《藥劑學(xué)》課件-納米乳與亞納米乳

內(nèi)容提要聚合物膠束、納米乳與亞納米乳的制備方法、質(zhì)量評(píng)價(jià)。制備的產(chǎn)物一般為中間體，也可作為最終劑型。1第一頁(yè)，共28頁(yè)。聚合物膠束(Polymericmicelles)系由合成的兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成的一種熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體溶液。水中自組裝的過(guò)程，就是共聚物的疏水段因受水分子的排擠，而自動(dòng)締合聚集成膠束的疏水核芯。而共聚物的親水段則形成膠束的親水外層使膠束在水中穩(wěn)定。聚合物膠束的疏水核芯可以包載疏水性藥物，包載液體藥物則成納米乳或亞微乳，如包載固體藥物則成為納米球或亞微球。一、概述2第二頁(yè)，共28頁(yè)。普通乳（emlsion)>1μm0.1-1

μm＜0.1μm

乳劑分幾種亞微乳（subnanoemlsion)納米乳（nanoemlsion)3第三頁(yè)，共28頁(yè)。納米乳(nanoemulsion)系粒徑為10-l00nm的乳滴分散在另一種液體介質(zhì)形成的熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體溶液。納米乳一般在一定條件下可自發(fā)(或輕度振搖)形成，其乳滴多為大小比較均勻的球形。外觀透明或半透明，可經(jīng)熱壓滅菌或離心仍不分層。亞微乳(submicroemulsion)乳滴的粒徑在100-1000nm范圍。4第四頁(yè)，共28頁(yè)。納米乳與亞微乳以往均稱為微乳(microemulsion)。應(yīng)用實(shí)例：

環(huán)孢菌素（自乳化）兩性霉素B納米乳全氟碳乳劑（血漿代用品）5第五頁(yè)，共28頁(yè)。二、常用的載體材料（一）聚合物膠束的載體材料通常用合成的線形兩親性嵌段共聚物，其親水段材料一般用聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯(PEO)或聚維酮（PVP)，殼聚糖(先經(jīng)過(guò)降解)。疏水段材料主要有聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺或短鏈磷脂等，這兩類材料可以組成各種二嵌段(AB)或三嵌段(ABA或BAB)兩親性共聚物。合成時(shí)可以控制親水段和疏水段的長(zhǎng)度和摩爾比，制得不同分子段和不同親水-疏水平衡的共聚物，要制得穩(wěn)定的聚合物膠束，PEG段分子量通常要求在1000-15000之間。疏水段與此相當(dāng)或稍小。6第六頁(yè)，共28頁(yè)。1.乳化劑：分類天然乳化劑：多糖類、蛋白類、磷脂類合成乳化劑：非離子型乳化劑（主要），Span、Tween、Myri、Brij、PluronicF68。助乳化劑：

作用：

成分：短鏈醇、非離子型表面活性劑（HLB適宜）（二）納米乳和亞微乳的制備材料7第七頁(yè)，共28頁(yè)。三、聚合物膠束的形成機(jī)理與制備

（一）聚合物膠束的形成機(jī)理表面活性劑是兩親性物質(zhì)，在水中，達(dá)到一定濃度時(shí)（CMC)，會(huì)形成膠束（分子締和）。以兩親性嵌段聚合物為材料制得的聚合物膠束形成的機(jī)理與此相似，但由于其溶解度小，故CMC低，疏水核芯更穩(wěn)定，故聚合物膠束可以經(jīng)稀釋而不易解聚合。聚合物膠束的結(jié)構(gòu)和載藥機(jī)制示意圖見(jiàn)圖16-5。8第八頁(yè)，共28頁(yè)。（二）聚合物膠束的制備方法1.物理包裹法(1）自組裝浴劑蒸發(fā)法:將兩親性聚合物材料與藥物溶于有機(jī)溶劑中，再緩慢加入于攪拌中的水中，形成聚合物膠束后，加熱將有機(jī)溶劑蒸發(fā)除去，即得。如將喜樹堿包裹成PEG-Paasp（聚苯甲天冬氨酸）膠束。（2）透析法:將材料溶解在N,N-二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基亞砜（DMSO）或N,N-二甲基乙酰胺（DMAC）中，溶解后加入難溶于水的被載藥物，攪拌過(guò)夜，再將混合溶液置透析袋中，用水透析5~9h,透析后冷凍干燥即得。9第九頁(yè)，共28頁(yè)。如將阿霉素與聚-L-乳酸(PLLA)/PEG嵌段共聚物一道溶于有機(jī)溶劑，攪拌后透析，得阿霉素的pH敏感膠束，如在pH7.4穩(wěn)定、但在pH7.2~6.6釋放阿霉素。該膠束可和利用腫瘤細(xì)胞外的微酸性環(huán)境而加速釋藥，提高抗癌藥的藥效。(3）乳化-溶劑揮發(fā)法:將難溶藥物溶于有機(jī)溶劑，同時(shí)將材料以合適方法制成澄清的聚合物膠束水溶液，再在劇烈攪拌下將有機(jī)溶液倒入聚合物膠束溶液中，形成O/W型乳狀液，繼續(xù)攪拌使有機(jī)溶劑揮發(fā)，濾去游離的藥物及其他小分子后，冷凍干燥即得。此法所得的聚合物膠束載藥量比透析法略高。10第十頁(yè)，共28頁(yè)。如用有機(jī)溶劑將阿霉素溶解，在劇烈攪拌下倒人嵌段共聚物PEG-PBLA(聚β-芐基-L-天冬氨酸的乙醇/水溶液中，形成O/W型乳狀液，繼續(xù)攪拌使有機(jī)溶劑揮發(fā)，濾去游離的藥物及其他小分子即可得阿霉素的聚合物膠束，載藥量5%~18%。11第十一頁(yè)，共28頁(yè)。2.化學(xué)結(jié)合法利用藥物與聚合物疏水鏈上的活性基團(tuán)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，將藥物共價(jià)結(jié)合在聚合物上，所制得載藥聚合物膠束，可有效避免腎排泄及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吸收,提高生物利用度。如將阿霉素(DOX)中的伯氨基同PEG-PAsp中PAsp(聚天冬氨酸)段的羧基經(jīng)共價(jià)結(jié)合制成PEG-PAsp(DOX)嵌段聚合物。PAsp中的羧基大約50%同DOX結(jié)合，使PAsp的疏水性增強(qiáng)，使疏水核芯的聚集力明顯加強(qiáng)形成穩(wěn)定性很高的聚合物膠束，還有利于通過(guò)物理包載作用進(jìn)一步增加對(duì)DOX的載藥量。用作親水段的PEG具有長(zhǎng)循環(huán)的效果。PEG-PAsp(DOX)的PEG段分子量為12000時(shí)，在小鼠體內(nèi)的循環(huán)半衰期可達(dá)7h。本法需要有能夠反應(yīng)的活性基團(tuán)，應(yīng)用上受限。12第十二頁(yè)，共28頁(yè)。三、納米乳的形成與制備（一）納米乳的形成條件與制備步驟1.納米乳的形成條件（1）大量的乳化劑:油量的20%~30%（2）助乳化劑:插入到乳化劑界面膜中，形成復(fù)合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔順性，又可增大乳化劑的溶解度，進(jìn)一步降低界面張力，有利于納米乳的穩(wěn)定性；對(duì)界面能和乳滴粒徑也有影響。13第十三頁(yè)，共28頁(yè)。2.制備納米乳的步驟（1）確定處方:油、水、乳化劑、助乳化劑；用三元相圖確定形成納米乳的區(qū)域，從而確定各組分的用量。具體圖形見(jiàn)課本p358、

p35914第十四頁(yè)，共28頁(yè)。（2）制備納米乳:例：O/W型步驟：①將親油性乳化劑溶于油相中。②在攪拌下，將溶有乳化劑的油相加入到水相中（已知助乳化劑的用量，則加入到水相中）。③不知助乳化劑的用量，助乳化劑滴加到油水混合液中，形成納米乳。15第十五頁(yè)，共28頁(yè)。20世紀(jì)80年代，自乳化給藥系統(tǒng)（self-emulsifyingdrugdeliverysystems,SEDDSs)開始出現(xiàn)。乳劑的軟膠囊，口服后在消化道內(nèi)與體液相遇，自動(dòng)乳化形成O/W型納米乳。遇水初期形成的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)使水分子容易進(jìn)入而將油水界面迅速擴(kuò)大，從而發(fā)生自乳化（三）自乳化納米乳16第十六頁(yè)，共28頁(yè)。實(shí)例：處方：環(huán)孢菌素100mg；無(wú)水乙醇100mg1,2-丙二醇320mg；精制植物油320mg聚氧乙烯（40）氫化蓖麻油380mg制備：

藥物溶于無(wú)水乙醇中，加入乳化劑、助乳化劑，得澄明液體，加油相，混合均勻得油狀液體，由膠皮扎丸機(jī)制得環(huán)孢菌素納米乳濃液膠丸。17第十七頁(yè)，共28頁(yè)。親水性長(zhǎng)鏈的修飾，減少在血液中的清除率。（四）修飾納米乳五、亞微乳的制備（一）亞微乳的制備與影響因素影響亞納米（微）乳形成的因素（２點(diǎn)）18第十八頁(yè)，共28頁(yè)。1.穩(wěn)定劑的影響：例：地西泮;大豆油;磷脂;油酸；Poloxamer;甘油；維生素E；蒸餾水。

*油酸的作用（穩(wěn)定劑）：①增大膜的強(qiáng)度②增大地西泮在豆油中的溶解度③使亞納米乳的ζ電位絕對(duì)值升高19第十九頁(yè)，共28頁(yè)。2.混合乳化劑的影響：例：水楊酸毒扁豆堿;大豆油;磷脂;PluronicF68;甘露醇；蒸餾水。個(gè)別情況下，單一的乳化劑無(wú)法得到穩(wěn)定的乳化劑，混合乳化劑恰恰可以解決這一難題，可能是形成了穩(wěn)定的復(fù)合凝聚膜。20第二十頁(yè)，共28頁(yè)。調(diào)pH值：鹽酸和氫氧化鈉調(diào)張力：甘油抗氧劑（還原劑）：VcVE防腐劑（靜注除外）增稠劑（靜注除外）：穩(wěn)定劑：（二）常用的附加劑21第二十一頁(yè)，共28頁(yè)。靜脈注射用亞納米乳應(yīng)符合：無(wú)菌、等張、無(wú)熱原、無(wú)毒、可生物降解、可生物相容、理化性質(zhì)穩(wěn)定等。原輔料中有特殊要求的：油相：植物油（長(zhǎng)鏈、中鏈甘油三酯）乳化劑：（三）制備靜脈注射用脂肪亞納米（微）乳22第二十二頁(yè)，共28頁(yè)。例：[處方]注射用大豆油100g注射用卵磷脂12g中鏈甘油三酯100g注射用甘油22g注射用水加至1000ml23第二十三頁(yè)，共28頁(yè)。[制備]將處方中的中鏈甘油三酯、卵磷脂、甘油及適量的水置于高速組織搗碎機(jī)內(nèi)，在氮?dú)饬飨路稚?，再傾入二步乳勻機(jī)，緩慢加入90℃的大豆油，在氮?dú)饬飨氯榛寥榈瘟叫∮?μm后，加水至足量，用5~15μm的玻璃砂漏斗過(guò)濾，罐裝、充氮、壓蓋、高壓滅菌（121℃，15min）即得。在25℃以下（避免冷凍）貯存。24第二十四頁(yè)，共28頁(yè)。揮發(fā)性麻醉藥：以往：呼吸道給藥（揮發(fā)罐）研究進(jìn)展：靜脈注射用亞納米乳。例：氯烷(三氟氯溴乙烷,三氟乙烷)異氟烷（異氟醚）（四）制備靜脈注射用含藥亞納米（微）乳25第二十五頁(yè)，共28頁(yè)。六、質(zhì)量評(píng)價(jià)（一）乳滴粒徑及其分布粒徑是靜脈注射用亞納米乳的質(zhì)量指標(biāo)之一。＜1μm測(cè)定方法：TEM、SEM、TEM冷凍破裂法