臟毒性見于化療結(jié)束1年以后。veronika[6]等長期隨訪了211例承受蒽環(huán)類藥物(包含dnr在內(nèi))化療的白血病病人，發(fā)現(xiàn)18%的患者出現(xiàn)了心肌損害，重要表現(xiàn)為心肌收縮和舒張功能異常、充血性心力衰竭以及心律失常。3危險因素慢性、遲發(fā)性心臟毒性反應(yīng)的發(fā)生與某些危險因素親密相關(guān)[7]，包含累積劑量高、強(qiáng)化劑量大、靜脈推注給藥方式、幼兒或老人、女性患者，縱隔放療后，有心臟病史及高血壓等。然而，近來有研究在長期隨訪中發(fā)現(xiàn)只要累積劑量是獨立的高危因素[8]。dnr累積量300mg/m2時心臟毒性發(fā)生率明顯上升，且生存期越長、累積量越大，心臟毒性越明顯，因而提出了dnr最大累積量的概念。最新治療建議中dnr最大累積量不得300mg/m2，以避免不可逆性的心肌損害[9]。4監(jiān)測當(dāng)前重要有下面監(jiān)測手段：心電圖和慣例超聲心動圖，它是監(jiān)測dnr心臟毒性最常用方法。這些方法經(jīng)濟(jì)、方便、操作簡單，但敏感性、特異性均較低；放射性心血管核素造影對左室收縮及舒張功能改變具有較高的敏感性，但放射性及高昂的價格限制了其在臨床中的應(yīng)用；心肌損傷的標(biāo)記物肌鈣蛋白(ctn)是近年來國內(nèi)外研究的熱門，肌鈣蛋白為心肌特異的抗原，具有優(yōu)越的心肌特異性，對心肌損害較敏感；心肌活檢為檢測能否發(fā)生心臟毒性的金標(biāo)準(zhǔn)，但屬有創(chuàng)性檢查，加之取樣部位的誤差可能會導(dǎo)致假陰性出現(xiàn)，不能作為慣例檢查；近年出現(xiàn)的心肌組織多普勒成像技術(shù)及核磁共振成像等是更理想的監(jiān)測心臟損傷的手段，能夠及早發(fā)現(xiàn)亞臨床心臟毒性[10]。5防治5.1化療前后應(yīng)定期進(jìn)行體格檢查、心電圖、超聲心動圖檢查，以期盡早發(fā)現(xiàn)心功能亞臨床異常變化。5.2改良給藥方法，從靜脈推注改為連續(xù)靜脈滴注，或把每月一次的給藥方式改為每周一次小劑量給藥，都能夠減輕dnr對心肌的損傷。另有報道，骨髓腔給藥的毒副反應(yīng)尤其是心臟毒性、胃腸道反應(yīng)明顯低于靜脈給藥[11]。5.3聯(lián)合應(yīng)用心臟保衛(wèi)劑槲皮素是一種黃酮類化合物，具有抗氧化、抗炎等多種生物活性。實驗證明，槲皮素能減輕dnr誘導(dǎo)的大鼠心肌線粒體的氧化損傷，預(yù)防谷胱甘肽過氧化物酶的降低[12]；黃芪對心肌細(xì)胞缺糖缺氧損傷有一定保衛(wèi)作用，有文獻(xiàn)報道[13]黃芪對缺氧心肌細(xì)胞的保衛(wèi)作用可能是通過抑制缺氧心肌細(xì)胞的凋亡來實現(xiàn)的；右雷佐生具有去除自在基作用，與dnr合用可能會降低本藥所致心臟毒性[14]。5.4需要時可使用心臟毒性相對較低的蒽環(huán)類藥物代替去甲氧柔紅霉素具有細(xì)胞內(nèi)濃度高、與dna結(jié)合力強(qiáng)、心臟毒性較小等特點，國內(nèi)侯軍[15]等報道，去甲氧柔紅霉素治療al的療效明顯優(yōu)于dnr；吡喃阿霉素替代dnr治療小兒al，其最大累積劑量達(dá)600mg/m2時仍可明顯降低心臟毒性的發(fā)生[16]。一旦出現(xiàn)心臟毒性的臨床表現(xiàn)，應(yīng)停止使用dnr并給予對癥支持治療。出現(xiàn)心律失常時，可對癥使用抗心律失常藥物；發(fā)生心力衰竭時，可給予吸氧、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、利尿劑及洋地黃類藥物；假如心肌病變嚴(yán)重并喪失代償功能，有條件時可考慮進(jìn)行心臟移植；最近研究指出，磷酸肌酸鈉應(yīng)用于dnr治療al所致心臟毒性，不僅安全而且療效明顯[17]，可見補(bǔ)充能量物質(zhì)也特別需要。大量研究表示清楚，dnr所致心臟毒性個體差別顯著，當(dāng)前有學(xué)者以為最好的防治方法是能找到個體易感基因，實行個體化的治療。心臟毒性小的dnr同類替代藥物(如：去甲氧柔紅霉素、脂質(zhì)體柔紅霉素)在藥效方面的確有許多可取之處，但昂貴的價格限制了其在臨床上的應(yīng)用。因而，今后怎樣進(jìn)行個體化治療及研制療效確切、副作用小、價格低廉的dnr替代藥物將是al治療的主要研究方向?！疽韵聻閰⒖嘉墨I(xiàn)】1]ravid,daskc.redoxcyclingofanthracyclinesbythioredoxinsystem:increasedsuperoxidegenerationanddnadamage[j].cancerchemotherpharmacol,2004,54(5):449-458.[2]kimds,kimhr,wooer,etal.inhibitoryeffectsofrosmarinicacidonadriamycininducedapoptosisinh9c2cardiacmusclecellsbyinhibitingreactiveoxygenspeciesandtheactivationsofc-junn-terminalkinaseandextracellularsignalregulatedkinase[j].biochempharmacol,2005(70):1066-1078.[3]horensteinms,vanderheiders,l′ecuyertj.molecularbasisofanthracycline-inducedcardiotoxicityanditsprevention[j].molgenetmetab,2000,71(1-2):436-444.[4]cusackbj,gamblielh,musserb,etal.preventionofchronicanthracyclinecardiotoxicityintheadultfischer344ratbydexrazoxaneandeffectsonironmetabolism[j].cancerchemotherpharmacol,2006,58(4):517-526.[5]januszw,ewaln,krzysztoflk,etal.anthracycline-inducedcardiotoxicity:clinicalcourseriskfactors,pathogenesis,detectionandprevention-reviewoftheliterature[j].medscimonit,2000,6(2):411-420.[6]veronikav,urosm,cirilk,etal.cardiacdamageaftertreatmentofchildhoodcancer:alongtermfollowup[j].bmccancer,2008,8(5):191-196.[7]paivb,nahatamc,cardiotoxicityofchemotherapeuticagents:incidence,treatmentandprevention[j].drugsaf,2000,22(4):263-302.[8]hermaneh,zhangj,lipshultzse,etationbetweenserumlevelsofcardiactroponinandtheseverityofthechroniccardiomyopathyinducedbydoxorubicin[j].jclinoncol,1999,17(7):2237-2243.[9]會兒科學(xué)分會血液組雜志編纂委員會.兒童急性淋巴細(xì)胞白血病治療建議(第二次修訂草案)[j].中華兒科雜志,2006,44(5):392-395.[10]李萍，胡瀟濱，胡宛如，等.柔紅霉素治療小兒白血病心臟毒性臨床分析[j].中國實用兒科雜志,2008,23(8):602-604.[11]施亞斌，鹿群先，鹿德志等.da方案骨髓腔給藥誘導(dǎo)緩解急性非淋巴細(xì)胞白血病的臨床研究[j].白血病·淋巴瘤,2006,15,(3):186-187.[12]guzyj,kusnirj,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