耐多藥結(jié)核病的預(yù)防和治療

關(guān)于耐多藥結(jié)核病的預(yù)防和治療第一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三結(jié)核桿菌是一種頑強(qiáng)的致病菌，危害人類健康已有4000余年的歷史。雖然目前已有BCG、高效的抗結(jié)核化學(xué)治療（10余種）以及全球結(jié)核病防治控制網(wǎng)但結(jié)核病仍是威脅人類健康的主要疾病之一耐藥、耐多藥結(jié)核病繼續(xù)增加，嚴(yán)重威脅全球結(jié)核病的控制第二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三結(jié)核桿菌以富含脂質(zhì)的細(xì)胞壁為其天然屏障結(jié)核分枝桿菌

潛伏性（Latency）持留性（Persistence）冬眠性（Dormancy）變異性（Mutation）

WilliamR.Jacob,Jr(USA)結(jié)核菌通過逃避抗結(jié)核藥物及宿主的免疫效應(yīng)機(jī)制的殺傷作用已進(jìn)化成為世界上“最成功”的致病原之一第三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三結(jié)核病化學(xué)治療的進(jìn)展第四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三抗結(jié)核藥物的發(fā)展：

鏈霉素SM（1944）對氨柳酸PAS（1946）氨硫脲TB1（1946）異煙肼INH（1952）吡嗪酰胺PZA（1952）環(huán)絲氨酸CS（1955）乙（丙）硫異煙胺E(P)TH（1956）卡那霉素KM（1957）卷曲霉素CPM（1960）乙胺丁醇EMB（1961）利福平RFP（1966）阿米卡星AMK（1967）FQs(1980s)第五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三抗結(jié)核藥物抑制、殺菌、滅菌的方式阻礙蛋白質(zhì)合成

SM、KM、AK、CPM、VM阻礙核糖核酸的合成

RFP、EMB破壞菌體內(nèi)酶活性

INH、PZA、ETH、PTH干擾分枝菌酸的合成

INH、EMB阻礙葉酸合成

PAS第六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三根據(jù)結(jié)核分枝桿菌不同代謝狀態(tài)將結(jié)核菌分為:A,B,C,D菌群A:快速生長群B:在炎性環(huán)境下如巨噬細(xì)胞內(nèi)的酸性環(huán)境下受到生長抑制的菌群C:是一組原因不明的顯示突發(fā)代謝但非生長的菌群D:完全休眠菌群

第七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三化學(xué)治療的三個(gè)階段第一階段：治療1－2周，A菌群↓↓↓（PH7.0供氧良好）傳染性↓↓↓HRS第二階段：治療1－2月，B菌群（巨噬細(xì)胞內(nèi)及炎癥組織）C菌群（致密的低氧的干酪組織）ZR第三階段：治療3－6月或8－9月，殺滅極少數(shù)持續(xù)菌

第八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三結(jié)核病化學(xué)治療早期殺菌活性:

迅速殺傷結(jié)核菌、最大限度降低傳染性

INH、RFP、SM、EMB…滅菌活性:

消滅組織內(nèi)（包括細(xì)胞內(nèi)）的持留菌，最大限度減少復(fù)發(fā)RFPPZAINH…3.防止耐藥

INHRFPEMB…

HRZ是抗結(jié)核治療的主要藥物第九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三抗結(jié)核藥耐藥的產(chǎn)生抗結(jié)核藥物耐藥相關(guān)基因

INHkatG、inhA、kasA、OxyR-aphC突變

RFPrpoB突變

SMrrs、rpsl突變

EMBembABPASthyA、floPPZApncAFQsgyrABCSddlAETHinhA第十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三產(chǎn)生耐藥菌的概率高TB11314THCPMVMCS(10-3)中INHSMEMBKMPAS(10-6)低RFP(10-8)第十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三耐藥與病灶內(nèi)含菌量有關(guān)直徑2cm的新空洞平均含菌量約108，而同樣大小的干酪病灶內(nèi)含菌量約≥105。含菌量較大時(shí)必須多藥聯(lián)合用藥三藥聯(lián)合→充分消滅各自的敏感菌外，極大防止耐藥病例的發(fā)生

空洞108－1010

干酪滲出灶105

閉合干酪灶、結(jié)節(jié)灶103、102

第十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三

聯(lián)合用藥與耐藥性的幾率

用藥自

然

變

異

耐藥病例發(fā)生率（%）

病灶內(nèi)

菌含量

102

104

105

108

1010

1種

10-6

0.011.063.0

100.0

100.0

2種

10-12

0

000.01

1.03種

10-18

00000第十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三藥物間的協(xié)同作用：PAS可延緩INH乙?；瘡亩岣逫NH濃度安滅菌與乙胺丁醇有協(xié)同作用OFLX與吡嗪酰胺有協(xié)同作用CLA與EMB有協(xié)同作用第十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三聯(lián)合治療的意義1.殺滅不同代謝的菌群2.根據(jù)不同藥物作用靶位全方位殺滅結(jié)核菌3.降低耐藥菌產(chǎn)生的幾率4.發(fā)揮藥物間的協(xié)同作用

不良反應(yīng)↑第十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三結(jié)核病化學(xué)治療的原則

早期、聯(lián)合、規(guī)律、全程、適量

HRZ是一線抗結(jié)核藥物的核心第十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三短程化療方案

核心方案：2HRZ/4HR

改良方案：2HRZ/7HE2HRZE/4HR2S(K/AK)HRZ/4-7HRE第十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三抗結(jié)核治療療程長的原因病理及細(xì)菌學(xué)特征：干酪灶、空洞、大量細(xì)菌對藥物欠敏感的持留菌的存在宿主的免疫系統(tǒng)不能有效殺滅病灶內(nèi)的非復(fù)制菌群第十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三化療管理的進(jìn)步DOTS(DirectlyObservedTreatmentShortcourse)

直接督導(dǎo)下的短程化療

DOTS策略政府承諾及時(shí)發(fā)現(xiàn)涂陽患者短程化療規(guī)律供應(yīng)抗結(jié)核藥物建立登記報(bào)告制度第十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三

短程化療方案的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素治療前肺內(nèi)有空洞性病變，病變廣泛治療前大量排菌強(qiáng)化治療2個(gè)月末痰培養(yǎng)仍陽性化療方案中未含PZA或RFP未接受督導(dǎo)治療（DOTs）并發(fā)肺外結(jié)核原發(fā)耐藥病例合并糖尿病、HIV/AIDS、矽肺等每周一次間歇治療（BIW、TIW）第二十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三化療失敗的原因不合理用藥（Patient’snoncompliance）不合理方案（Doctor’snoncompliance）藥物毒副反應(yīng)原發(fā)耐藥與起始耐藥免疫缺陷藥物吸收差（胃腸功能差）藥物不能充分進(jìn)入病灶組織第二十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三結(jié)核病化學(xué)治療的現(xiàn)狀第二十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三結(jié)核病廣泛流行耐藥、耐多藥結(jié)核病增多原發(fā)耐藥、原發(fā)耐多藥結(jié)核病、XDR-TB增多結(jié)核病成為難治的疾病HIV/TB雙重感染－“雪上加霜”第二十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三

高血壓、糖尿病等疾病的治療不當(dāng)（包括患者順應(yīng)性差）導(dǎo)致的是個(gè)人的悲劇，而結(jié)核病的治療不當(dāng)（包括不合理化療、患者順應(yīng)性差等）導(dǎo)致的是社會(huì)的悲劇。第二十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三耐藥性的分類單耐藥（mono-resistance）

DST證明分離菌株對1種一線藥物耐藥多耐藥（poly-resistance）

DST證明分離菌株對多種一線藥物耐藥，不包括同時(shí)耐H,R者耐多藥（multi-resistance）

DST證明分離菌株至少耐H,R（MDR-TB

）第二十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三MDR-TB:

耐多藥結(jié)核菌

DST證明分離菌株至少耐HRXDR-TB:廣泛耐多藥結(jié)核菌MDR-TB至少同時(shí)對一種喹諾酮類及一種新氨基糖甙類藥物耐藥（AK,KM,CPM）第二十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三耐藥、耐多藥結(jié)核病的嚴(yán)重性2000年WHO/IUATLD64個(gè)國家耐藥監(jiān)測及72個(gè)國家預(yù)測資料估算

MDR-TB新病例273，000病例2003年我國6個(gè)省的耐藥監(jiān)測新發(fā)病例中MDR-TB占2.1-10.4％復(fù)治病例中MDR-TB占17.5-36.6％原發(fā)耐藥、耐多藥結(jié)核桿菌感染及再感染的問題新的、有效或高效抗結(jié)核藥物研制、開發(fā)相對滯后，MDR-TB的控制、治療面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)第二十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三近期療效50％-80％病人耐受性差：不良反應(yīng)發(fā)生率高復(fù)發(fā)率高是原發(fā)性耐多藥結(jié)核病的傳染源MDR-TB治療第二十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三CDC&WHO(2006)

調(diào)查

17690結(jié)核桿菌株（2000-2004）

MDR-TB20%XDR-TB2%XDR/MDR-TB

美國4％

Latvia19％南韓15％

MMWRMorbMortalWklyRep2006；55：301-5第二十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三XDR-TBMDR-TBP值治療結(jié)果病例數(shù)（％）病例數(shù)（％）Latvia

總數(shù)115490治療/完成70(61)339(69)死亡/失敗30(26)83(17)0.02美國總數(shù)641513完成20(31)828(55)死亡21(33)375(25)0.01第三十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三WHO&美國CDCMDR221例XDR53例（HIV+44例）

52例死亡，平均死亡時(shí)間25天第三十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三歐洲某些地區(qū)（2007）15%的MDR-TB為XDR-TB第三十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三南非（2006，Lancet）HIV(＋)/XDR-TB爆發(fā)流行死亡率98%

存活期16天

第三十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三XDR-TB的出現(xiàn)反映了感染控制的失敗XDR-TB的出現(xiàn)敲響了“加強(qiáng)基礎(chǔ)TB和HIV的治療”和“預(yù)防、控制、治療MDR－TB”的警鐘第三十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三耐藥結(jié)核菌的產(chǎn)生原因結(jié)核菌本身因素：一,結(jié)核桿菌的固有耐藥性

牛分枝桿菌耐PZA

非洲結(jié)核分枝桿菌耐TB1

結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群對大環(huán)內(nèi)酯類

β-內(nèi)酰胺類耐藥

β-內(nèi)酰胺酶

23SrRNA甲基轉(zhuǎn)移酶（erm37)第三十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三二,結(jié)核桿菌的自然突變?nèi)?獲得性耐藥性由于治療方案不合理，少數(shù)自然耐藥突變株→優(yōu)勢菌群四,持留菌對藥物欠敏感，是復(fù)發(fā)的根源；五,結(jié)核桿菌的特殊基因型東南亞流行的北京基因型（北京株）

第三十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三臨床治療處理方面的因素化療原則“早期、聯(lián)合、規(guī)律、全程、適量”一,單藥治療或形式上的聯(lián)合，實(shí)質(zhì)上的單藥治療二,化療方案不合理原發(fā)INH耐藥高頻率地區(qū)空洞性肺結(jié)核HRZ方案原發(fā)HR耐藥高頻率區(qū)空洞性肺結(jié)核HRZE(S)方案初治方案不含R及/或Z第三十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三三,用藥劑量不足或不規(guī)則治療血峰值/MIC↓

組織峰值/MIC↓四,療程不足或中斷治療

B菌群、C菌群的存活導(dǎo)致治療失敗或復(fù)發(fā)五,選用藥物順序不當(dāng)

第三十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三六、服藥方法不當(dāng)

濃度依賴型：頓服進(jìn)食影響吸收奶制品影響FQs吸收（Ca）葡萄糖、乳糖INH欠穩(wěn)定進(jìn)食有利于CLA、PAS吸收制酸藥胃PH↑

影響吸收第三十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三策略與管理方面的因素DOTS、DOTS-Plus策略貫徹不力培訓(xùn)不力對患者的解釋、說理不足藥物保管欠妥善藥物質(zhì)量問題第四十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三MDR-TB治療模式標(biāo)準(zhǔn)化治療標(biāo)準(zhǔn)化治療后個(gè)體化治療經(jīng)驗(yàn)性治療后個(gè)體化治療第四十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三MDR-TB標(biāo)準(zhǔn)化治療

是指根據(jù)代表性DST資料而制定的方案。便于操作，方案簡單統(tǒng)一，便于培訓(xùn)，不當(dāng)治療較少發(fā)生，對高水平實(shí)驗(yàn)室依賴少第四十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三

MDR-TB經(jīng)驗(yàn)性治療

是根據(jù)既往用藥史及代表性DST資料制定,個(gè)人DST結(jié)果等待中第四十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三個(gè)體化治療

是根據(jù)既往用藥史及個(gè)人DST結(jié)果制定

個(gè)體化治療需要有高水平、高質(zhì)量的實(shí)