阿戈美拉汀的藥理機(jī)制演示

（優(yōu)選）阿戈美拉汀的藥理機(jī)制當(dāng)前1頁(yè)，總共33頁(yè)。題目阿戈美拉汀的作用機(jī)制抑郁障礙治療新進(jìn)展及新理念當(dāng)前2頁(yè)，總共33頁(yè)。阿戈美拉汀具有全新的作用機(jī)制阿戈美拉汀對(duì)5-HT2c受體有拮抗作用，對(duì)褪黑素受體（MT1和MT2）則有激動(dòng)作用。SMStahl-CNSspectrums,2014。當(dāng)前3頁(yè)，總共33頁(yè)。阿戈美拉汀增加NE和DA釋放的機(jī)制示意圖5-HT2C受體在調(diào)節(jié)情緒和應(yīng)激方面起重要作用。阿戈美拉汀通過(guò)5-HT2c受體的拮抗作用，增加NE和DA的釋放。SMStahl-CNSspectrums,2014。當(dāng)前4頁(yè)，總共33頁(yè)。阿戈美拉汀給藥后迅速提高NE和DA水平阿戈美拉汀通過(guò)5-HT2C受體拮抗作用，給藥后約60min達(dá)到峰值，顯著增加前額葉皮質(zhì)的NE、DA水平。NatRevDrugDiscov.

2010Aug;9(8):628-42.當(dāng)前5頁(yè)，總共33頁(yè)。褪黑素、SCN、及生物節(jié)律的關(guān)系NatRevDrugDiscov.

2010Aug;9(8):628-42.當(dāng)前6頁(yè)，總共33頁(yè)。阿戈美拉汀有效恢復(fù)生物節(jié)律——體溫阿戈美拉汀有效調(diào)節(jié)體溫一周后（T1），體溫節(jié)律逐漸改善，振幅出現(xiàn)增高；持續(xù)治療4周后（T4），體溫振幅回復(fù)到了正常水平（Control）。EuropeanNeuropsychopharmacology(2014)24,437-447.當(dāng)前7頁(yè)，總共33頁(yè)。阿戈美拉汀有效恢復(fù)生物節(jié)律——內(nèi)分泌阿戈美拉汀有效調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇水平2周后（T1），皮質(zhì)醇濃度顯著下降；持續(xù)治療4周后（T4），皮質(zhì)醇回復(fù)到了正常水平（Control）。EuropeanNeuropsychopharmacology(2014)24,437-447.皮質(zhì)醇水平（%）當(dāng)前8頁(yè)，總共33頁(yè)。阿戈美拉汀通過(guò)提高患者慢波睡眠總量，改善慢波睡眠在各睡眠周期的分布來(lái)改善抑郁癥患者失眠、早醒等障礙，這與通過(guò)鎮(zhèn)靜作用改善的睡眠有本質(zhì)區(qū)別。QueraSalvaMA,etal.IntJNeuropsychopharmacol.2007;10:691–6.SWS持續(xù)時(shí)間（分鐘）P=0.009P=0.001P=0.003調(diào)整睡眠結(jié)構(gòu)，有效改善睡眠*阿戈美拉汀增加SWS（慢波睡眠）總量，改善SWS在各睡眠周期的分布，不影響REM（快動(dòng)眼睡眠），提高睡眠效率。當(dāng)前9頁(yè)，總共33頁(yè)。*P<0.05*P<0.05*P<0.05*P<0.05*P<0.05*P<0.05基于調(diào)節(jié)的睡眠改善作用獲益更多在兩項(xiàng)臨床研究中，阿戈美拉汀組顯著改善覺(jué)醒、行為完整性以及日間功能。JClinPsychiatry2007;68:1723–1732.IntClinPsychopharmacol.

2011Sep;26(5):252-62.

覺(jué)醒行為完整性日間功能當(dāng)前10頁(yè)，總共33頁(yè)。阿戈美拉汀具有全面的抗抑郁療效多項(xiàng)測(cè)試顯示，超越單純的褪黑素作用和5-HT2c作用，阿戈美拉汀能夠取得更全面的抗抑郁療效。BritishJournalofPharmacology(2014)1713604–3619.當(dāng)前11頁(yè)，總共33頁(yè)。阿戈美拉汀能夠促進(jìn)BNDF的表達(dá)基于更深層面的研究，也驗(yàn)證了阿戈美拉汀對(duì)于BNDF（腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子）的調(diào)節(jié)作用。WorldJBiolPsychiatry.2010;11(2):148–153當(dāng)前12頁(yè)，總共33頁(yè)。阿戈美拉汀能夠改善神經(jīng)可塑性在神經(jīng)可塑性的改善方面，阿戈美拉汀也取得較好的研究結(jié)果，無(wú)論在前額葉或海馬，阿戈美拉汀均能促進(jìn)例如BNDF的表達(dá)、改善氧化應(yīng)激信號(hào)通路和神經(jīng)再生。BritishJournalofPharmacology(2014)1713604–3619.當(dāng)前13頁(yè)，總共33頁(yè)。阿戈美拉汀的歷程N(yùn)atRevDrugDiscov.

2010Aug;9(8):628-42.當(dāng)前14頁(yè)，總共33頁(yè)。阿戈美拉汀作用機(jī)制總結(jié)ExpertOpin.Investig.Drugs(2012)21(10):1503-1522.當(dāng)前15頁(yè)，總共33頁(yè)。題目阿戈美拉汀的作用機(jī)制抑郁障礙治療新進(jìn)展及新理念當(dāng)前16頁(yè)，總共33頁(yè)。Nature.

2014Nov13;515(7526):181.當(dāng)前17頁(yè)，總共33頁(yè)。目前的抗抑郁治療多基于單胺假說(shuō)選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）5-HT和NE再攝取抑制劑（SNRI）NE和DA再攝取抑制劑（NDRI）NE和特異性5-HT抗抑郁藥（NaSSA）當(dāng)前18頁(yè)，總共33頁(yè)。單胺假說(shuō)回顧經(jīng)典的單胺假說(shuō)認(rèn)為，抑郁障礙可能是相關(guān)腦區(qū)中單胺類遞質(zhì)缺乏所致。1《Stahl精神藥理學(xué)》.2011.當(dāng)前19頁(yè)，總共33頁(yè)。導(dǎo)致單胺類遞質(zhì)不足的原因很多單胺耗竭受體功能不平衡受體功能亢進(jìn)正常模型受體功能亢進(jìn)單胺耗竭DANE5-HT當(dāng)前20頁(yè)，總共33頁(yè)。心理治療與藥物治療均能產(chǎn)生作用雖然起效方式不同，但藥物治療與心理治療聚能引起前額葉皮質(zhì)的功能改善。Lancet.

2012

Mar17;379(9820):1045-55.

當(dāng)前21頁(yè)，總共33頁(yè)。僅覆蓋單胺機(jī)制顯然不足——療效不滿意常規(guī)SSRIs治療的臨床治愈率近似1，均不高，STARD研究中，只有1/3患者能夠在6周的單藥常規(guī)劑量治療中達(dá)到臨床治愈。2-3STARD研究3。采用兩個(gè)臨床治愈評(píng)價(jià)指標(biāo)：17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(HAMD17)評(píng)分716項(xiàng)抑郁癥狀快速調(diào)查表-自我評(píng)價(jià)（QIDS-SR16）評(píng)分51.AnnInternMed.2008;149:734-750.2.張明園.中華精神科雜志.2013.3.NEnglJMed.

2006Mar23;354(12):1243-52.臨床治愈當(dāng)前22頁(yè)，總共33頁(yè)。僅覆蓋單胺機(jī)制顯然不足——較多殘留癥狀在即使達(dá)到臨床治愈的患者，平均仍存在兩個(gè)以上殘留癥狀，最常見(jiàn)的為睡眠障礙（44%）、精力缺乏、認(rèn)知削弱，均與生物節(jié)律紊亂密切相關(guān)。1-2而這常常導(dǎo)致疾病的慢性化、復(fù)燃、社會(huì)心理功能難以康復(fù)。3

JPsychopharmacol.

2006May;20(3Suppl):29-34.PsychologicalMedicine(2011),41,1165–1174.李凌江.中華精神科雜志.2013.當(dāng)前23頁(yè)，總共33頁(yè)。生物節(jié)律調(diào)控中心SCN下丘腦的室旁核PVN松果體HPA軸皮質(zhì)醇↑CRH↑抑制慢波睡眠SWS；觸發(fā)睡眠覺(jué)醒抑制非快眼動(dòng)睡眠時(shí)長(zhǎng)NREM；延長(zhǎng)覺(jué)醒時(shí)間自主神經(jīng)系統(tǒng)褪黑素縮短睡眠時(shí)間；改善睡眠質(zhì)量光信號(hào)5-HT褪黑素GABA:調(diào)控SCN的睡眠-覺(jué)醒節(jié)律生物節(jié)律紊亂假說(shuō)當(dāng)前24頁(yè)，總共33頁(yè)。生物節(jié)律假說(shuō)抑郁障礙患者的生物節(jié)律紊亂表現(xiàn)差異很大：1有些患者為時(shí)相提前，表現(xiàn)為人睡早、早醒，褪黑素、皮質(zhì)醇、NE提前分泌另有些患者為時(shí)相延遲，即入睡困難、晚醒還有些患者為生物節(jié)律的同步異常關(guān)鍵生理周期的崩潰，導(dǎo)致失眠、過(guò)度睡眠、覺(jué)醒時(shí)疲勞、情緒低落和認(rèn)知削弱。1Lancet.

2011Aug13;378(9791):621-31.正常節(jié)律時(shí)相提前時(shí)相延遲同步異常體溫皮質(zhì)醇褪黑素當(dāng)前25頁(yè)，總共33頁(yè)。抑郁障礙的很多癥狀與生物節(jié)律紊亂密切相關(guān)

睡眠紊亂入睡困難睡眠維持困難早醒

日間警覺(jué)性受損疲乏思睡

情緒改變晨起情緒低落

日間活動(dòng)能力受損精力不足缺乏動(dòng)力

飲食行為改變食欲缺乏食量減少(正常用餐時(shí)間)當(dāng)前26頁(yè)，總共33頁(yè)。生物節(jié)律紊亂越嚴(yán)重，抑郁嚴(yán)重程度越高一項(xiàng)研究分析了生物節(jié)律紊亂的嚴(yán)重程度與抑郁障礙嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性，研究結(jié)論認(rèn)為，節(jié)律紊亂越嚴(yán)重，抑郁嚴(yán)重程度越高。1EmensJ,etal.PsychiatryRes.2009;168:259-61.生物節(jié)律紊亂的嚴(yán)重程度**生物節(jié)律紊亂程度的評(píng)價(jià)指標(biāo)為PAD，指暗光下褪黑素分泌開(kāi)始時(shí)間與睡眠期平均中點(diǎn)的時(shí)間間隔。當(dāng)前27頁(yè)，總共33頁(yè)。生物鐘基因與抑郁障礙密切相關(guān)生物節(jié)律主要由生物種基因調(diào)控，人類生物鐘基因已發(fā)現(xiàn)的包括cry1、cry2、per、tim、Clock等，以如下兩個(gè)研究為例：西班牙的一項(xiàng)534例情感障礙患者和440例健康對(duì)照的研究，以及國(guó)內(nèi)南京腦科醫(yī)院的一項(xiàng)研究，均發(fā)現(xiàn)了cry1等在抑郁患者中有顯著的異常表達(dá)。JournalofAffectiveDisorders157(2014）Neuropsychopharmacology(2010)35,1279–1289;當(dāng)前28頁(yè)，總共33頁(yè)。GR-dependent(CRH-ACTH-GC)下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能亢進(jìn)假說(shuō)4.過(guò)量的糖皮質(zhì)激素會(huì)刺激巨噬細(xì)胞遷移抑制因子的表達(dá)，從而使免疫細(xì)胞對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)性下降，強(qiáng)化糖皮質(zhì)激素抵抗效應(yīng)1.應(yīng)激因素激活HPA軸，導(dǎo)致CRH、ACTH和糖皮質(zhì)激素的過(guò)度釋放2.糖皮質(zhì)激素的過(guò)度釋放會(huì)抑制神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，降低神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的功能，減弱突觸的可塑性3.過(guò)量的糖皮質(zhì)激素會(huì)使5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能增強(qiáng)，導(dǎo)致突觸間5-羥色胺含量降低當(dāng)前29頁(yè)，總共33頁(yè)。HPA軸亢進(jìn)可能也是導(dǎo)致單胺遞質(zhì)不足的原因之一生物節(jié)律紊亂導(dǎo)致了下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能亢進(jìn)，皮質(zhì)醇分泌節(jié)律消失，出現(xiàn)高皮質(zhì)醇血癥，引起從而導(dǎo)致單胺類遞質(zhì)不足。1高皮質(zhì)醇血癥激活酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移化酶激活色氨酸吡咯化酶降解酪氨酸NE合成不足降解色氨酸5-HT合成不足HPA軸亢進(jìn)顧牛范.神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志.2009.當(dāng)前30頁(yè)，總共33頁(yè)。思考一：抑郁障礙的