藥理學-抗精神失常藥課件

藥理學-抗精神失常藥課件第一頁，共47頁。

安徽醫(yī)科大學藥理學教研室Antipsychoticdrugs第十八章第二頁，共47頁。是由多種原因引起的思維、情感和行為等精神活動障礙的一類疾病。

包括:

精神分裂癥、躁狂抑郁癥、焦慮癥等。概述精神失常第三頁，共47頁?？挂钟羲?

吩噻嗪類：氯丙嗪、氟奮乃靜、奮乃靜硫雜蒽類：氯普噻噸丁酰苯類：氟哌啶醇抗躁狂藥:碳酸鋰三環(huán)類：丙米嗪

苯二氮卓類

非典型抗精神病藥：氯氮平、奧蘭扎平抗精神失常藥物分類：1.抗精神病藥2.抗躁狂抑郁癥藥3.抗焦慮藥：第四頁，共47頁。第一節(jié)抗精神病藥一、吩噻嗪類氯丙嗪【藥理作用】中樞神經系統(tǒng)（1）對精神行為的影響①選擇性地抑制動物的條件性回避反應，不影響非條件性回避反應正常人服用，變得安靜，活動減少，注意力下降，感情淡漠，思維遲緩，嗜睡但易喚醒，醒后頭腦清醒。作用機制與阻斷腦干網狀結構上行激活系統(tǒng)有關。第五頁，共47頁。（2）抗精神病作用具有較強的鎮(zhèn)靜作用，對興奮、激動、焦慮、躁狂等癥狀療效較好。精神病患者服用后可消除精神分裂癥的幻覺，妄想，行為障礙等癥狀，緩解思維和情感障礙，恢復理智和生活自理能力。其作用可能與阻斷中腦-邊緣、中腦皮質通路的D2受體有關。第六頁，共47頁。（3）鎮(zhèn)吐作用

鎮(zhèn)吐作用強大，對妊娠、化學物質和疾病引起的嘔吐均有效，但對暈動性嘔吐（前庭刺激所致）無效。作用機制：小劑量抑制延髓第四腦室底部催吐化學感受區(qū)（CTZ）

大劑量直接抑制嘔吐中樞。第七頁，共47頁。（4）對體溫調節(jié)的影響：抑制下丘腦體溫調節(jié)中樞，使體溫調節(jié)失靈，隨外界環(huán)境溫度的變化而升降。附注：不僅可使發(fā)熱病人的體溫降低，而且可使正常人的體溫下降第八頁，共47頁。（5）增強中樞抑制藥物的作用氯丙嗪可以增強鎮(zhèn)靜催眠藥、麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥的作用

第九頁，共47頁。2.對植物神經系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)的影響①降壓作用（可引起直立性低血壓）Ⅰ阻斷α受體，引起血管擴張Ⅱ抑制血管運動中樞Ⅲ對心臟直接抑制②有弱的M受體阻斷作用，其表現(xiàn)有口干、便秘、視力模糊。第十頁，共47頁。促進

催乳素

引起乳房腫大和泌乳

(抑制催乳素釋放抑制因子）抑制促性腺激素

使卵泡刺激素和黃體生成釋放減少，引起排卵延遲。生長激素影響生長發(fā)育促皮質激素

皮質激素減少

3.對內分泌系統(tǒng)的影響第十一頁，共47頁?！咀饔脵C制】——多巴胺受體阻斷學說1.精神病發(fā)生的可能機制①促進DA釋放的藥物（如苯丙胺）可致急性或慢性妄想型精神分裂癥②目前各種高效抗精神病藥均為DA受體阻斷藥③用3H-Halaperidal和3H-Spiperone與受體結合的方法，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人尾狀核和殼核與上述同位素標記的神經阻滯劑的結合力明顯高于對照組病人——突觸后DA受體增敏。④PET掃描發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人紋狀體D2受體增加3倍。第十二頁，共47頁。2.氯丙嗪的DA受體阻斷作用的實驗依據(jù)

能提高動物腦內DA主要代謝產物香草酸（HVA）生成率

可與3H-DA競爭腦內DA受體，競爭力強弱與其抗精神病作用強度平行。抗精神病藥是D2受體強大的拮抗劑，但吩噻嗪類及硫雜蒽類與D1受體親合力也很高，而丁酰苯類與D1受體親和力很弱第十三頁，共47頁。3.多巴胺受體分型

現(xiàn)將DA受體分為D1～D5五個亞型其中

D1、D5藥理學特征相似，稱為D1樣受體(D1-likereceptor)

D2、D3、D4藥理學特征相似，稱為D2樣受體（D2-likereceptor)第十四頁，共47頁。D1樣受體與Gs蛋白偶聯(lián),激活腺苷酸環(huán)化酶,使cAMP增加,產生興奮性效應。D2樣受體與Gi蛋白偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP減少，阻斷鈣通道開放鉀通道。第十五頁，共47頁。4.腦內多巴胺能通路黑質-紋狀體通路:屬錐體外系，使運動協(xié)調中腦-邊緣系統(tǒng)通路:與情緒情感有關中腦-皮質通路:與認知、思維、感覺、理解和推理能力有關結節(jié)-漏斗通路：調控垂體激素的分泌第十六頁，共47頁。5.氯丙嗪抗精神病作用機制：吩噻嗪類等主要是通過阻斷

中腦－邊緣系統(tǒng)和中腦－皮質系統(tǒng)的D2樣受體而發(fā)揮治療作用。第十七頁，共47頁?！倔w內過程】

口服吸收慢且不安全吸收后分布全身，以腦、肺、肝、脾、腎中較多主要在肝臟代謝，其中7-羥氯丙嗪仍具有藥理活性。第十八頁，共47頁。1.治療精神病

【臨床應用】可治療各型精神分裂癥，對急性患者療效較好.對陽性癥狀（I型）效果較好：控制躁狂、興奮，緩解幻覺、妄想，改善某些思維聯(lián)想障礙和運動抑制癥狀。對陰性癥狀（II型）無效，甚至加重癥狀。無根治作用，必須長期服用以維持療效、減少復發(fā)第十九頁，共47頁。治療除暈動癥外的各種嘔吐，如妊娠、尿毒癥、癌癥、放射、藥物中毒、胃腸炎等引起的嘔吐。2.止吐第二十頁，共47頁。3．人工冬眠：

臨床常用氯丙嗪與哌替啶、異丙嗪組成冬眠合劑，用于嚴重感染、高熱驚厥、甲狀腺危象和妊娠高血壓綜合征等。目的：

降低體溫、基礎代謝、組織耗氧量和器官活動，增加耐受性，減輕機體對傷害性刺激的反應，有助于機體度過危險期。第二十一頁，共47頁?！静涣挤磻?/p>

神經系統(tǒng)心血管系統(tǒng)內分泌系統(tǒng)其他第二十二頁，共47頁。1.神經系統(tǒng)（1）錐體外系癥狀帕金森綜合征(Parkinson’sdisease):肌張力增高,表情呆滯,動作遲緩，震顫，流涎等靜坐不能(Akathisia)：表現(xiàn)坐立不安，反復徘徊、心煩意亂等。

急性肌張力障礙(Acutedystonia)：多見于青少年，起病急，主要累及頭頸部、舌、口、眼、面等肌群，造成吞咽困難，口難張開，斜頸,顏面怪象等。原因：DA能神經功能減弱，而膽堿能神經功能增強。處理：安坦第二十三頁，共47頁。遲發(fā)性運動障礙(Tardivedyskinesia)：僅見于部分長期用藥患者，可見口-舌-咀嚼肌不自主刻板運動，四肢舞蹈樣動作，停藥后難以消失。

原因：DA-R長期被阻斷，敏感性增加或反饋抑制減弱，使突觸前DA釋放增多

處理：氯氮平可使之減輕，而安坦可使癥狀加重。

第二十四頁，共47頁。（2）神經系統(tǒng)其他不良反應藥源性精神失常:陽性、陰性癥狀均可引起，注意與原有疾病鑒別驚厥與癲癇神經阻滯藥惡性綜合征：是因劑量過大，多藥合用引起的體溫調節(jié)中樞、錐體外系功能紊亂:高熱、肌僵直、妄想、意識不清、循環(huán)衰竭，可致死。

處理:停藥、DA激動劑溴隱亭、肌松藥丹曲林和其他對癥治療第二十五頁，共47頁。2.心血管系統(tǒng)直立性低血壓持續(xù)性低血壓休克心電圖異常心律失常第二十六頁，共47頁。3.內分泌系統(tǒng)長期用藥導致內分泌紊亂:乳腺增大、泌乳月經紊亂兒童生長遲緩第二十七頁，共47頁。4.其他不良反應過敏反應：皮疹、光敏性皮炎急性粒細胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血肝損害：肝細胞內微膽管阻塞性黃疸眼損害：眼結膜等色素沉著、角膜和晶狀體混濁過量中毒亦可致死第二十八頁，共47頁。氟奮乃靜(Fluphenazine)：類似氯丙嗪，抗精神分裂癥陽性癥狀效果明顯，作用更強，錐體外系不良反應也較多。適用于緊張型、妄想型精神分裂癥患者。吩噻嗪類其他藥物奮乃靜

(Perphenazine):作用較氯丙嗪緩和。對幻覺、妄想、淡漠、木僵效果較好，而控制興奮躁動作用不如氯丙嗪。毒性較小，適合老年或伴有重要器官疾病的患者。門診常用作首選藥物，治療急、慢性精神分裂癥，主要口服給藥。第二十九頁，共47頁。二、硫雜蒽類：

氯普噻噸(Chlorprothixene)（泰爾登）：抗幻覺、妄想的作用不及氯丙嗪，但鎮(zhèn)靜作用較強，且有一定的抗焦慮抑郁等作用。特別適合伴有焦慮或抑郁的精神分裂癥、焦慮性神經官能癥及更年期抑郁癥。

同類藥：

氟哌噻噸：適合于治療抑郁癥狀，禁用于躁狂癥.

替沃噻噸第三十頁，共47頁。三、丁酰苯類：氟哌啶醇(Haloperidol)：選擇性阻斷D2樣受體，抗精神病作用強。明顯控制各種精神運動興奮性癥狀，同時對慢性癥狀也有較好的療效。

同類藥：氟哌利多(Droperidol)：

神經阻滯鎮(zhèn)痛術：與鎮(zhèn)痛藥芬太尼合用，使病人處于一種特殊的麻醉狀態(tài)：痛覺消失、精神恍惚、反應遲鈍、感情淡漠。用于外科麻醉及進行內鏡檢查等、亦用于控制精神病人的攻擊性行為。第三十一頁，共47頁。四、非典型抗精神病藥新型抗精神病藥。廣譜神經阻斷藥。為5-HT－DA受體阻斷藥(SDA:Serotonin-dopamineantagonist):阻斷5-HT2A、D2受體用途：精神分裂癥

較快控制陽性癥狀躁狂癥（因具有較強的鎮(zhèn)靜作用）遲發(fā)性運動障礙主要不良反應為粒細胞減少氯氮平（Clozapine):第三十二頁，共47頁。奧蘭軋平（Olanzepine):第二代非典型抗精神病藥，療效與Clorzapine相似，而無粒細胞減少的不良反應。舒必利（Sulpiride):適用于緊張型精神分裂癥，對長期用其他藥物無效的難治性病例也有一定的療效。五氟利多（Penfluridol）：尤其適用于慢性患者第三十三頁，共47頁。第二節(jié)抗躁狂癥藥和抗抑郁癥藥情感性精神障礙（affectivedisorders)：是一種情感活動發(fā)生障礙的精神失常?；景Y狀：情感活動呈現(xiàn)病態(tài)的過分高漲或過分低落分型：單相型：兩者之一單次或反復發(fā)作，即表現(xiàn)為躁狂癥或抑郁癥雙相型：兩者交替發(fā)作，即為躁狂抑郁癥第三十四頁，共47頁。情感性精神障礙發(fā)病機制：“兒茶酚胺假說“抑郁癥是由于腦內去甲腎上腺素能突觸部位的兒茶酚胺(主要是去甲腎上腺素)相對缺乏躁狂癥是兒茶酚胺相對過剩。補充意見抑郁癥可能與5—羥色胺減少有關。第三十五頁，共47頁。【藥理作用】作用與鋰離子有關對躁狂發(fā)作者有很好的療效，在治療劑量下對正常人的精神活動無明顯影響。一、抗躁狂癥藥——碳酸鋰第三十六頁，共47頁。作用機制

抑制去極化抑制Ca2+依賴性的NA、DA釋放促進兒茶酚胺的再攝取.抑制AC、PLC所介導的反應。影響Na+,Ca2+,Mg2+的分布，影響糖代謝第三十七頁，共47頁。不良反應胃腸道反應（惡心、嘔吐、腹瀉）乏力、手震顫、口渴多尿、體重增加評價：安全范圍小、易中毒中毒時表現(xiàn)為中樞神經系統(tǒng)癥狀，如意識障礙、精神紊亂、中樞抑制、反射亢進、震顫。應定期復查血鋰濃度(最適濃度，>2.0mM,即中毒)。第三十八頁，共47頁。三環(huán)類抗抑郁癥藥(非選擇性抑制NA、5-HT再攝取抑制藥）：丙咪嗪（選擇性）NA再攝取抑制藥：地昔帕明（選擇性）5-HT再攝取抑制藥：氟西汀其他抗抑郁藥：曲唑酮二、抗抑郁藥物第三十九頁，共47頁。

（一）三環(huán)類抗抑郁癥藥

丙咪嗪(Imipramine)對CNS作用:正常人出現(xiàn)抑制性作用,但抑郁癥病人出現(xiàn)精神振奮現(xiàn)象.(2-3W后才起效).對植物神經系統(tǒng):阻斷M-R作用心血管系統(tǒng)的作用:BP↓,心律失常(心動過速).藥理作用及應用第四十頁，共47頁。

丙米嗪非選擇性抑制突觸前膜再攝取NA、5-HT，使NA、5-HT在突觸間隙濃度增高，促進突觸傳遞。作用機制第四十一頁，共47頁。臨床應用治療抑