原發(fā)性醛固酮增多癥臨床合理用藥

原發(fā)性醛固酮增多癥臨床合理用藥目錄TOC\o"1-5"\h\z\o"CurrentDocument"原發(fā)性醛固酮增多癥臨床合理用藥 1\o"CurrentDocument"1用藥原則 1\o"CurrentDocument"針對(duì)病因選藥 1\o"CurrentDocument"用藥目的 2\o"CurrentDocument"首選藥物 2\o"CurrentDocument"聯(lián)合用藥 2\o"CurrentDocument"用藥方案 2\o"CurrentDocument"用藥提示 3\o"CurrentDocument"螺內(nèi)酯 3\o"CurrentDocument"1、不良反應(yīng)： 3\o"CurrentDocument"2、藥物相互作用： 4\o"CurrentDocument"3、禁用、慎用： 5\o"CurrentDocument"4、藥物體內(nèi)過程及藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)： 5\o"CurrentDocument"5、其他： 5\o"CurrentDocument"依普利酮 6\o"CurrentDocument"1、不良反應(yīng) 6\o"CurrentDocument"2、藥物相互作用 6\o"CurrentDocument"3、藥物體內(nèi)過程及藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù) 6\o"CurrentDocument"4、其它 7\o"CurrentDocument"阿米洛利 7\o"CurrentDocument"1、不良反應(yīng)： 7\o"CurrentDocument"2、藥物相互作用 8\o"CurrentDocument"3、禁用、慎用： 8\o"CurrentDocument"4、藥物體內(nèi)過程及藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)： 9\o"CurrentDocument"5、其他： 91用藥原則針對(duì)病因選藥治療方案的確定取決于原發(fā)性醛固酮增多癥的病因和患者對(duì)藥物的反應(yīng)。單側(cè)醛固酮分泌瘤或單側(cè)腎上腺增生，應(yīng)行單側(cè)腎上腺手術(shù)切除術(shù)，如無(wú)法手術(shù)或者患者不接受手術(shù)，則推薦用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療。如為雙側(cè)腎上腺增生或IHA，則推薦用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療，如患者不能行手術(shù)治療，則需長(zhǎng)期應(yīng)用藥物治療。用藥目的藥物治療的目的是通過阻斷醛固酮受體，改善水鈉潴留，減少高醛固酮血癥對(duì)靶器官的損害及高血壓、低血鉀引發(fā)的并發(fā)癥，從而提高患者的生活質(zhì)量。首選藥物醛固酮受體阻斷劑：首選螺內(nèi)酯。聯(lián)合用藥目前臨床上對(duì)PA的藥物治療多數(shù)采用聯(lián)合治療，如：醛固酮受體阻斷劑+鈣離子通道阻滯劑、醛固酮受體阻斷劑+ACEI或ARB、醛固酮受體阻斷劑+噻嗪類利尿劑等聯(lián)合方式，這不僅可以更好地降壓，保護(hù)靶器官，而且還可以減少因醛固酮受體阻斷劑劑量過大造成的不良反應(yīng)。臨床上可根據(jù)患者的具體情況選用不同的藥物進(jìn)行聯(lián)合。用藥方案螺內(nèi)酯（安體舒通）：手術(shù)前患者每日用量100~400mg，分2~4次服用。不宜手術(shù)的患者，則選用較小劑量維持。日劑量每天20-300mg，分3-4次服用。依普利酮：每日50-200mg，1次口服。阿米洛利，每天5-40mg，與食物同服。應(yīng)用螺內(nèi)酯或依普利酮治療，血壓仍控制不佳患者可考慮加用以下降壓藥：鈣離子通道阻滯劑如硝苯地平緩釋片20mg2次/日、氨氮地平5mgl次/日等，目的是使血壓控制達(dá)標(biāo)，避免出現(xiàn)心血管并發(fā)癥。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)與血管緊張素受體阻斷劑(ARB)類藥物、B受體阻斷劑。目前ACEI與ARB對(duì)PA的治療更多的為與其他藥物的聯(lián)合使用?？蛇M(jìn)一步協(xié)助降低血壓，升高血鉀。而且ACEI或ARB與醛固酮受體阻斷劑聯(lián)用可明顯減少螺內(nèi)酯或依普利酮的劑量。多種ACEI或ARB類藥物臨床均可選擇如氯沙坦50mg/d、厄貝沙坦150mg/d或培哚普利4mg/d、貝那普利10mg/d等用藥提示螺內(nèi)酯1、不良反應(yīng)：(1)常見的有：①高鉀血癥，最為常見，尤其是單獨(dú)用藥、進(jìn)食高鉀飲食、與鉀劑或含鉀藥物如青霉素鉀等以及存在腎功能損害、少尿、無(wú)尿時(shí)。即使與噻嗪類利尿藥合用，高鉀血癥的發(fā)生率仍可達(dá)8.6%~26%，且常以心律失常為首發(fā)表現(xiàn)，故用藥期間必須密切隨訪血鉀和心電圖；胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、胃痙攣和腹瀉；尚有報(bào)道可致消化性潰瘍。(2)少見的有：低鈉血癥，單獨(dú)應(yīng)用時(shí)少見，與其他利尿藥合用時(shí)發(fā)生率增高；抗雄激素樣作用或?qū)ζ渌麅?nèi)分泌系統(tǒng)的影響，長(zhǎng)期服用本藥在男性可致男性乳房發(fā)育、陽(yáng)萎、性功能低下，在女性可致孚質(zhì)脹痛、聲音變粗、毛發(fā)增多、月經(jīng)失調(diào)、性機(jī)能下降：③中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，長(zhǎng)期或大劑量服用本藥可發(fā)生行走不協(xié)調(diào)、頭痛等。(3)罕見的有：過敏反應(yīng)，出現(xiàn)皮疹甚至呼吸困難；②暫時(shí)性血漿肌酐、尿素氮升高，主要與過度利尿、有效血容量不足、引起腎小球?yàn)V過率下降有關(guān)；輕度高氯性酸中毒；④腫瘤，有報(bào)道5例患者長(zhǎng)期服用本藥和氫氯噻嗪發(fā)生乳腺癌。2、藥物相互作用：(1)腎上腺皮質(zhì)激素尤其是具有較強(qiáng)鹽皮質(zhì)激素作用者，促腎上腺皮質(zhì)激素能減弱本藥的利尿作用，而拮抗本藥的潴鉀作用。(2)雌激素能引起水鈉潴留，從而減弱本藥的利尿作用。(3)非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥，尤其是吲哚美辛，能降低本藥的利尿作用，且合用時(shí)腎毒性增加。(4)擬交感神經(jīng)藥物降低本藥的降壓作用。(5)多巴胺加強(qiáng)本藥的利尿作用。(6)與引起血壓下降的藥物合用，利尿和降壓效果均加強(qiáng)。(7)與下列藥物合用時(shí)，發(fā)生高鉀血癥的機(jī)會(huì)增加加含鉀藥物、庫(kù)存血(含鉀30mmol/L，如庫(kù)存10日以上含鉀高達(dá)65mmol/LI血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑和環(huán)孢素A等。(8)與葡萄糖胰島素液、堿劑、鈉型降鉀交換樹脂合用，發(fā)生高鉀血癥的機(jī)會(huì)減少。(9)本藥使地高辛半衰期延長(zhǎng)。(10)與氯化銨合用易發(fā)生代謝性酸中毒。(11)與腎毒性藥物合用，腎毒性增加。(12)甘珀酸鈉、甘草類制劑具有醛固酮樣作用，可降低本藥的利尿作用。3、禁用、慎用X高鉀血癥患者禁用。X下列情況慎用：無(wú)尿；腎功能不全;肝功能不全，因本藥引起電解質(zhì)紊亂可誘發(fā)肝昏迷；低鈉血癥；酸中毒；乳房增大或月經(jīng)失調(diào)者。4、藥物體內(nèi)過程及藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)：本藥口服吸收較好，生物利用度大于90%，血漿蛋白結(jié)合率在90%以上，進(jìn)入體內(nèi)后80%由肝臟迅速代謝為有活性的坎利酮（canrenone）,口服1日左右起效，2~3日達(dá)高峰，停藥后作用仍可維持2~3日。依服藥方式不同t1/2有所差異，每日服藥1~2次時(shí)平均19小時(shí)（13~24小時(shí)），每日服藥4次時(shí)縮短為12.5小時(shí)（9~16小時(shí)）。無(wú)活性代謝產(chǎn)物從腎臟和膽道排泄，約有10%以原形從腎臟排泄。5、其他：（1）給藥應(yīng)個(gè)體化，從最小有效劑量開始使用，以減少電解質(zhì)紊亂等副作用的發(fā)生。如每日服藥一次，應(yīng)于早晨服藥，以免夜間排尿次數(shù)增多。（2）用藥前應(yīng)了解患者血鉀濃度，但在某些情況血鉀濃度并不能代表機(jī)體內(nèi)鉀含量，如酸中毒時(shí)鉀從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞外而易出現(xiàn)高鉀血癥，酸中毒糾正后血鉀即可下降。（3）本藥起作用較慢，而維持時(shí)間較長(zhǎng)，故首日劑量可增加至常規(guī)劑量的2~3倍，以后酌情調(diào)整劑量。與其他利尿藥合用時(shí)，可先于其他利尿藥2~3日服用。在已應(yīng)用其他利尿藥再加用本藥時(shí)，其他利尿藥劑量在最初2~3日可減量50%,以后酌情調(diào)整劑量。在停藥時(shí)，本藥應(yīng)先于其他利尿藥2~3日停藥。（4）用藥期間如出現(xiàn)高鉀血癥，應(yīng)立即停藥。（5）應(yīng)于進(jìn)食時(shí)或餐后服藥，以減少胃腸道反應(yīng)，并可能提高本藥的生物利用度。（6）對(duì)診斷的干擾：使熒光法測(cè)定血漿皮質(zhì)醇濃度升高，故取血前4~7日應(yīng)停用本藥或改用其他測(cè)定方法：使下列測(cè)定值升高，血漿肌酐和尿素氮（尤其是原有腎功能損害時(shí)）、血漿腎素、血清鎂、鉀、尿鈣排泄可能增多，而尿鈉排泄減少。依普利酮1、不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)有：咳嗽、腹瀉、腹痛、心絞痛、心肌梗死、蛋白尿、頭痛、眩暈、疲乏、流感樣癥狀等。其他不良反應(yīng)有：男性乳房發(fā)育、不正常陰道出血；血鉀、甘油三酯、膽固醇、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、Y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、肌酐、尿酸水平升高，血鈉水平降低。2、藥物相互作用依普利酮不是CYP1A2、CYP3A4、CYP2c19、CYP2c9或CYP2D6的抑制藥，不抑制二氯酚酸、哌醋甲酯、氯沙坦、胺碘酮、地塞米松、苯妥英鈉、非那西丁、右美沙芬、美托洛爾、甲磺丁脲、氨氯地平、阿司咪唑、西沙必利、地西泮、17-乙炔雌二醇、氟西汀、洛伐他汀、甲基強(qiáng)的松龍、咪唑安定、硝苯地平、格列本脲和華法林等藥的代謝。酮康唑是CYP3A4強(qiáng)抑制藥，可使依普利酮血藥濃度增高5倍，應(yīng)避免與之合用;維拉帕米、紅霉素和沙奎那韋等藥是CYP3A4弱抑制藥，使依普利酮血藥濃度增加2倍。3、藥物體內(nèi)過程及藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)口服依普利酮后，約1.5h達(dá)到血漿峰濃度，食物不影響其吸收。依普利酮主要通過細(xì)胞色素P450(CYP)3A4代謝途徑清除，半衰期4~6h,2d可達(dá)穩(wěn)態(tài)。血漿清除率為10L-h-1,表觀分布容積為43~90L,主要和al酸糖蛋白結(jié)合，血漿蛋白結(jié)合率為49%,口服吸收后67%從尿液排泄,32%從糞便排泄。在口服劑量25~100mg時(shí)，依普利酮血漿峰濃度和曲線下面積與口服劑量成正比。無(wú)論男女，依普利酮100mg-d-1藥動(dòng)學(xué)相似。年齡、種族及肝腎功能可影響依普利酮的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，與18~45歲受試者相比，65歲以上人群依普利酮的峰濃度(Cmax)和血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)分別升高了22%和45%;黑種人與白種人相比，Cmax和AUC分別降低19%和26%;在腎功能不全患者中,依普利酮Cmax和AUC降低，血透析中不被清除。4、其它本品不可與補(bǔ)鉀劑、含鉀的鹽或禁忌藥(保鉀利尿劑、CYP450肝藥酶強(qiáng)抑制劑)合用。非甾體抗炎藥、鋰劑可影響本品血藥濃度而影響療效。血鉀過高者、有微量蛋白尿的2型糖尿病患者、血清肌酐水平過高者、肌醉清除率＜50mL/min者不可服用本品。孕婦、兒童、肝功能不全、腎功能不全者慎用。阿米洛利1、不良反應(yīng)：?jiǎn)为?dú)使用時(shí)高鉀血癥較常見。本藥偶可引起低鈉血癥，高鈣血癥，輕度代謝性酸中毒。胃腸道反應(yīng)可有口干、惡心、嘔吐、腹脹等不良反應(yīng)。還可見到頭痛、頭暈、胸悶、性功能下等不良反應(yīng)。過敏反應(yīng)主要表現(xiàn)為：皮疹甚至呼吸困難。2、藥物相互作用（1）腎上腺皮質(zhì)激素尤其是具有較強(qiáng)鹽皮質(zhì)激素作用者，促腎上腺皮質(zhì)激素能減弱本藥的利尿作用，而拮抗本藥的潴鉀作用。（2）雌激素能引起水鈉潴留，從而減弱本藥的利尿作用。（3）非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥，尤其是吲哚美辛，能降低本藥的利尿作用，且合用時(shí)腎毒性增加。（4）擬交感神經(jīng)藥物降低本藥的降壓作用。（5）多巴胺加強(qiáng)本藥的利尿作用。（6）與引起血壓下降的藥物合用，利尿和降壓效果均加強(qiáng)。（7）且不宜與共他保鉀利尿藥或鉀鹽合用。與下列藥物合用時(shí)，發(fā)生高鉀血癥的機(jī)會(huì)增加，如含鉀藥物、庫(kù)存血（含鉀20mmol/L,如庫(kù)存10日以上含鉀高達(dá)65mmol/L1血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素口受體拮抗劑和環(huán)孢素A等。（8）與葡萄糖胰島素液、堿劑、鈉型降鉀交換樹脂合用，發(fā)生高鉀血癥的機(jī)會(huì)減少。（9）本藥使地高辛半衰期延長(zhǎng)。（10）與氯化銨合用易發(fā)生代謝性酸中毒。（11）與腎毒性藥物合用，腎毒性增加。（12）甘珀酸鈉、甘草類制劑具有醛固酮樣作用，可降低本藥的利尿作用。3、禁用、慎用：嚴(yán)重腎功能減退、高鉀血癥時(shí)禁用。下列情況慎用：少尿；腎功能損害；糖尿??；酸中毒和低鈉血癥。4、藥物體內(nèi)過程及藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)口服后經(jīng)胃腸道吸收。作用半衰期6~9小時(shí)，單次口服起效時(shí)間為2小時(shí)，血清濃度達(dá)峰時(shí)間為3~4小時(shí)，有效持續(xù)時(shí)間為6~10小時(shí)，約50%以原型藥從小便中排泄，40%在72小時(shí)內(nèi)隨糞便排出。5、其