MAYO診所初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤指南2013版解讀

主要改進(jìn)危險分層增加為3組危險分層實驗室檢查中增加基因表達(dá)譜（GEP）檢測更為強(qiáng)調(diào)推遲進(jìn)行ASCT的可行性提到了維持治療的價值強(qiáng)調(diào)了對高危和中?；颊哐娱L鞏固治療的價值對MM的未來治療展望做了一定描述第一頁，共38頁。危險分層多發(fā)性骨髓瘤是一種非常異質(zhì)性的疾病，因此對所有患者采取單一的治療就顯得過于簡單化。和其他淋巴增殖性疾病類似，對患者進(jìn)行危險分層，有利于制定對個體最優(yōu)的治療。目前存在的Durie-Salmon分期和國際分期系統(tǒng)，一般并不是用于指導(dǎo)治療第二頁，共38頁。危險分層可以用于參考治療選擇的要素可分為三大類腫瘤的生物學(xué)特性腫瘤負(fù)荷患者相關(guān)因素第三頁，共38頁。腫瘤的生物學(xué)特性多倍體17p-（p53缺失）t（14；16）t（14；20）t（4；14）傳統(tǒng)染色體檢查中發(fā)現(xiàn)13號染色體缺失1號染色體改變t（11；14）T（6；14）乳酸脫氫酶漿細(xì)胞增殖率漿細(xì)胞白血病GEP檢查表現(xiàn)為高危特征第四頁，共38頁。腫瘤負(fù)荷Durie-Salmon分期系統(tǒng)國際分期系統(tǒng)髓外病變第五頁，共38頁。患者相關(guān)因素美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)指數(shù)年齡腎功能第六頁，共38頁。治療策略根據(jù)以上危險分層，對于所有初發(fā)MM，根據(jù)是否能夠進(jìn)行移植（年紀(jì)小于等于70歲，并且無移植禁忌癥），分為兩組。第七頁，共38頁。第八頁，共38頁。PCLI（PlasmCellLabellingIndex）漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)是S期漿細(xì)胞的比例。漿細(xì)胞通過形態(tài)學(xué)與熒光標(biāo)記抗人免疫球蛋白κ、λ輕鏈來識別，而S期細(xì)胞產(chǎn)生溴脫氧尿嘧啶，可用其抗體檢測。第九頁，共38頁。PCLIPCLI反映細(xì)胞DNA合成即漿細(xì)胞的增殖率，可用于意義不明的單克隆丙種球蛋白病(MGDS)和冒煙型多發(fā)性骨髓瘤鑒別。PCLI是MM重要的預(yù)后因素，平臺期與進(jìn)展期MM患者PCLI差異有顯著性，分別為2.2±0.7%，9.2±2.9（P＜0.001）。SanMignel發(fā)現(xiàn)：S期漿細(xì)胞比例＞3%的MM患者發(fā)生貧血、高血鈣、高β2M、腎功能損害等機(jī)率多，對治療反應(yīng)的持續(xù)時間及生存時間均短，預(yù)后差。第十頁，共38頁。第十一頁，共38頁。VRd每個療程3周bortezomib

1.0or1.3mg/m(2)(days1,4,8,11)lenalidomide

15to25mg(days1-14)dexamethasone

40or20mg(days1,2,4,5,8,9,11,12)

經(jīng)過8個周期的治療，總有效率幾乎100%，超過VGPR以上緩解的患者達(dá)到67%-74%。第十二頁，共38頁。CyBorD每個療程4周bortezomib

1.3mg/m(2)（days1,4,8and11）cyclophosphamide

300mg/m(2)orally（days1,8,15and22）dexamethasone

40mgorally（days1-4,9-12and17-20）在兩個療程后，患者的M蛋白水平可以平均減少80%，2個療程后CR或者nCR比例為39%，VGPR以上的占61%，4個療程后，CR或者nCR比例為46%，VGPR以上的占71%。后期研究顯示，如果將硼替佐米改為每周給藥，可以在不明顯降低療效的同時，明顯減低不良反應(yīng)并提高治療舒適度。第十三頁，共38頁。Rd每個療程4周lenalidomide

25mg（days1-21）dexamethasone

40mg（days1,8,15,and22）

使用高劑量地塞米松（四周總劑量達(dá)到480mg）可以有更高的有效率（81%vs70%），但是3年總生存率沒有得到改善（75%vs74%）第十四頁，共38頁。標(biāo)危組可移植患者應(yīng)該接受Rd或者CyBorD方案的誘導(dǎo)化療（Ⅰ-Ⅲ，A）對于有治療反應(yīng)的患者，可在4個周期的化療后進(jìn)行ASCT（Ⅲ，B）對于采用Rd方案誘導(dǎo)的患者，ASCT可延后進(jìn)行，但是干細(xì)胞采集應(yīng)該在4個周期的化療以內(nèi)進(jìn)行，以避免干細(xì)胞受到來那度胺的長期影響（Ⅲ，B）第十五頁，共38頁。中危組可移植患者中危組患者應(yīng)該接受以硼替佐米為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)化療（Ⅱ，B）此組患者在ASCT后應(yīng)該繼續(xù)接受硼替佐米為基礎(chǔ)的化療，時間為一年（Ⅲ，B）第十六頁，共38頁。高危組可移植患者高危組患者應(yīng)該接受VRd的誘導(dǎo)化療（Ⅱ，B/C）此組患者在ASCT后應(yīng)該繼續(xù)接受VRd的化療，時間為一年（Ⅲ，B）第十七頁，共38頁。在可移植患者治療方面的重要趨勢CR并不是治療的第一目標(biāo)緩解的深度非常重要，可以幫助預(yù)測緩解時間，但是，在某些患者當(dāng)中，特別是一些高危病人中，雖然獲得了CR，但是短期復(fù)發(fā)，因此獲得CR并不總代表好運。第十八頁，共38頁。在可移植患者治療方面的重要趨勢隨著低毒高效藥物的應(yīng)用，更長時間的誘導(dǎo)、鞏固和維持治療可以使得患者受益。雖然移植相關(guān)死亡率有所下降，但是考慮到明顯的近期和遠(yuǎn)期并發(fā)癥，以及糟糕的最終結(jié)局，異基因骨髓干細(xì)胞移植僅僅適用于年輕患者（高?；蛘叨唐趶?fù)發(fā)），隨著新藥的使用，異基因骨髓干細(xì)胞移植在MM治療中的地位越來越不重要。第十九頁，共38頁。在可移植患者治療方面的重要趨勢隨著新藥的應(yīng)用，ASCT的地位受到了一定沖擊，目前一個前瞻性隨機(jī)國際試驗正在對比延長VRd鞏固治療和ASCT的差異，但是最終結(jié)果尚未得出。第二十頁，共38頁。第二十一頁，共38頁。CyBorD每周給藥方案bortezomib

1.5mg/m(2)cyclophosphamide

300mg/m(2)orallydexamethasone

40mgorally第二十二頁，共38頁。MPT共有6個隨機(jī)試驗對MPT和MP進(jìn)行了對比，所有試驗均提示RR得到提高，4個試驗發(fā)現(xiàn)PFS的延長，2個提示了OS的獲益。相比MP方案，使用MPT治療的病人出現(xiàn)3-4度不良反應(yīng)的比例明顯升高（55%vs22%）如果副反應(yīng)得到仔細(xì)的處理，MPT可以安全地用于非移植MM患者，而且已經(jīng)成為國際標(biāo)準(zhǔn)。第二十三頁，共38頁。MPV一個大型3期臨床試驗顯示，接受MPV的患者相比MP而言，OS得到了一定提高，MPV也已經(jīng)成為了這類患者的治療國際標(biāo)準(zhǔn)在美國，MPV的地位相對較低，部分是因為逐漸減少一線治療中選擇馬法蘭的趨勢，更多的病人開始選擇硼替佐米聯(lián)合類固醇激素每周方案第二十四頁，共38頁。VTP相比MPV，VTP在總有效率和預(yù)后上并沒有優(yōu)勢對于老年患者，VTP往往難以耐受如果用地塞米松替代潑尼松，對于年輕患者更為有效除非對于腎功能衰竭的患者，MAYO診所并不推薦這種方案第二十五頁，共38頁。MPRMPR相比MP，在PFS上并沒有獲得進(jìn)步（14個月vs13個月），這可能和馬法蘭使用后，因為考慮到骨髓抑制作用，來那度胺被迫減量使用有關(guān)。但是，如果MPR-R則可以顯著延長PFS（23個月）第二十六頁，共38頁。RdRd相比RD，同樣有效，而且副作用更小，目前Rd已經(jīng)廣泛用于可移植MM患者的誘導(dǎo)治療，以及復(fù)發(fā)MM的挽救治療。一項關(guān)于MPT和Rd的隨機(jī)臨床試驗已經(jīng)完成，但是試驗結(jié)果尚未發(fā)表。第二十七頁，共38頁。標(biāo)危組非移植患者Rd（Ⅱ，A）為期一年的MPT（Ⅰ，A）對于腎功能不全的標(biāo)危非移植患者，應(yīng)該選擇含硼替佐米的方案作為初始治療（Ⅰ，B）第二十八頁，共38頁。中危組非移植患者M(jìn)PV（Ⅰ，A）CyBorD（Ⅱ，B）使用硼替佐米作為維持治療（Ⅲ，B）第二十九頁，共38頁。高危組非移植患者使用VRd直至疾病進(jìn)展（Ⅲ，B）第三十頁，共38頁。在非移植患者治療方面的重要趨勢因為更多新藥的成功應(yīng)用，馬法蘭在一線治療中的地位有所降低硼替佐米單周給藥模式取代一周兩次給藥模式硼替佐米皮下給藥延長初始治療第三十一頁，共38頁。維持治療既往的治療（潑尼松、干擾素或者沙利度胺）至多只能延長PFS，不影響OS最近美國對于來那度胺的一項最新研究顯示ASCT后患者使用來那度胺維持治療（最初3個月，10mgqd，其后可調(diào)整為15mgqd）似乎可以延長OS初步數(shù)據(jù)提示使用硼替佐米進(jìn)行維持治療似乎可以帶來某些受益，但是目前仍沒有成為標(biāo)準(zhǔn)第三十二頁，共38頁。使用來那度胺維持治療的注意點第二腫瘤發(fā)生率的上升在來那度胺治療組，第二腫瘤發(fā)生率為7.89%（65/824），其中報告有30例（3.6%）原發(fā)的血液腫瘤（22例MDS/AML，5例霍奇金淋巴瘤和3例急性B細(xì)胞型淋巴細(xì)胞性白血?。?，在未應(yīng)用來那度胺治療組，第二腫瘤發(fā)生率為2.86%（19/665），其中只發(fā)生了2例血液腫瘤，均為AML（0.3%）。從開始應(yīng)用來那度胺治療到診斷為第二原發(fā)腫瘤的中位時間為2年。根據(jù)有效數(shù)據(jù)，兩組間的皮膚非黑色素瘤腫瘤或者實體瘤發(fā)生率似乎無差異。第三十三頁，共38頁。使用來那度胺維持治療的注意點既往對來那度胺無效或者ASCT后無法獲得疾病穩(wěn)定的患者，不適合接受來那度胺維持治療盡管來那度胺毒性較低，長期使用后，骨髓抑制、乏力和慢性腹瀉等副作用任不容忽視費用的增加第三十四頁，共38頁。使用來那度胺維持治療的注意點盡管許多患者僅僅獲得VGPR，而不是CR，50%的患者仍可以獲得超過2年的無進(jìn)展時間，對于這部分病人，觀察和等待也許是更為合適的治療。第三十五頁，共38頁。使用來那度胺維持治療的注意點考慮到一些潛在風(fēng)險，維持治療目前僅推薦考慮應(yīng)用在標(biāo)危組患者對于哪些患者可以從來那度胺維持治療