脂質(zhì)代謝紊亂

關(guān)于脂質(zhì)代謝紊亂第一頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三脂質(zhì)的分類(lèi)與基本功能

第二頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三19182023222427262125脂肪酸在膽固醇酯中的連接位點(diǎn)

烴鏈“尾”膽固醇第三頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三膽固醇三維結(jié)構(gòu)第四頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三甘油三酯膽固醇酯磷脂膽固醇載脂蛋白載脂蛋白甘油三酯磷脂膽固醇膽固醇酯內(nèi)核表面脂蛋白低密度脂蛋白（LDL）第五頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三以肝臟為中心通過(guò)兩個(gè)循環(huán)進(jìn)行

內(nèi)源性

外源性（endogenous)(exogenous)

脂蛋白代謝脂蛋白脂酶（LPL）從CM和VLDL中解離出脂肪酸和甘油至組織兩個(gè)關(guān)鍵酶卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（LCAT）使游離膽固醇和脂肪酸形成膽固醇酯四種脂蛋白高密度脂蛋白（HDL），低密度脂蛋白（LDL），極低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（CM）主要以膽固醇酯為內(nèi)核主要以甘油三酯為內(nèi)核第六頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三0.951.0061.021.101.151.2020406080500直徑(nm)510VLDLHDL2乳糜微粒LDLHDL3CMIDLLp(a)CM殘粒密度

(g/ml)【脂蛋白的大小及分類(lèi)】

脂蛋白a（LPa）是載脂蛋白a和載脂蛋白B100通過(guò)二硫鍵連接形成的特殊脂蛋白。第七頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三內(nèi)源性循環(huán)(LPL)外源性循環(huán)脂蛋白代謝的兩個(gè)循環(huán)第八頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)與逆轉(zhuǎn)運(yùn)（肝細(xì)胞與外周細(xì)胞之間）

第九頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三LDL受體途徑

細(xì)胞膜的構(gòu)成和更新類(lèi)固醇激素合成

膽汁酸鹽等合成等第十頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三SREBPs介導(dǎo)的LDL受體基因表達(dá)調(diào)控膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白第十一頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平正常時(shí),SREBP、SREBP裂解激活蛋白(SCAP)和胰島素誘導(dǎo)基因固定蛋白(Insig-1)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上形成一個(gè)巨大的復(fù)合體。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上膽固醇水平低時(shí),刺激Insig-1從復(fù)合體上釋放出來(lái),之后SCAP護(hù)送SREBP到COP-II包裹的囊泡中(COPII-coatedbuds),并由COP-II囊泡運(yùn)送SCAP/SREBP復(fù)合體到高爾基體，在高爾基體中SREBP進(jìn)行了兩次活性裂解。SREBP的氨基端結(jié)構(gòu)域從膜上釋放出來(lái),進(jìn)入細(xì)胞核,與LDLR的SRE相結(jié)合,激活LDLR和HMGCoAR基因的轉(zhuǎn)錄。第十二頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS），主要累及于大中型彈力和肌性動(dòng)脈壁的一種病變，是由于脂質(zhì)、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、鈣和壞死碎片聚集而導(dǎo)致的動(dòng)脈增厚。始自?xún)和瘯r(shí)期而持續(xù)進(jìn)展，通常在中年或中老年表現(xiàn)出臨床癥狀，主要見(jiàn)靶器官（心、腦、腎、腸系膜、四肢等）受損后的表現(xiàn)。第十三頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的遺傳和環(huán)境因素

生活方式吸煙高脂飲食缺乏運(yùn)動(dòng)遺傳特性性別脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（PLA2）全身疾病年齡肥胖全身系統(tǒng)性因素高血壓高血脂糖尿病血液高凝狀態(tài)血液高同型半胱氨酸水平AtherothromboticManifestations(MI,stroke,

vasculardeath)炎癥CRP升高CD40Ligand,IL-6纖維蛋白原局部因素血流模式切應(yīng)力血管口徑動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)動(dòng)脈狹窄百分比第十四頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三粥樣斑塊進(jìn)程分為六期：

I期：初始病變（

initiallesion）

II期：脂質(zhì)條紋期(fattystreak)

III期：粥樣斑塊前期(pre-atheroma)

IV期：粥樣斑塊期(atheroma)

V期：纖維斑塊期:Va型：脂核、纖維帽

(fibroatheroma

)Vb型：鈣鹽沉著

Vc型：膠原、平滑肌細(xì)胞

VI期：復(fù)雜病變期：VIa型：斑塊破裂或潰瘍

(complicatedlesions)VIb型：壁內(nèi)血腫

VIc型：血栓形成第十五頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展LDL被氧化修飾為Ox-LDL起始事件：泡沫細(xì)胞形成和脂紋的產(chǎn)生晚期損害：進(jìn)展到纖維斑塊和復(fù)合型斑塊

第十六頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展脂質(zhì)條紋以巨噬細(xì)胞為主要成分扁平的黃斑或條紋以平滑肌細(xì)胞為主要成分纖維脂質(zhì)性斑塊呈高出內(nèi)膜表面的白色或黃色橢圓型丘第十七頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三易損斑塊的形成①相對(duì)大的體積②外向性（正性）重構(gòu)③大的脂核（≥斑塊體積的40%）④多的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)（主要是單核、巨噬細(xì)胞）⑤薄的纖維帽（平滑肌和膠原纖維少）⑥新生血管增加第十八頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理氧化應(yīng)激與動(dòng)脈粥樣硬化孤兒核受體與動(dòng)脈粥樣硬化血管內(nèi)皮功能障礙與動(dòng)脈粥樣硬化脂肪酸與動(dòng)脈粥樣硬化類(lèi)胰蛋白酶與動(dòng)脈粥樣硬化

第十九頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三LDL-C動(dòng)脈粥樣硬化??NADPH氧化酶髓過(guò)氧化酶細(xì)胞色素P450線(xiàn)粒體電子傳遞鏈過(guò)氧化亞硝酸鹽黃嘌呤氧化酶血漿銅藍(lán)蛋白脂氧化酶：體內(nèi)/外中性粒細(xì)胞單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞

ECSMC成纖維細(xì)胞氧化修飾為Ox-LDLReactiveOxygenSpecis(ROS)第二十頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三LDL如何被氧化修飾O2-

O2-LDL表面多不飽和脂肪酸雙鏈斷裂ApoB氧化共軛雙烯修改LDL表面結(jié)構(gòu)交聯(lián)LDL表層LDL不再被LDL-R識(shí)別

轉(zhuǎn)而被SR-AI等受體識(shí)別Witztum,J.L.etal.J.Clin.Invest.1991.88,1785-1792第二十一頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三不受胞內(nèi)膽固醇的量調(diào)節(jié)

→無(wú)限制攝取導(dǎo)致大量膽固醇在細(xì)胞內(nèi)沉積，生成泡沫細(xì)胞，堆積在動(dòng)脈壁上，引起動(dòng)脈粥樣硬化。SRAICD36LOX-1第二十二頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三Ox-LDL的致AS特性細(xì)胞毒作用：破壞內(nèi)膜完整性刺激EC釋放MCP-1、CSF，促進(jìn)單核細(xì)胞趨化并分化成組織巨噬細(xì)胞易被巨噬細(xì)胞迅速攝取，無(wú)負(fù)反饋調(diào)節(jié)，形成泡沫細(xì)胞上調(diào)清道夫受體表達(dá)刺激單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞表達(dá)IL-1促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖具有免疫原性T細(xì)胞趨化因子MMP，影響斑塊穩(wěn)定性

……第二十三頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三Ox-LDL對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用通過(guò)刺激H2O2的產(chǎn)生，使內(nèi)皮細(xì)胞減少NO合成通過(guò)干擾內(nèi)皮細(xì)胞的膜電位導(dǎo)致?lián)p傷，介導(dǎo)細(xì)胞毒作用通過(guò)FasL-Fas途徑介導(dǎo)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡激活caspase-9和caspase-3而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡通過(guò)LOX-1受體水平抑制抗凋亡的bcl-2蛋白和c-IAP(inhibitoryapoptoticprotein)-1蛋白，從而對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。第二十四頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三孤兒核受體其配體大部分是體內(nèi)脂質(zhì)代謝的中間產(chǎn)物。是脂質(zhì)代謝狀況的“感應(yīng)器”，來(lái)參與或影響AS的發(fā)生和發(fā)展。被配體激活后，與視黃酸受體X(retinoidXreceptor,RXR）形成異二聚體，后者對(duì)靶基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄激活，這些核受體信號(hào)通路之間亦存在多個(gè)交匯點(diǎn)。第二十五頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三與AS發(fā)生發(fā)展相關(guān)的孤兒核受體肝臟X受體（liverXreceptors,LXRs)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisomeproliferator-activatedreceptors,PPARs)肝臟受體同源體-1(liverreceptorhomolog-1,LRH-1)神經(jīng)元來(lái)源的孤兒受體(neuron-derivedorphanreceptor-1,NOR-1)視黃酸受體相關(guān)孤兒受體-a(retinoicacid-receptor-relatedorphanreceptor,RORa)法尼酸X受體（farnesoidXreceptor,FXR)肝細(xì)胞核因子4a(hepatocytenuclearfactor4a,HNF4a)第二十六頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三Science2001vol294p.1866第二十七頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三LXR與AS第二十八頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三NatureMedicine2004vol10p.1第二十九頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三PPARγ激動(dòng)劑的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用PPARγ激動(dòng)劑的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用↑胰島素介導(dǎo)的糖攝取↑內(nèi)皮細(xì)胞功能↓甘油三酯↓細(xì)胞生長(zhǎng)↑HDL↓細(xì)胞遷移↓小而致密的LDL↓炎癥↑逆向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)↓循環(huán)PAI-1↓游離脂肪酸↓血壓↓TNF-α↑脂聯(lián)素↓NF-κB活性

第三十頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三PPARγ與LXRAjayChawla,etal.

MolecularCell,Vol.7,161–171第三十一頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三血管內(nèi)皮功能障礙與動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)皮細(xì)胞合成的因子參與過(guò)程效應(yīng)PDGFTGF-b肝素樣糖胺聚糖（Heparin-likeGAG）NOEndothelinAngiotensionIITFTrombomodulinvWFt-PAPAI-1前列環(huán)素（Prostacyclin）E-selectin,P-selectin,ICAM-1,VCAM-1IL-1,IL-6,IL-8,MCP-1,GM-CSF細(xì)胞增殖擴(kuò)血管凝血纖溶其他

刺激劑抑制劑抑制劑刺激劑抑制劑抑制劑刺激劑刺激劑抑制劑刺激劑抑制劑第三十二頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三內(nèi)皮功能障礙（EndotheliumDysfunction,ED）在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病中的作用1、內(nèi)皮細(xì)胞最早期的致AS功能改變可能是引起白細(xì)胞的黏著和黏附。2、通透性的改變3、內(nèi)皮細(xì)胞具有切應(yīng)力反應(yīng)性元件,進(jìn)一步整合血管壁的損傷應(yīng)答反應(yīng)。4、內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)抗凝和促凝間的平衡5、內(nèi)皮細(xì)胞合成并分泌多種生長(zhǎng)調(diào)節(jié)分子與淋巴因子。作為一種旁分泌器刺激鄰近的平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞增殖。6、內(nèi)皮細(xì)胞還是一種結(jié)締組織合成細(xì)胞，維系著其基膜的完整，在適當(dāng)?shù)拇碳は?，?nèi)皮可合成并分泌各種形式的膠原，彈力纖維蛋白和蛋白多糖。7、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展后期，Ox-LDL對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用，并誘導(dǎo)凋亡，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，而這被公認(rèn)是粥樣斑塊不穩(wěn)定并易于破潰的主要原因之一。第三十三頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三FFA：游離脂肪酸，HSL：激素敏感脂肪酶LPL:脂蛋白脂酶CETP:膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白HL:肝脂肪酶IRS:胰島素抵抗綜合癥

血漿游離脂肪酸胰島素抵抗AS第三十四頁(yè)，共四十頁(yè)，編輯于2023年，星期三類(lèi)胰