富馬酸伏諾拉生片Vonoprazanfumaratetablets-詳細(xì)說明書及重點(diǎn)

富馬酸伏諾拉生片Vonoprazanfumaratetablets漢語拼音：FumasuanFunuolashengPian【成份】本品主要成分為富馬酸伏諾拉生。化學(xué)名稱：1-[5-（2-氟苯基）-1-（吡啶-3-磺?；?1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺單富馬酸鹽【性狀】本品為淺紅色薄膜衣片，除去包衣后顯白色?！具m應(yīng)癥】反流性食管炎?！居梅ㄓ昧俊靠诜?。成人每日1次，每次20mg。大部分患者通常4周可獲益，如果療效不佳，療程最多可延長(zhǎng)至8周。【不良反應(yīng)】臨床試驗(yàn)下表列出了本品國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)期間報(bào)告的不良反應(yīng)。發(fā)生頻率分類使用以下慣例并依據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)（CIOMS）指南：十分常見（、1/10）；常見（、1/100至＜1/10）；偶見（、1/1,000至＜1/100）;罕見（、1/10,000至＜1/1,000）；十分罕見（＜1/10,000）；不詳（無法根據(jù)可用數(shù)據(jù)進(jìn)行估計(jì)）。以下是在上市后觀察到的但上文未包括的不良反應(yīng)，頻率未知。免疫系統(tǒng)疾?。核幬锍舴磻?yīng)（包括過敏性休克）、藥物性皮炎、蕁麻疹。肝膽系統(tǒng)疾?。焊味拘浴ⅫS疸。皮膚和皮下組織疾?。憾嘈涡约t斑、史蒂文斯-約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死松解癥。【禁忌】對(duì)本品中任何成份過敏的患者禁用。2.正在接受阿扎那韋或利匹韋林治療的患者禁用（參見［藥物相互作用］）。【注意事項(xiàng)】令肝毒性：臨床試驗(yàn)中已經(jīng)報(bào)告了肝功能異常（包括肝損傷）。上市后也已收到了此類報(bào)告，其中許多發(fā)生在治療開始后不久。應(yīng)進(jìn)行密切觀察，如有肝功能異常證據(jù)或出現(xiàn)提示肝功能不全的體征或癥狀，應(yīng)采取包括停藥在內(nèi)的適當(dāng)措施。令伏諾拉生會(huì)導(dǎo)致胃內(nèi)pH升高，因此不建議本品與吸收依賴于胃內(nèi)pH的藥物同服（參見［禁忌］、［藥物相互作用］）。e服用本品有可能掩蓋胃惡性腫瘤的癥狀，開始使用本品前應(yīng)先排除惡性腫瘤的可能。e多項(xiàng)國(guó)外開展的觀察性研究（主要涉及住院患者）報(bào)告在接受質(zhì)子泵抑制劑治療的患者中，艱難梭菌所引起的胃腸道感染風(fēng)險(xiǎn)增加。偽膜性結(jié)腸炎可能是根除幽門螺旋桿菌時(shí)合并使用了抗生素。如果出現(xiàn)異常疼痛或頻繁腹瀉，應(yīng)采取包括停藥在內(nèi)的適當(dāng)措施。e國(guó)外開展的幾項(xiàng)觀察性研究報(bào)道，質(zhì)子泵抑制劑治療期間骨質(zhì)疏松相關(guān)性髖關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)或脊柱骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。接受高劑量或長(zhǎng)期（之1年）治療的患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加更為明顯。e治療時(shí)應(yīng)密切觀察疾病進(jìn)程，并根據(jù)疾病情況使用最低必要治療劑量。e腎臟疾病患者和肝臟疾病患者慎用伏諾拉生，因?yàn)榉Z拉生的代謝和排泄可能會(huì)延遲，從而導(dǎo)致血液中伏諾拉生濃度升高。e已有研究報(bào)道，長(zhǎng)期給予本品期間曾觀察到良性胃息肉?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】妊娠期迄今為止尚未在妊娠期受試者中進(jìn)行評(píng)價(jià)伏諾拉生的臨床研究。在一項(xiàng)大鼠毒理學(xué)研究中，以暴露量超過伏諾拉生最大臨床劑量（40mg/天）暴露量（AUC）約28倍時(shí)觀察到胚胎-胎兒毒性。注意，除非認(rèn)為預(yù)期的治療獲益超過任何可能的風(fēng)險(xiǎn)，否則妊娠或可能妊娠的患者不應(yīng)服用伏諾拉生。哺乳期迄今為止尚未在哺乳期受試者中進(jìn)行評(píng)價(jià)伏諾拉生的臨床研究。尚不清楚伏諾拉生是否排泄到人乳汁中。在動(dòng)物研究中已經(jīng)證明伏諾拉生可排泄到乳汁中。建議在哺乳期避免服用伏諾拉生，必須給藥時(shí)，應(yīng)首先停止哺乳?！緝和盟帯课催M(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)?！纠夏暧盟帯坑捎诶夏昊颊叩恼w生理機(jī)能（如肝腎功能）下降，因此，老年患者應(yīng)慎用本品。【藥理毒理】藥理作用伏諾拉生以鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性方式可逆性抑制H、K-ATP酶活性，可長(zhǎng)時(shí)間停留于胃壁細(xì)胞部位而抑制胃酸的生成，可有效抑制胃腸道上部粘膜損傷的形成。毒理研究遺傳毒性伏諾拉生Ames試驗(yàn)、中國(guó)倉鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性伏諾拉生劑量在30、100、300mg/kg/日時(shí)，對(duì)雄性或雌性大鼠生育力及早期胚胎發(fā)育未見影響。“OOmg/kg/日劑量下親代動(dòng)物可見母體毒性，包括300mg/kg/H劑量下4/20只雄性動(dòng)物死亡，瞳孔散大、顫抖、俯臥位、外陰被毛臟污、活動(dòng)減少、紅色流涕及血淚、體重減輕及攝食量減少；IOOmg/kg/日劑量下瞳孔散大。對(duì)雄性和雌性動(dòng)物母體毒性的NOAEL為30mg/kg/天，對(duì)生殖功能和早期胚胎發(fā)育的NOAEL為之300mg/kg/天。大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，伏諾拉生劑量達(dá)IOOmg/kg/日未見發(fā)育毒性，BOOmg/kg/日劑量下可見發(fā)育毒性，包括胎仔體重降低及尾椎數(shù)減少、尾畸形、肛門狹窄、膜部室間隔缺損及鎖骨下動(dòng)脈起源異常等外表及內(nèi)臟異常發(fā)生率增加。之IOOmg/kg/日劑量下可見母體毒性，包括300mg/kg/H劑量下1/20只動(dòng)物死亡，瞳孔散大、顫抖、俯臥位、糞量減少、被毛污穢和流涎；之100mg/kg劑量母體體重增長(zhǎng)減慢、攝食量偏低。兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，伏諾拉生劑量在3、10、30mg/kg/日時(shí)，對(duì)胚胎-胎仔未見影響。>10mg/kg/日劑量下可見母體毒性，包括糞便減少、體重或體重增加減少、攝食量減少；30mg/kg/H劑量下可見2只雌兔流產(chǎn)，1只母兔整窩胎仔死亡。大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，劑量達(dá)10mg/kg/H未見對(duì)母體和F1子代發(fā)育的明顯影響。100mg/kg/H劑量下可見母體和胎仔毒性，對(duì)胎仔的影響包括體重降低、出生后第4天肝臟本品為淺紅色薄膜衣片，除去包衣后顯白色。本品為淺紅色薄膜衣片，除去包衣后顯白色。有尾狀葉變色（白色和黑色）。Vl00mg/kg/H劑量對(duì)F2代幼仔中的生存期、發(fā)育或生長(zhǎng)均未見異常影響。伏諾拉生及其代謝產(chǎn)物可通過乳汁分泌，并可通過胎盤屏障。致癌性小鼠2年致癌性試驗(yàn)中，灌胃給予伏諾拉生0.6、20、60、200mg/kg/Bo在伏諾拉生200mg/kg/H劑量下存活率下降，雄性存活動(dòng)物數(shù)不足20只時(shí)（第88周）開始停藥，不足15只時(shí)（第90周）對(duì)所有存活動(dòng)物實(shí)施提前剖檢。在之Gmg/kg/日劑量下雄性動(dòng)物及之60mg/kg/H劑量下雌性動(dòng)物中，可見胃神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤，200mg/kg/H劑量下可見胃腺瘤；之20mg/kg/H劑量下雄性動(dòng)物及之60mg/kg/H劑量下雌性動(dòng)物可見肝細(xì)胞腺瘤;之60mg/kg/H劑量下雄性動(dòng)物及200mg/kg/H劑量下雌性動(dòng)物可見肝細(xì)胞癌。大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，灌胃給予伏諾拉生5、15、50、150mg/kg/日，之5mg/kg/H劑量下可見胃神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤，之50mg/kg/H劑量下可見肝細(xì)胞腫瘤，50和150mg/kg/H劑量下分別可見1只雄性動(dòng)物肝膽管細(xì)胞腺瘤和3只雄性動(dòng)物肝膽管細(xì)胞癌。胃相關(guān)腫瘤的發(fā)生認(rèn)為與抑制胃酸分泌引起的高胃泌素血癥有關(guān)。肝細(xì)胞腫瘤可能是嚙齒類動(dòng)物特異的結(jié)果，與肝藥酶的誘導(dǎo)有關(guān)?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】1.單次給藥條件下的藥代動(dòng)力學(xué)下表列出了在空腹和餐后接受單次給予伏諾拉生20mg的健康成年男性受試者中伏諾拉生的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（均值±S.D.）oTmax表示為中位數(shù)（最小值和最大值）連續(xù)給藥條件下的藥代動(dòng)力學(xué)健康成年男性受試者每日一次接受伏諾拉生10mg或20mg,連續(xù)給藥7天，AUCt,ss和Cmax,ss隨著劑量的增加而成比例地增加，并在給藥第5天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。日本人群在給藥后第3天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。此外，伏諾拉生的藥代動(dòng)力學(xué)不具有時(shí)間依賴性。下表給出了給藥第7天伏諾拉生的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（均值±S.D.）。Tmax表示為中位數(shù)（最小值和最大值）蛋白結(jié)合率將0.1-10ug/mL范圍內(nèi)的［14C］伏諾拉生加入人血漿中（體外）測(cè)得的蛋白結(jié)合率為85.2%-88.0％。代謝（1）伏諾拉生主要通過肝臟藥物代謝酶CYP3A4進(jìn)行代謝，部分通過CYP2B6、CYP2c19和CYP2D6進(jìn)行代謝。伏諾拉生還通過磺基轉(zhuǎn)移酶SULT2A1進(jìn)行代謝（體外）。（2）伏諾拉生在體外表現(xiàn)出針對(duì)CYP2B6、CYP2C19和CYP3A4/5的時(shí)間依賴性抑制作用。此外，伏諾拉生針對(duì)CYP1A2顯示出了輕微的濃度依賴性誘導(dǎo)效應(yīng)，而對(duì)CYP2B6和CYP3A4/5則幾乎無任何誘導(dǎo)作用（體外）。排泄非日本人健康成年男性受試者接受放射性標(biāo)記藥物（伏諾拉生15mg）口服給藥后168小時(shí)，98.5％的放射性藥物排泄至尿液和糞便中：67.4%藥物排泄至尿液，31.1%藥物排泄至糞便。肝功能障礙患者的藥代動(dòng)力學(xué)比較肝功能正常受試者與輕度、中度和重度肝功能障礙患者的伏諾拉生藥代動(dòng)力學(xué)作用的國(guó)外臨床試驗(yàn)顯示，受試者接受伏諾拉生20mg后，輕度、中度和重度肝功能障礙患者的AUC8和Cmax分別為肝功能正常受試者的1.2~2.6倍以及1.2~1.8倍。腎病患者的藥代動(dòng)力學(xué)比較腎功能正常受試者與輕度