CRRT時抗生素劑量調(diào)整

第一頁，共57頁。ICU中最常用的CRRT方法持續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)

持續(xù)靜脈-靜脈血液透析(CVVHD)持續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(CVVHDF)通過對流清除溶質(zhì)通過彌散梯度清除溶質(zhì)藥物清除依賴透析液和血液的流速通過對流和彌散梯度清除溶質(zhì)在超濾期間需要替代補充大量喪失的液體第二頁，共57頁。第三頁，共57頁。CRRT時的藥物清除

后稀釋：

藥物清除率（ml/min）=超濾率（ml/min）×(1-蛋白結(jié)合率)前稀釋：藥物清除率（ml/min）=超濾率×(1-蛋白結(jié)合率)×血流量/血流量＋置換液流量第四頁，共57頁。在重癥病人中因為多種因素的綜合作用，使藥物的藥代動力學(xué)變得十分復(fù)雜這些因素包括：藥物因素病人因素CRRT機械因素

CRRT對藥代動力學(xué)的影響因素第五頁，共57頁。CRRT時對藥代動力學(xué)的影響因素一、藥物因素抗生素的組織滲透與結(jié)合力抗生素的蛋白結(jié)合力藥物進入體內(nèi)與血漿蛋白結(jié)合游離分子量增大分子量不變不易被CRRT清除更易被CRRT清除抗生素滲入組織并與組織結(jié)合分布容積增大CRRT對其清除降低第六頁，共57頁。常見幾種抗真菌藥物分子量和血漿蛋白結(jié)合率

藥物分子量半衰期血漿蛋白結(jié)合率氟康唑306.2830h11.5%伊曲康唑705.6433h99.8%伏立康唑349.306h58.0%卡泊芬凈1213.4227h97.0% 米卡芬靜126614h99%第七頁，共57頁。Molecularweightofsomeantimicrobialagents第八頁，共57頁。Sievingcoefficientsofsomeantimicrobialagents第九頁，共57頁。二、病人因素分布容積增大藥物半衰期延長改變許多抗生素的蛋白結(jié)合力膿毒癥CRRT時對藥代動力學(xué)的影響因素第十頁，共57頁。三、CRRT機械因素血液和透析液的流速增加血液或透析液流速可以改變跨膜壓和增加藥物清除率透析液的濃度透析液的濃度也可影響血液濾過中的藥物清除透析膜孔的大小膜孔大小與藥物清除程度直接相關(guān)（孔膜大小常以篩系數(shù)表達）與常規(guī)過濾不同，生物合成膜的孔徑較大，能夠清除分子量較大的藥物CRRT時對藥代動力學(xué)的影響因素第十一頁，共57頁。第十二頁，共57頁。成人危重患者接受持續(xù)腎臟替代療法時的抗生素使用劑量RobinL.Trotman,etal.AntibioticDosinginCriticallyIllAdultPatientsReceivingContinuousRenalReplacementTherapy.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:1159–66.第十三頁，共57頁。第十四頁，共57頁。研究方法通過全面回顧Medline文獻，制定成人危重患者接受CRRT時常用抗生素的推薦劑量對于無相關(guān)發(fā)表文獻可查的藥物，則采用已知的化學(xué)特性和其他臨床資料（如分子量、蛋白結(jié)合力以及通過間歇性血透而去除）作出劑量推薦第十五頁，共57頁。劑量推薦的目的維持藥物濃度在目標MIC之上根據(jù)藥代動力學(xué)（時間依賴或濃度依賴）制定理想的給藥間隔最大程度地降低因高濃度帶來的毒性第十六頁，共57頁。針對耐藥革蘭陽性菌的抗生素

——萬古霉素

萬古霉素的半衰期在腎功能不全患者中明顯延長半衰期延長，到達穩(wěn)態(tài)的時間也可能較長藥物原藥排泄率(E%)為79±11,腎功能不全時就會有藥物蓄積的潛在可能,須調(diào)整藥物的給藥方案內(nèi)生肌酐清除率(CLcr)是擬訂給藥方案的依據(jù)第十七頁，共57頁。萬古霉素正常人血漿t1/2為5～11小時,腎功能不全者可延長至2～9天對正常腎功能者通常12小時給藥1次輕度腎功能不全(CLcr值為40～80ml/min)者72小時給藥一次中度腎功能不全(CLcr>10ml/min)和重度腎功能不全(CLcr<10ml/min)延長至240小時萬古霉素口服不吸收,由糞便排出,無須調(diào)整劑量第十八頁，共57頁。CLcr=(140-年齡)×體重/血肌酐濃度(umol/L)×0.81血肌酐濃度1mg/dl×88.4≈uLmol/L[4]正常人肌酐清除率男性約為120ml/min,女性約為105ml/min第十九頁，共57頁。MaderzoEG提出DREM

(doseinginrenopathybyeasy-to-usemultipliers)的簡易算式

藥物調(diào)整劑量=CLcr/CLcr(正常值以100計)×正常劑量或調(diào)整給藥間隔時間為100/CLcr(病人)×通常間隔時間第二十頁，共57頁。例某一患者,年齡60歲,體重50kg,血肌酐濃度為200Lmol/L,萬古霉素滴注時劑量為1～2克/日,問該腎功能受損患者宜如何調(diào)整劑量?第二十一頁，共57頁。CLcr(ml/min)=(140-60)×50/200×0.81≈25ml/min萬古霉素日劑量為1～2g,則按式調(diào)整為0.25～0.5g/日或給藥間隔時間延長4倍(48小時給藥0.5～1g)第二十二頁，共57頁。CRRT時萬古霉素劑量調(diào)整萬古霉素的蛋白結(jié)合率為55%CRRT卻可以有效將其去除萬古霉素的負荷劑量為15~20mg/kg萬古霉素的維持劑量：CVVH治療CVVHD或CVVHDF治療500mgq24h~1500mgq48h1~1.5gq24h建議通過檢測血漿中萬古霉素濃度，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整藥物劑量以獲得理想的谷濃度第二十三頁，共57頁。針對耐藥革蘭陽性菌的抗生素

——萬古霉素萬古霉素的理想谷濃度：5~10mg/L10~15mg/L15~20mg/L適用于藥物滲透理想的部位發(fā)生的感染，如：皮膚軟組織感染或無并發(fā)癥的菌血癥適用于依賴藥物的被動擴散進入的體內(nèi)無血管部位的感染，如：骨髓炎、心內(nèi)膜炎或腦膜炎指南推薦應(yīng)用于治療醫(yī)療相關(guān)性肺炎（HAP）第二十四頁，共57頁。

代謝：嗎啉環(huán)的氧化氨基乙氧基乙酸代謝物（A）羥乙基氨基乙酸代謝物（B）排泄：

非腎臟清除率約占利奈唑胺總清除率的65％（肝臟50％）腎排泄：30％的藥物以利奈唑胺的形式40％以代謝產(chǎn)物B的形式10％以代謝產(chǎn)物A的形式

腎臟清除率低，提示有腎小管網(wǎng)的重吸收糞便中無利奈唑胺

.斯沃說明書。針對耐藥革蘭陽性菌的抗生素

——Linezolid（利奈唑胺）第二十五頁，共57頁。腎功能不全：

原形藥物利奈唑胺的藥代動力學(xué)性質(zhì)不發(fā)生改變二種主要代謝產(chǎn)物有蓄積且蓄積隨腎功能不全的嚴重程度增加而增加透析：

利奈唑胺及其兩種代謝產(chǎn)物都可通過透析清除3小時的透析期內(nèi)，約30％的藥物劑量可清除利奈唑胺.斯沃說明書。第二十六頁，共57頁。接受任何模式CVVH的病人，利奈唑胺都不需要調(diào)整劑量這類病人體內(nèi)的無活性利奈唑胺代謝產(chǎn)物分布和作用尚不清楚接受CRRT的病人，若需延長利奈唑胺的使用需注意其對造血及神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)針對耐藥革蘭陽性菌的抗生素

——Linezolid（利奈唑胺）第二十七頁，共57頁。無/有CRRT時的利奈唑胺血藥濃度血藥濃度時間/h(mg/L)病人1病人2CRRT無CRRT病人3病人4王雪，西安醫(yī)科大學(xué)一附院ICU第二十八頁，共57頁。碳青霉烯類亞胺培南亞胺培南經(jīng)腎臟刷狀緣細胞膜上的脫氫肽酶-I代謝，而西司他丁可以抑制此酶的作用當亞胺培南與西司他丁以固定劑量（泰能）聯(lián)合使用，70%的亞胺培南以原形從尿中排出在腎功能正常者中，兩者的藥代動力學(xué)特征相似；但腎功能不全時，兩藥都會有蓄積

第二十九頁，共57頁。碳青霉烯類亞胺培南CRRT時為了維持亞胺培南的谷濃度在2mg/L左右，推薦的劑量為500mgq8h

在亞胺培南相對耐藥（MIC，≥4mg/L）的病例中，可能需要的劑量更高（500mgq6h）西司他丁在肝功能不全的病人中也會發(fā)生蓄積縮短給藥間隔時需注意避免因西司他丁蓄積而引起的不良反應(yīng)第三十頁，共57頁。亞胺培南不同滴注方式時的PK/PD，曲線下面積最大的是0.5gq8h*ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,June2005,p.2421–2428第三十一頁，共57頁。絕大多數(shù)情況，CRRT時亞胺培南的劑量是足夠的

當細菌的MIC值高于8時，需考慮增加亞胺培南的劑量*ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,June2005,p.2421–2428第三十二頁，共57頁。*泰能說明書第三十三頁，共57頁。碳青霉烯類美羅培南美羅培南沒有脫氫肽酶-I抑制劑無論CRRT的模式如何，美羅培南1gq12h的劑量能夠提供合適的谷濃度（4mg/L）如果微生物對美羅培南高度敏感，500mgq12h的較低劑量也適用第三十四頁，共57頁。β內(nèi)酰胺類——β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑哌拉西林-他唑巴坦哌拉西林能被所有的CRRT方法清除在接受CRRT治療時，他唑巴坦的蓄積濃度和哌拉西林的濃度相關(guān)——哌拉西林選擇最佳劑量時需要考慮其限制因素對于目前市場上的三種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑（氨芐西林-舒巴坦、替卡西林-克拉維酸和哌拉西林-他唑巴坦）僅哌拉西林-他唑巴坦在接受CRRT的病人中有充分的臨床資料第三十五頁，共57頁。β內(nèi)酰胺類——β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑哌拉西林-他唑巴坦接受CRRT治療的病人，哌拉西林-他唑巴坦2g/0.25gq6h的劑量提供的谷濃度對多數(shù)敏感菌在絕大多數(shù)給藥間歇中都能超過MIC第三十六頁，共57頁。β內(nèi)酰胺類——β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑哌拉西林-他唑巴坦對于接受CVVHD或CVVHDF的病人，在治療相對耐藥菌（如銅綠假單胞菌）時，可考慮增加劑量至3g/0.375g

對于接受CVVH治療無殘余腎功能的病人，在延長哌拉西林-他唑巴坦的治療時，他唑巴坦是否蓄積及其毒性尚不明確在上述患者中，建議單獨改變哌拉西林的劑量以避免他唑巴坦蓄積引起的潛在毒性第三十七頁，共57頁。β內(nèi)酰胺類——頭孢菌素和氨曲南頭孢唑林、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢吡肟和氨曲南均經(jīng)腎臟排泄，因而在腎功能不全患者中有蓄積藥物清除率與腎功能成比例關(guān)系對于接受間歇性血液透析的病人需要延長給藥間歇第三十八頁，共57頁。β內(nèi)酰胺類——頭孢菌素和氨曲南頭孢唑林、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢吡肟和氨曲南CRRT對大多數(shù)藥物的清除率較好對于接受CRRT治療的病人，需要增加給藥次數(shù)來保證足夠的治療濃度第三十九頁，共57頁。β內(nèi)酰胺類——頭孢菌素頭孢吡肟頭孢吡肟間斷透析，在整個用藥期間都維持治療濃度，無需調(diào)整劑量頭孢吡肟肟對多數(shù)CVVH治療者的適合劑量為1gq12h對CVVHD或CVVHDF治療者的適合劑量可達2gq12h第四十頁，共57頁。目前還沒有關(guān)于頭孢唑啉、頭孢噻肟或氨曲南在CRRT中的研究關(guān)于上述藥物，它們的藥代動力學(xué)和分子特征很相似，因此推薦劑量可以參考其他頭孢菌素β內(nèi)酰胺類——頭孢菌素第四十一頁，共57頁。氟喹諾酮類ICU病人因氟喹諾酮在體內(nèi)的分布發(fā)生變化，清除率也減少，使優(yōu)化劑量變得很難做到CRRT的應(yīng)用使藥物劑量難以掌握許多研究證實，CRRT對氟喹諾酮的清除很少第四十二頁，共57頁。氟喹諾酮類——環(huán)丙沙星藥物說明書推薦在肌酐清除率≤30mL/min的患者，環(huán)丙沙星的劑量為400mgq.d.接受CRRT治療的危重患者中，600~800mgq.d.的劑量更佳如果僅使用環(huán)丙沙星抗革蘭陰性菌，特別是銅綠假單胞菌，需增大環(huán)丙沙星的劑量許多證據(jù)表明，對于接受CAVHD治療的重癥病人，藥物說明書提供的環(huán)丙沙星推薦劑量有時不能達到目標AUC:MIC值第四十三頁，共57頁。氨基糖苷類預(yù)估氨基糖苷類劑量的兩個重要藥代動力學(xué)參數(shù)：分布容積清除率——分布容積用以預(yù)估給藥劑量——藥物清除率用以預(yù)估給藥間隔第四十四頁，共57頁。氨基糖苷類分布容積對藥物劑量的影響病人因素CRRT機械因素重癥病人CRRT分布容積顯著增大分布容積增大首次負荷劑量后藥物濃度低于治療所需濃度CRRT機械因素的影響在這個機制中是可控的控制CRRT機械因素產(chǎn)生的變量恒定，氨基糖苷類的清除也趨向穩(wěn)定第四十五頁，共57頁。目前的血濾器去除氨基糖苷類藥物的速率：相當于當肌酐清除率為10-40ml/min時的清除率相當于氨基糖苷類半衰期為6-20h典型的用藥間隔為半衰期的3倍，即：18-60h實際上多數(shù)接受CRRT治療的病人，所以給藥間隔可以為24h、36h和48h氨基糖苷類清除率對給藥間隔的影響第四十六頁，共57頁。氨基糖苷類氨基糖苷類革蘭陽性菌增效，劑量革蘭陰性菌感染負荷劑量維持劑量慶大霉素1mg/kgq24-36h3mg/kg2mg/kgq24-48h妥布霉素不適用3mg/kg2mg/kgq24-48h阿米卡星不適用10mg/kg7.5mg/kgq24-48h第四十七頁，共57頁。氟康唑80%的氟康唑以原形經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全患者可發(fā)生蓄積CVVHD和CVVHDF對氟康唑的清除良好，相當于甚至超過腎功能正常者隨著對唑類耐藥念珠菌的出現(xiàn)，建議采用常規(guī)的藥敏試驗指導(dǎo)抗真菌藥物的選擇和使用第四十八頁，共57頁。氟康唑氟康唑的經(jīng)驗性治療劑量為：如果病原體不是克魯念珠菌或光滑念珠菌，且氟康唑MIC≤8mg/LCVVHD或CVVHDF：800mgq24hCVVH：400mgq24hCVVHD或CVVHDF：400mgq24hCVVH：200mgq24h第四十九頁，共57頁。伊曲康唑和伏立康唑有口服和針劑兩種劑型伊曲康唑和伏立康唑的靜脈制劑中有環(huán)糊精環(huán)糊精經(jīng)腎臟清除，當腎功能不全時會發(fā)生蓄積環(huán)糊精在體內(nèi)蓄積的臨床意義目前尚不清楚伊曲康唑和伏立康唑第五十頁，共57頁。對于肌酐清除率<30ml/min的病人不建議靜脈使用伊曲康唑?qū)τ诩◆宄?lt;50ml/min的病人不建議靜脈使用伏立康唑?qū)τ诓捎萌魏文Ｊ降哪I臟替代療法的病人都不建議靜脈使用伊曲康唑或伏立康唑伊曲康唑和伏立康唑第五十一頁，共57頁。盡管對于接受CRRT治療的病人，使用三唑類藥物的資料很少，但是使用口服劑型是可行的根據(jù)伊曲康唑和伏立康唑的藥代動力學(xué)資料，對于接受CRRT的病人不需要減少伊曲康唑或者伏立康唑的口服劑量伊曲康唑和伏立康唑第五十二頁，共57頁。兩性霉素B是大分子，當兩性霉素B與脂肪組織結(jié)合時，產(chǎn)物的分子量更大兩性霉素B能迅速而廣泛地分布于組織中接受CRRT治療的病人，不需要調(diào)整兩性霉素B的劑量抗真菌藥物——兩性霉素B第五十三頁，共57頁。藥物劑量，腎臟替代治療的類型CVVH